愛華網(wǎng)中國疾控中心流行病學(xué)首席科學(xué)家曾光在接受本刊記者采訪時也認為：“臨床試驗是疫苗問世前任何一個國家對民眾安全負責(zé)的做法，即使在特別嚴重、緊急的情況發(fā)生時，比如大流感已經(jīng)流行，情況非常嚴重，每天都有人死亡的情況下，都不應(yīng)該跳過臨床試驗。” 1976年的教訓(xùn) 1976年，當(dāng)豬流感的恐懼吞沒美國時，35歲的珍妮特（Janet Kinney）注射了一針豬流感疫苗以保證自己能照顧孩子，但最后的結(jié)果卻變成了由孩子來照顧她。注射疫苗后她就變得很虛弱，甚至連按下烤面包機按鈕的力氣也沒有。之后，她在醫(yī)院待了一個月，脖子以下癱瘓的身體才逐漸恢復(fù)。這種疾病讓她到現(xiàn)在也無法下樓，在今年新的甲型H1N1流感爆發(fā)后，她說她再也不會注射新的疫苗了。 1976年美國政府讓超過300萬人注射了流感疫苗，隨后不久，全美出現(xiàn)了500多例珍妮特這樣的病例，被稱作“吉蘭-巴雷綜合征”（Guillain-Barré Syndrome），這是一種非常罕見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，會引起暫時的肌無力或者癱瘓，其中有超過30人因此死亡。 吉蘭-巴雷綜合征的正常發(fā)病率為每100萬人1例，而在豬流感疫苗接種人數(shù)中發(fā)病率高出10倍，即每10萬人1例。直到現(xiàn)在，仍沒人弄明白1976年的疫苗為何會導(dǎo)致發(fā)病，病人身體的免疫系統(tǒng)為何會攻擊自身的神經(jīng)。對此，曾經(jīng)歷過此次事件的勞倫斯博士（Lawrence Schonbergerv）在接受本刊記者采訪時解釋說：“一個假說是因為緊急制作的疫苗，被一種名為彎曲菌的細菌污染。據(jù)美國科學(xué)院醫(yī)學(xué)研究所說，這種情況不太可能發(fā)生，但也不排除在外。還有一種猜測是，疫苗中的某種成分類似于神經(jīng)細胞中的物質(zhì)，當(dāng)免疫系統(tǒng)準備攻擊這些來自疫苗的成分時，也攻擊了看起來有差不多成分的神經(jīng)系統(tǒng)?！?p> 如今，面對日趨嚴重的甲型H1N1流感疫情，諸多國家都在和病毒賽跑，力求盡快研發(fā)出相應(yīng)的疫苗。據(jù)保守估計，甲型H1N1流感的感染率將會是季節(jié)性流感的2～3倍，第二波高峰期可能會出現(xiàn)在10月。為此，歐洲藥品管理局特批了“快速通道”加快疫苗審批，允許疫苗生產(chǎn)商跳過大規(guī)模人群測試這一環(huán)節(jié)。這樣的決定獲得了一些專家支持，但是自1976年吉蘭-巴雷綜合征事件發(fā)生后，快速生產(chǎn)疫苗的方式遭到了諸多專家的質(zhì)疑，歐盟的“快速通道”更是引發(fā)了很多爭議。因為在疫苗的研制過程中，臨床必不可少。新疫苗在獲得批準前，必須經(jīng)過至少幾百人為單位的臨床測試，觀察期限會持續(xù)數(shù)周甚至數(shù)月，以驗證人體免疫系統(tǒng)是否產(chǎn)生出足夠抵御感染的抗體。 所以，歐盟跳過臨床試驗的做法將導(dǎo)致數(shù)以百萬計的民眾在接受新疫苗之后，才能清楚地知道疫苗是否會產(chǎn)生副作用。