第十二章　緩釋與控釋制劑

　2分左右

　　內(nèi)容

　　考點(diǎn)摘要

第一節(jié)　概述

　　一、定義
　　控緩釋制劑：通過適當(dāng)?shù)姆椒?，延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄的過程，從而達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用的一類制劑。
　　緩釋制劑：按照要求緩慢非恒速地釋放藥物。
　　控釋制劑：藥物從控釋系統(tǒng)釋放的速度在一定時(shí)間內(nèi)不隨時(shí)間的推移而變化。

　　二、特點(diǎn)
　　1.對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。
　　2.使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。
　　3.減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達(dá)到最大藥效。
　　
　　4.缺點(diǎn)：緩（控）釋制劑的設(shè)計(jì)基于健康人群的藥物動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，臨床上難以靈活調(diào)節(jié)給藥方案；產(chǎn)品成本較高，價(jià)格較貴。

　　三、緩（控）釋制劑的處方設(shè)計(jì)
　?。ㄒ唬┯绊懣诜忈尅⒖蒯屩苿┰O(shè)計(jì)的因素
　　1.藥物的理化因素：劑量、pKa、解離度和水溶性、油-水分配系數(shù)、穩(wěn)定性
　?。?）劑量大?。撼Ｒ?guī)口服制劑的單劑量最大劑量一般是0.5～1.0g，同樣適用于緩（控）釋制劑。
　?。?）pKa、解離度和水溶性：一般非解離型的、脂溶性大的藥物易通過脂溶性生物膜，胃腸道PH和藥物的Pka會(huì)影響藥物的解離程度。溶解度很小的藥物﹙＜0.01mg/ml﹚，本身已具有內(nèi)在的緩釋作用。設(shè)計(jì)緩（控）釋制劑對(duì)藥物溶解度的要求文獻(xiàn)報(bào)道下限為0.1mg/ml。
　?。?）藥物的油、水分配系數(shù)：分配系數(shù)高的藥物脂溶性大，通常能在體內(nèi)滯留較長(zhǎng)時(shí)間。分配系數(shù)小藥物透膜困難，通常生物利用度較差。
　?。?）穩(wěn)定性
　　2.生物因素：生物半衰期、吸收、代謝
　　（1）生物半衰期：一般t_1/2短于1小時(shí)的藥物制成緩（控）釋制劑較為困難；t_1/2很長(zhǎng)的藥物（t_1/2﹥24h），一般也不采用緩（控）釋制劑吸收。
　?。?）吸收：大多數(shù)藥物及其制劑在胃腸道的運(yùn)行時(shí)間為8～12小時(shí)，如藥物釋放過慢，會(huì)使藥物的生物利用度降低。本身吸收速度常數(shù)很低的藥物，不太適宜制備緩（控）釋制劑。如藥物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，或局限于小腸的某一特定部位吸收，則制成緩（控）釋制劑不利于藥物的吸收。
　?。?）代謝：在腸道內(nèi)吸收前有代謝作用的藥物，制成緩（控）釋制劑時(shí)，生物利用度會(huì)有所降低。腸壁對(duì)藥物代謝有飽和性，少量藥物持續(xù)緩慢的釋放到這個(gè)部位，酶會(huì)使較多量的藥物代謝，藥物能與特定的酶抑制劑共同制成緩（控）釋制劑，可使藥物吸收量增加，同時(shí)延長(zhǎng)其治療作用。
　?。ǘ┚忈?、控釋制劑的設(shè)計(jì)
　　1.藥物選擇
　　（1）t_1/2=2～8h 適宜；12h＜t_1/2或t_1/2＜1h，不適宜制成該類制劑。
　　（2）劑量很大、藥效很激烈、溶解吸收很差、劑量需精密調(diào)節(jié)的藥物不宜制成緩釋、控釋制劑。
　　2.設(shè)計(jì)要求
　?。?）生物利用度：與相應(yīng)的普通制劑生物等效，即緩控制劑的相對(duì)生物利用度應(yīng)為普通制劑的80～120%。
　?。?）峰谷濃度比：穩(wěn)定時(shí)，峰、谷濃度應(yīng)小于或等于普通制劑。
　　3.緩釋、控釋制劑的劑量計(jì)算
　　一般可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，參考該藥物普通制劑的劑量換算。（如：某普通制劑每日三次，每次100mg，若制成每日一次的緩控釋制劑，一次劑量可為300mg。也可采用藥物動(dòng)力學(xué)的方法計(jì)算。）
　　4.緩（控）釋制劑的輔料：阻滯劑、骨架材料、增黏劑
　　1）阻滯劑
　?、偈杷镔|(zhì)：脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇等可延滯水溶性藥物的溶解，釋放，主要作溶蝕性骨架材料。也可作緩釋包衣材料。
　　②腸衣材料：CAP、EudragitL、S 型、HPMCP、HPMCAS（醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯）
　　2）骨架材料：
　?、儆H水性骨架材料：MC、CMC-Na、HPMC、PVP、卡波普、海藻酸鹽、殼聚糖等。
　　②不溶性骨架材料：EC、聚甲基丙烯酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、EVA、硅橡膠等。
　?、廴芪g性骨架材料：同阻滯劑。
　　3）增黏劑：CMC-Na、PVA、PVP。

