甲基丙二酸尿癥(methylmalonicaciduria)或甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia)是先天有機(jī)酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積的總稱，于1967年首次被報(bào)道。甲基丙二酸尿癥是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病，表現(xiàn)為生長發(fā)育不良，智力落后或倒退，新生兒期發(fā)病嘔吐、脫水、厭食、呼吸急促甚至昏迷、死亡，急性期治療以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)需透析。目前尚無特效療法，患者需要長期的營養(yǎng)治療和藥物治療。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -簡介

甲基丙二酸尿癥(methylmalonicaciduria)或甲基丙二酸血癥(methylmalonicacidemia)是先天有機(jī)酸代謝異常中最常見的病種，是多種原因所致體內(nèi)甲基丙二酸蓄積的總稱，于1967年首次被報(bào)道。近年來，其病因、診斷、治療與遺傳學(xué)機(jī)制逐步明確，隨著質(zhì)譜分析技術(shù)的普及，本癥的流行病學(xué)資料亦不斷更新。據(jù)報(bào)道日本發(fā)病率為2/9780，2/102200至2/16246，意大利1/61775，中國發(fā)病情況不詳。

甲基丙二酸尿癥是一種常染色體隱性遺傳代謝性疾病，表現(xiàn)為生長發(fā)育不良，智力落后或倒退，新生兒期發(fā)病嘔吐、脫水、厭食、呼吸急促甚至昏迷、死亡，急性期治療以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)需透析。目前尚無特效療法，患者需要長期的營養(yǎng)治療和藥物治療。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -病因分析

甲基丙二酸尿癥病因復(fù)雜。遺傳性甲基丙二酸尿癥包括甲基丙二酰輔酶A變位酶酶蛋白(mutaseapoenzyme,mut)缺陷及其輔酶鈷胺素(維生素B12)代謝缺陷，均為常染色體隱性遺傳。甲基丙二酰輔酶A變位酶編碼基因位于6p21，迄今已發(fā)現(xiàn)10種突變，以導(dǎo)致氨基酸互換的錯(cuò)義突變?yōu)槎嘁?。變位酶完全缺陷為mut0型，部分缺陷為mut-型。鈷胺素代謝障礙包括5類：兩種為腺苷鈷胺素(AdoCbl)合成缺陷，即線粒體鈷胺素還原酶(mito2chondrialCblreductase,CblA)缺乏，其基因定位為4q31.21和線粒體鈷胺素腺苷轉(zhuǎn)移酶(mitochodrialcobalaminadenosyltransferase,CblB)缺乏，其基因定位為12q24，3種為胞漿和溶酶體鈷胺素代謝異常所致腺苷鈷胺素和甲基鈷胺素(MeCbl)合成缺陷(CblC,CblD,CblF)。mut0，mut-，CblA和CblB型患者臨床表現(xiàn)類似，僅有甲基丙二酸尿癥。CblC，CblD，CblF型患者生化特點(diǎn)為甲基丙二酸尿癥合并同型半胱氨酸血癥。根據(jù)患者對維生素B12的治療反應(yīng)，臨床可分為維生素B12反應(yīng)型和不反應(yīng)型。維生素B12反應(yīng)型患者多為輔酶合成缺陷，Cb1A，CblC，CblD，CblF型多為維生素B12反應(yīng)型，Cb1B型中半數(shù)患者維生素B12有效。而維生素B12不反應(yīng)型多為變位酶缺陷。

除上述遺傳缺陷外，轉(zhuǎn)鈷胺素Ⅱ缺陷、慢性胃腸與肝膽疾病、長期素食、特殊藥物治療可導(dǎo)致維生素B12缺乏，引起甲基丙二酸尿癥。母親長期維生素B12攝入不足造成胎兒維生素B12缺乏，不僅引起母親惡性貧血，亦將導(dǎo)致嬰兒繼發(fā)性甲基丙二酸尿癥，造血功能障礙，神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常。