中國疾控中心流行病學(xué)首席科學(xué)家曾光在接受本刊記者采訪時表示：“臨床試驗是疫苗問世前任何一個國家對民眾安全負責(zé)的做法，即使在特別嚴重、緊急的情況發(fā)生時，比如大流感已經(jīng)流行，情況非常嚴重，每天都有人死亡的情況下，都不應(yīng)該跳過臨床試驗?！?p> 安全疫苗流水線 那么，一支疫苗從研制到獲得使用，究竟要經(jīng)過怎樣的流程？為什么要嚴格遵守這個流程？ 北京科興生物制品有限公司是中國內(nèi)地唯一具備大流行流感疫苗生產(chǎn)資質(zhì)的企業(yè)，曾成功研制過H5N1禽流感疫苗，該企業(yè)總經(jīng)理尹衛(wèi)東向本刊記者介紹了目前已經(jīng)進入臨床試驗階段的甲型H1N1流感疫苗的整個生產(chǎn)流程。 6月8日，他們從美國疾控中心獲得了甲型H1N1流感疫苗NYMC X-179A，這樣的毒株保留了病毒的抗原性和復(fù)制能力，降低了病毒的致病力。不過因為量很少，不足以批量生產(chǎn)疫苗，必須進行稀釋和培養(yǎng)。 “生產(chǎn)流感疫苗，需要對病毒進行擴增，目前國際通用的做法都是用雞胚繁殖?！彪u胚就是經(jīng)過受精的雞蛋，這些雞胚要經(jīng)過嚴格篩選，比如考慮是否受精、是否污染、個頭大小等等。雞胚來自海蘭白雞，抵抗性低，甚至沒有抵抗性，所以注入的流感病毒不會被雞胚自身的抵抗力殺死。而且雞胚的殼是白色的，透光性好，在暗室燈光下可以清晰地看到雞胚里的血管，這樣很容易把孱弱的和死了的剔除。 毒株稀釋后，注入雞胚的尿囊腔中，就相當(dāng)于人類胚胎的羊水。然后將雞胚放入密閉、無菌、恒溫的孵化箱中，讓病毒快速繁殖。等到三四天后，就可以收獲。全自動生產(chǎn)線把雞蛋一頭的殼削掉，管子插進去抽取尿囊腔里的液體，重復(fù)培養(yǎng)以獲得適宜代次的毒株，保留成為疫苗生產(chǎn)用的種子批。 “雖然世衛(wèi)組織提供的毒株感染性很低，但仍然是活的病毒，所以還要對生產(chǎn)出來的病毒進行滅活處理，除去致病力。這個過程，要往收獲的病毒液中加入滅活劑?！彼^滅活，通俗來說就是將病毒殺傷力去除，讓它既不能繁殖也不能破壞人類。但是病毒蛋白的“模樣”并沒有改變，一旦進入人體免疫系統(tǒng)就能認出它來，隨后進行攻擊，產(chǎn)生抗體。 但是這樣生產(chǎn)的滅活液中有很多雜質(zhì)，比如雞胚里的蛋白、滅活用的化學(xué)試劑等等?！八韵乱徊揭M行純化，把病毒保留下來，其他除去，避免對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。通過層析、過濾、離心等多次純化后，就得到了高純度的疫苗原液體。” 病毒在純化后，需要在疫苗原液中加入緩沖液稀釋到合適的濃度。有時候為了減少滅活病毒的用量，相對地擴大疫苗產(chǎn)量，還需要添加適當(dāng)?shù)淖魟┻M行配比。佐劑又被稱為免疫增強劑或免疫調(diào)節(jié)劑，能夠增加疫苗的功效，“添加佐劑的疫苗比無佐劑疫苗更能幫助刺激機體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，所以每一支疫苗所需的抗原量就會少很多”。 之后，將配伍好的疫苗灌裝成疫苗成品，企業(yè)和中國藥品生產(chǎn)制品檢定所分別對這些成品進行檢查，產(chǎn)品合格后就進入臨床驗證性試驗環(huán)節(jié)?！坝捎诩仔虷1N1流感病毒是一種新病毒，在產(chǎn)品投入使用前，還需要開展驗證性的臨床試驗，以確定疫苗的使用劑量。” 對疫苗生產(chǎn)來說，這每一個環(huán)節(jié)都必不可少、非常重要。