第二節(jié)　緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法

　　一、溶出原理：
　　溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)
　　根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式
　　dC/dt=DS（Cs-C）/Vh
　　D為擴(kuò)散系數(shù)
　　S為藥物粒子的表面積
　　Cs為藥物溶解度
　　C為溶出介質(zhì)中藥物濃度
　　V為溶出介質(zhì)體積
　　h為擴(kuò)散厚度
　　dC/dt=DS（Cs-C）/Vh
　　1.制成溶解度小的鹽或酯——Cs減??；
　　2.與高分子化合物生成難溶性鹽——Cs減小；
　　3.控制粒子大小，藥物微粒粒徑大，溶出慢，反之則快——S減?。?br />　　4.藥物包藏于溶蝕性骨架中，釋放速度受基質(zhì)溶蝕速度控制；
　　5.將藥物包藏于親水性高分子材料中：吸水膨脹—凝膠屏障—藥物通過屏障層—擴(kuò)散到表面—溶于體液中。

　　二、擴(kuò)散原理
　?。ㄒ唬┧蝗苄圆牧习碌闹苿?br />　　（二）包衣膜中含有部分水溶性聚合物
　　如乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材，還受膜孔直徑、孔道的彎曲因素和孔隙率大小影響
　　（三）水不溶性骨架片：通過骨架中彎彎曲曲的孔道進(jìn)行擴(kuò)散釋放
　　骨架型是藥物均勻分散在聚合物骨架中，藥物在外層溶液中溶解，然后擴(kuò)散出骨架，使固體藥物不斷溶出
　　此種骨架片中藥物釋放是通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴(kuò)散進(jìn)行的
　　
　　1.包衣
　　2.制成不溶性骨架片劑——水溶性藥物
　　3.增加粘度以減少擴(kuò)散速度：主要用于注射劑或其他液體制劑
　　4.制成微囊
　　5.制成植入劑
　　6.制成乳劑

　　三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合
　　釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴(kuò)散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴(kuò)散的路徑長(zhǎng)度改變，形成移動(dòng)界面擴(kuò)散系統(tǒng)。
　　此類系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)在于材料的生物溶蝕性能不會(huì)最后形成空骨架，缺點(diǎn)則是由于影響因素多，其釋藥動(dòng)力學(xué)較難控制。
　　