曾有研究調(diào)查了173例新生兒尿甲基丙二酸及其母親的血漿維生素B12及同型半胱氨酸濃度，證明出生6周內(nèi)新生兒尿甲基丙二酸濃度與母親的血維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，與母親血液同型半胱氨酸濃度呈正相關(guān)。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -發(fā)病機(jī)制

甲基丙二酸是甲基丙二酰輔酶A的代謝產(chǎn)物，正常情況下在甲基丙二酰輔酶A變位酶及維生素B12的作用下轉(zhuǎn)化生成琥珀酸，參與三羧酸循環(huán)。甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷或維生素B12代謝障礙導(dǎo)致甲基丙二酸、丙酸、甲基枸櫞酸等代謝物異常蓄積，琥珀酸脫氫酶活性下降，線粒體能量合成障礙，引起神經(jīng)、肝臟、腎臟、骨髓等多臟器損傷?；颊吣X組織病理分析可見腦萎縮、彌漫性神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、星形細(xì)胞變性、腦出血、蒼白球壞死、丘腦及內(nèi)囊細(xì)胞水腫，均與線粒體功能不良有關(guān)。

曾有病理解剖發(fā)現(xiàn)患兒神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生，深部皮質(zhì)、小腦顆粒層和膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育不良，小腦、腦干、頸髓髓鞘化延遲。另有尸檢發(fā)現(xiàn)腎臟、肺部血栓性毛細(xì)血管病、肝臟彌漫性脂肪變性、骨髓巨幼紅細(xì)胞增生、嚴(yán)重胃黏膜發(fā)育不良伴胃炎。這些表現(xiàn)部分為胎兒時(shí)期代謝異常所致?lián)p害，部分為出生后有機(jī)酸毒性損害所致。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -臨床表現(xiàn)

起病
mut0型患者起病最早，80%在生后數(shù)小時(shí)至1周內(nèi)發(fā)病，類似急性腦病樣癥狀，如:拒乳、嘔吐、脫水、昏迷、驚厥、酸中毒、酮尿、低血糖，早期死亡率極高，預(yù)后不良。mut-及Cb1A和Cb1B型患者多在生后1月后發(fā)病，Cb1C和Cb1D在新生兒期至成年發(fā)病者均有報(bào)道，Cb1F報(bào)道很少。

發(fā)作誘因
部分患者呈急性發(fā)病或間歇性發(fā)病，發(fā)熱、感染、饑餓、疲勞、外傷等應(yīng)激狀態(tài)下機(jī)體能量需求增加，高蛋白飲食、輸血等因素引起甲基丙二酸前身物質(zhì)蛋氨酸、蘇氨酸、異亮氨酸、纈氨酸蓄積，丙戊酸、大環(huán)內(nèi)酯類藥物導(dǎo)致左旋肉堿消耗，甲基丙二酸排泄障礙，引起急性代謝紊亂。

一般表現(xiàn)
患者臨床表現(xiàn)常無特異性，常常被誤診為一般圍產(chǎn)期腦損害、敗血癥、急慢性腦病或腦變性病，常見喂養(yǎng)困難、嘔吐、呼吸急促、驚厥、肌張力異常、嗜睡、智力、運(yùn)動落后或倒退，急性期可見昏迷、呼吸暫停、代謝性酸中毒、酮癥、低血糖、高乳酸血癥、高氨血癥、高甘氨酸血癥、肝損害、腎損害，嚴(yán)重時(shí)腦水腫、腦出血?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)異常各不相同，多于嬰兒期出現(xiàn)智力、運(yùn)動落后，肌張力低下，變位酶缺陷患者常較鈷胺素代謝異?；颊呱窠?jīng)系統(tǒng)損害出現(xiàn)早，并且嚴(yán)重。少數(shù)鈷胺素代謝異常所致良性甲基丙二酸尿癥患者可于成年后發(fā)病，甚至終身不發(fā)病。嚴(yán)重患者由于免疫功能低下，易合并皮膚念珠菌感染，常見口角、眼角、會陰部皸裂和紅斑。隨著
代謝紊亂的控制，患者皮膚損害逐漸恢復(fù)。