但是歐盟在大流感來臨前，也就是幾年前，就已經(jīng)針對流感大流行出臺了相關(guān)的審評規(guī)程和工作細則，主要是遵循了“原型疫苗”（mock-up）的策略?！八^原型疫苗，也可以形象地稱之為‘模子疫苗’?！币l(wèi)東對本刊記者解釋說，這種“模子疫苗”是科學(xué)家們未雨綢繆，在流感大流行前設(shè)計好的一種疫苗“模型”。這種“模型”的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標準、抗原含量和組分，以及免疫原性、安全性、效力等均進行了嚴格設(shè)定并報管理部門備案，不過其留出了一處空白，那就是引起這種流感的病毒毒株?！耙虼?，當(dāng)新的流感病毒出現(xiàn)并可能引發(fā)流感大流行時，只需將模型疫苗株更換為當(dāng)前新流行株，并報主管部門審評后，就可以立即投入生產(chǎn)。該過程有點兒像考試題中的‘完型填空’，如果新的大流行流感疫苗只更換毒株，不改變工藝路線和質(zhì)量標準，就可以不需要大規(guī)模的人群測試。”尹衛(wèi)東告訴本刊記者。 我國的原型疫苗早在2005年就已經(jīng)過國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序快速進入臨床研究階段，該原型疫苗是以H5N1病毒為原型的大流行流感疫苗?！爱?dāng)拿到甲型H1N1流感毒株后，我們可迅即把大流行流感疫苗毒株（H5N1）更換為甲型H1N1流感毒株，并根據(jù)已經(jīng)建立的工藝路線和質(zhì)量標準啟動生產(chǎn)?！币l(wèi)東說。 采取這樣策略的好處是什么？“首先，流感疫苗已經(jīng)在全球大規(guī)模使用了數(shù)十年，疫苗的效果和安全性已經(jīng)得到驗證，安全風(fēng)險相對較小。其次，H5N1流感和新的甲型H1N1流感有一個共性就是在人群中普遍處于免疫空白狀態(tài)，具備引發(fā)流感大流行的特點。本次的甲型H1N1流感疫苗，很大程度上是以H5N1人用禽流感疫苗為參考，按照新的甲型H1N1流感病毒特點研制出來的疫苗。而H5N1疫苗已經(jīng)進行了完整的臨床研究。因此，更換毒株后只需要小范圍的臨床試驗確定疫苗的使用劑量。第三，必須確保真正的流感大流行來臨之前甲型H1N1流感疫苗能夠到位，而這個大流感通常認為很有可能在秋冬流感季節(jié)來臨時發(fā)生?！币l(wèi)東說。 但是，為確保安全，科興生物制品有限公司生產(chǎn)的甲型H1N1流感疫苗仍然進行了臨床試驗。試驗由中國疾病預(yù)防控制中心組織，北京疾病預(yù)防控制中心于7月22日在北京正式開始臨床實施，受試者人數(shù)1600名，分為兒童組、少年組、成人組和老人組。初步結(jié)果顯示疫苗安全可靠，接種后3天的安全性觀察，無嚴重不良反應(yīng)和事件報告。不過，甲型H1N1流感疫苗和普通流感疫苗不同，需要接種兩次，預(yù)計8月中旬開始第二針接種，9月中旬完成全部研究?！凹仔虷1N1流感病毒是新病毒，絕大多數(shù)人的身體對其完全沒有免疫力，根據(jù)針對H5N1疫苗的研究表明，一般需要接種兩針才能達到保護效果。”尹衛(wèi)東說。而最終的安全性結(jié)果，要等9月份臨床試驗結(jié)束之后才知道。 副作用有多少？ 但是無論如何注意安全性，甲型H1N1流感疫苗將會引發(fā)爭議看來是無法避免。