　　四、滲透泵原理
　　


　　五、離子交換作用
　　帶電荷的藥物可結(jié)合于樹脂上。當(dāng)帶有適當(dāng)電荷的離子與離子交換基團(tuán)接觸時(shí)，通過交換可將藥物游離釋放出來。
　　樹脂⁺-藥物^-+ X^-→樹脂⁺-X^-+ 藥物^-
　　或 樹脂^--藥物⁺+ Y⁺→樹脂--Y⁺+藥物⁺
　　X^-和Y⁺為消化道中的離子，交換后，游離的藥物從樹脂中擴(kuò)散出來。
　　藥物在樹脂中的擴(kuò)散速率受擴(kuò)散面積、擴(kuò)散路徑長(zhǎng)度和樹脂的剛性的控制。
　　

第三節(jié)　緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝

　　一、骨架型緩釋、控釋制劑
　?。ㄒ唬┕羌芷姆诸?、特點(diǎn)與骨架材料
　　1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC 、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等。
　　2.生物溶蝕性骨架片，如：巴西棕櫚蠟、硬脂酸、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯（蠟、脂）
　　3.親水凝膠骨架片，水溶性藥物主要以藥物通過凝膠層的擴(kuò)散為主；難溶性藥物則以凝膠層的逐步溶蝕為主。凝膠完全溶解，藥物全部釋放。
　?。ǘ┚忈?、控釋顆粒（微囊）壓制片
　　方法1：幾種釋藥速度不同的顆?；旌蠅浩?br />　　方法2：微囊壓片
　　方法3：藥物制成小丸，再壓片
　?。ㄈ┪竷?nèi)滯留片
　　指能滯留胃液內(nèi)，延長(zhǎng)藥物在消化道的時(shí)間，改善藥物的吸收。
　　
　?。ㄋ模┥镳じ狡?br />　　可黏附于生物黏膜，緩慢釋放藥物并由黏膜吸收達(dá)到治療目的。
　　意口貼
　　保護(hù)創(chuàng)口，減輕疼痛，避免感染。
　　快速愈合
　　
　?。ㄎ澹┕羌苄⊥?br />
　　二、膜控型緩釋、控釋制劑
　　（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔劑
　　微孔膜控釋劑型通常是用胃腸道中不溶解的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等作為衣膜材料，在其包衣液中加入少量水溶性物質(zhì)（如PEG、PVP、PVA、十二烷基硫酸鈉、糖和鹽等）作為致孔劑。
　?。ǘ┠た蒯屝∑⒛c溶控釋小片、膜控釋小丸
　　膜控釋小片：其直徑約為3mm，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊使用。在同一膠囊內(nèi)的小片可包上具不同緩釋作用的包衣或不同厚度的包衣。

　　三、滲透泵型控釋制劑
　　滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成。
　　常用半透膜材料：醋酸纖維素、乙基纖維素等。
　　常用滲透壓活性物質(zhì)：當(dāng)藥物本身的滲透壓較小時(shí)，加人這些滲透壓活性物質(zhì)用來產(chǎn)生較高的滲透壓，作為釋放的動(dòng)力，氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。
　　多層或多室滲透泵控釋制劑，需要推動(dòng)作用更大，常用：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚氧乙烯等——推動(dòng)劑
　　【例題】
　　A.醋酸纖維素
　　B.乙醇
　　C.聚氧乙烯
　　D.氯化鈉
　　E.1.5%CMC－Na溶液
　　滲透泵型控釋制劑常用的半透膜材料

【答案】A
　　滲透泵型控釋制劑的推動(dòng)劑

【答案】C
　　滲透泵型控釋制劑的滲透壓活性物質(zhì)

【答案】D

　　總結(jié)：
　　緩（控）釋制劑的釋藥原理及方法
　　一、溶出原理
　　二、擴(kuò)散原理
　　三、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合
　　四、滲透泵原理
　　五、離子交換作用

　　一、溶出原理：
　　1.制成溶解度小的鹽或酯；
　　2.與高分子化合物生成難溶性鹽；
　　3.控制粒子大??；
　　4.藥物包藏于溶蝕性骨架中；
　　5.將藥物包藏于親水性高分子材料中。