其它表現(xiàn)
甲基丙二酸尿癥常導(dǎo)致多臟器損害?；颊吒闻K常明顯腫大，肝功能異常。骨質(zhì)疏松較為常見,嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致骨折。腎小管酸中毒、間質(zhì)性腎炎、高尿酸血癥、尿酸鹽腎病、遺尿癥等慢性腎損害也屢見報(bào)道。嚴(yán)重患者合并溶血尿毒綜合征，表現(xiàn)為微血管性溶血性貧血、血小板減少、腎功能衰竭、高血壓?；颊哐合到y(tǒng)異常多見巨幼細(xì)胞性貧血、粒細(xì)胞減少，血小板減少，嚴(yán)重時(shí)甚至出現(xiàn)骨髓抑制。少數(shù)患者合并口炎、舌炎、角膜潰瘍、一過性糖尿病等異常。甲基丙二酸尿癥嬰兒常表現(xiàn)為相似面容，如:高前額、寬鼻梁、內(nèi)眥贅皮、三角形嘴?；颊邆€(gè)體差異很大，即使相同缺陷的同胞亦輕重不同。

影像學(xué)異常
甲基丙二酸尿癥患者腦CT、MRI掃描常見對稱性基底節(jié)損害，以蒼白球損害為主。嬰幼兒患者白質(zhì)發(fā)育落后、年長兒腦白質(zhì)變性出現(xiàn)較早，隨病情進(jìn)展出現(xiàn)彌漫性腦萎縮?；颊呱蟮?個(gè)月腦影像學(xué)可正常或白質(zhì)變薄，1歲左右可發(fā)展為中到重度腦萎縮及白質(zhì)發(fā)育落后。典型患者可見彌漫性幕上白質(zhì)水腫和髓鞘化不良，亦可因彌漫性的顱內(nèi)血管硬化導(dǎo)致腦積水。白質(zhì)損傷可能與甲基化功能不良、非生理性的脂肪酸毒性有關(guān)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生與高半胱氨酸對內(nèi)皮的毒性有關(guān)。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -臨床診斷

由于個(gè)體差異較大，臨床誤診率較高，對于原因不明的嘔吐、驚厥、酸中毒、肌張力異常、發(fā)育落后、呼吸困難等患兒應(yīng)及早進(jìn)行有關(guān)檢查，尿酮體測定、血?dú)夥治?、血氨、血糖、心肌酶譜等一般生化檢查均有助于診斷。氣相色譜2質(zhì)譜聯(lián)用分析尿、血、腦脊液有機(jī)酸定量檢測是確診本癥的關(guān)鍵方法。正常人尿甲基丙二酸濃度<2mmol/mol?肌酐，24h的排出量<5mg，在甲基丙二酰輔酶A變位酶缺陷的患者尿甲基丙二酸濃度為270～13000mmol/mol?肌酐，24h總量可達(dá)240～5700mg。由于丙酸蓄積，患者尿32羥基丙酸和甲基枸櫞酸濃度亦明顯增高。經(jīng)治療后患者尿甲基丙二酸排出可明顯減少。正常人血漿難以檢出甲基丙二酸，患者可達(dá)200～2500mmol/L。腦脊液甲基丙二酸濃度與血漿濃度接近。應(yīng)注意排除新生兒期其它原因引起的酮癥酸中毒、鈷胺素缺乏和其他原因所致同型半胱氨酸血癥。

本癥的病型分析需依賴皮膚成纖維細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肝組織纖維母細(xì)胞酶學(xué)分析或基因診斷。通過胎盤絨毛細(xì)胞、羊水細(xì)胞酶學(xué)檢查、母親尿液及羊水甲基丙二酸測定，可進(jìn)行本癥的產(chǎn)前診斷，國內(nèi)外取得了成功的經(jīng)驗(yàn)。曾有患兒經(jīng)產(chǎn)前檢查證實(shí)為脫氧腺苷鈷胺素合成酶缺陷，在出生前接受鈷胺素治療，得到了有效的控制。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -治療方法