這一次，美國政府相對做得更好。自從1976年吉蘭-巴雷綜合征出現(xiàn)后，美國政府就提高了警惕，力求辨認出疾病和新疫苗之間是否有確切的關(guān)系。1999年，醫(yī)生報告一些嬰兒在注射抵抗輪狀病毒的疫苗后出現(xiàn)腸套疊，這是嬰幼兒時期最常見的急腹癥之一，有時會非常致命。在因果關(guān)系被查明后，該疫苗被撤回。而6年后，注射了新的流行性腦脊髓膜炎疫苗的病人中出現(xiàn)了更多的吉蘭-巴雷綜合征的報告。后來經(jīng)核實發(fā)現(xiàn)，疫苗安全性和發(fā)病之間的聯(lián)系很稀少甚至是巧合，所以美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）允許疫苗繼續(xù)在市場上銷售。 7月下旬，美國政府召集了數(shù)千名志愿者，將于8月初開始甲型H1N1流感疫苗的臨床安全試驗。美國FDA的赫克托（Hector Izurieta）博士表示，F(xiàn)DA已建立了一個非常廣泛的網(wǎng)絡(luò)，用于監(jiān)測疫苗上市后的效果，如果接種疫苗后發(fā)生什么問題，疫苗會被起訴，到時候會有很多可能和疫苗相關(guān)或不相關(guān)的報告。 他的擔(dān)心不是沒有由來的。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，數(shù)百萬今年秋天將接種疫苗的人中將有很多會生病甚至死亡，屆時疫苗將受到指責(zé)，哪怕僅僅因為巧合。比如孕婦問題，醫(yī)生已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲型H1N1病毒能夠在懷孕期引發(fā)感染，但是無論孕婦是否接種流感疫苗，大約1/7的妊娠原本就會因流產(chǎn)而結(jié)束。這個秋天美國會有1500～1萬名女性在孕早期流產(chǎn)，究竟是否和注射疫苗有關(guān)，怕是難以向公眾解釋清楚。 除了飽受疫苗之苦的珍妮特之外，還有一些人也不愿意接種疫苗，他們聽到了感到頭疼的消息。比如，甲型H1N1流感疫苗是否會比季節(jié)性流感疫苗造成更多不良反應(yīng)？疫苗中稱為佐劑的特別添加劑會造成副反應(yīng)嗎？同時注射季節(jié)性流感疫苗和新的甲型H1N1流感疫苗會不會有危險？ 這其中的很多問題目前都沒有答案，比如在面對上述第三個問題時，美國國家過敏性疾病與傳染病研究所（NIAID）的主管安東尼（Anthony Fauci）說，到目前為止還不知道。接下來，美國將進行3項試驗，于甲型H1N1流感疫苗之前、之后以及同時接種季節(jié)性流感疫苗。如果先接種甲型H1N1疫苗，隨后的季節(jié)性流感疫苗能不能加強免疫應(yīng)答，還是會出現(xiàn)抗原競爭或者干擾？如果同時接種兩種，人體會不會加強對季節(jié)性流感疫苗的反應(yīng)，但是卻對甲型H1N1流感疫苗的反應(yīng)不好？如果之后接種，是否有一個加強的作用？這些目前都無法預(yù)測。
不論未知數(shù)有多少，小心謹慎仍是上策。“上世紀70年代人們對豬流感幾乎一無所知，之前也沒有給任何人注射過一針疫苗，但是如今人們應(yīng)該從中學(xué)到經(jīng)驗，希望新的流感疫苗不會存在大的副作用?！眲趥愃共┦扛嬖V本刊記者。
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