本癥急性期的治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾正酸中毒為主，必要時(shí)進(jìn)行腹腔透析或血液透析，同時(shí)，應(yīng)保證熱量及液體供給以減少機(jī)體蛋白分解，必要時(shí)給予小量胰島素，限制天然蛋白質(zhì)的攝入。鑒于重癥患兒或代謝性酸中毒急性發(fā)作期死亡率極高，臨床高度懷疑時(shí)，可在確診前進(jìn)行治療，如中止蛋白質(zhì)攝入、靜脈補(bǔ)液、肌注大劑量維生素B12。

對所有甲基丙二酸尿癥患者應(yīng)首先進(jìn)行大劑量維生素B12試驗(yàn)治療，1mg/d肌肉注射，3～5d，對照治療前后尿甲基丙二酸濃度，判斷對維生素B12的反應(yīng)性。通過大劑量維生素B12試驗(yàn)治療不僅可以爭取治療時(shí)機(jī)，挽救維生素B12反應(yīng)型患者，亦有助于病型診斷，指導(dǎo)長期治療。

維生素B12無效型以飲食治療為主，理想方式為限制天然蛋白質(zhì)，補(bǔ)充去除異亮氨酸、纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸的特殊治療奶粉，嬰幼兒期天然蛋白質(zhì)每日攝入量應(yīng)控制在1.0～1.2g/kg。維生素B12有效型其維生素B12長期維持劑量為1mg每周至每月肌肉注射1次或每日口服甲基鈷胺素500～1000μg，中等量蛋白質(zhì)攝入，使血、尿甲基丙二酸濃度維持在理想范圍。

由于甲基丙二酸、丙酸等有機(jī)酸蓄積，生成相應(yīng)酯?；鈮A，導(dǎo)致肉堿消耗增加，補(bǔ)充肉堿可促進(jìn)酯酰肉堿排泄，增加機(jī)體對自然蛋白的耐受性，不僅有助于急性期病情控制，亦可有效地改善預(yù)后。急性期可采用靜脈或肌內(nèi)注射肉堿每日100～200mg/kg，緩解期每日30～60mg/kg，長期維持。對于合并同型半胱氨酸血癥的患者，應(yīng)給予甜菜堿(betaine)補(bǔ)充治療(1000～3000mg/d)，降低血液同型半胱氨酸濃度，改善患兒神經(jīng)系統(tǒng)情況。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -預(yù)防后遺

該病的預(yù)后取決于病型、發(fā)現(xiàn)早晚及長期治療的合理性。但有人認(rèn)為發(fā)病的早晚與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的預(yù)后及生命的長短無關(guān)。鈷胺素合成缺陷者發(fā)病較變位酶缺陷者晚，經(jīng)過治療后大多能存活。mut0型預(yù)后最差，維生素B12不反應(yīng)型預(yù)后不佳，Cb1A型預(yù)后最好。神經(jīng)功能損害的輕重與高氨血癥、代謝性酸中毒等持續(xù)時(shí)間的長短有關(guān)，通過早期診斷和治療可降低死亡率，減少神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥。

甲基丙二酸尿癥_甲基丙二酸尿癥 -病例舉證

例1
男，71H。因呼吸困難，拒乳11h入院。系第1胎，第1產(chǎn)，孕40+2周順產(chǎn)，新法接生，生后Apgar評分1min9分，5、10min均為10分。生后10h開奶，母乳喂養(yǎng)，吸吮有力。生后60h出現(xiàn)拒乳、呼吸困難，遂入院。父母非近親結(jié)婚，母孕期體健。體檢：體溫36.3℃，呼吸66次/min，脈搏140次/min，體質(zhì)量2700g。足月新生兒貌，反應(yīng)差，哭聲弱，全身皮膚中度黃染，前囟平坦，口周發(fā)紺，呼吸急促，三凹征陽性，雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性

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