　　二、擴(kuò)散原理
　　1.包衣
　　2.制成微囊
　　3.制成不溶性骨架片劑
　　4.增加粘度以減少擴(kuò)散速度
　　5.制成植入劑
　　6.制成乳劑
　　骨架型緩釋、控釋制劑
　　（一）骨架片:不溶性骨架片、生物溶蝕性骨架片、親水凝膠骨架片
　?。ǘ┚忈?、控釋顆粒（微囊）壓制片
　?。ㄈ┪竷?nèi)滯留片
　?。ㄋ模┥镳じ狡?br />　　利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩（控）釋作用的方法是（　）
　　A.制成溶解度小的鹽或酯
　　B.與高分子化合物生成難溶性鹽
　　C.包衣
　　D.控制粒子大小
　　E.將藥物包藏于溶蝕性骨架中

【答案】C
　　滲透泵型片劑控釋的基本原理是
　　A.減小溶出
　　B.減慢擴(kuò)散
　　C.片外滲透壓大于片內(nèi)，將片內(nèi)藥物壓出
　　D.片劑膜內(nèi)滲透壓大于片劑膜外，將藥物從細(xì)孔壓出
　　E.片劑外面包控釋膜，使藥物恒速釋出

【答案】D
　　緩、控釋制劑不包括下列哪種
　　A.分散片
　　B.胃內(nèi)漂浮片
　　C.滲透泵片
　　D.骨架片
　　E.植入劑

【答案】A

第四節(jié)　緩釋、控釋制劑的體外評(píng)價(jià)方法

　　一、體外釋放度實(shí)驗(yàn)
　　1.儀器裝置：溶出 度測(cè)定儀
　　2.溫度：37℃±0.5℃
　　3.釋放試驗(yàn)的介質(zhì)
　　去空氣的新鮮純化水（非蒸餾水）或0.001～0.1mol/l 稀鹽酸或PH3～8的磷酸鹽緩沖液
　　4.取點(diǎn)設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)
　　釋藥全過程的時(shí)間不應(yīng)低于給藥的間隔時(shí)間，且累積釋放百分率要求達(dá)到90%以上。
　　5.藥物釋放曲線的擬合
　　對(duì)于緩釋制劑，常用一級(jí)釋藥方程、Higuchi 方程進(jìn)行擬合；
　　對(duì)于控釋制劑，常用的模型有零級(jí)釋藥方程。
　　至少應(yīng)測(cè)三個(gè)取樣點(diǎn)
　　第一取樣點(diǎn)：0.5～2h，主要考察有無(wú)突釋效應(yīng)；
　　第二取樣點(diǎn)：中間點(diǎn)，用于確定釋藥特性；
　　第三取樣點(diǎn)：最后取樣點(diǎn)，考察釋藥是否完全；
　　第四、五點(diǎn)：控釋制劑。

　　二、體內(nèi)外相關(guān)性
　　緩（控）釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性試驗(yàn)，它應(yīng)反映整個(gè)體外釋放曲線與血藥濃度－時(shí)間曲線之間的關(guān)系。只有當(dāng)體內(nèi)外具有相關(guān)性，才能通過體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況，即用體外溶出或釋放試驗(yàn)結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。
　　1.點(diǎn)點(diǎn)相關(guān)關(guān)系：是最高水平的相關(guān)關(guān)系,體外釋放曲線與體內(nèi)吸收曲線上對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別相關(guān)。（表明兩條曲線可以重合）
　　2.應(yīng)用統(tǒng)計(jì)矩分析原理建立體外釋放的平均時(shí)間與體內(nèi)平均滯留時(shí)間之間的相關(guān)：由于能產(chǎn)生相似的平均滯留時(shí)間可有很多不同的體內(nèi)曲線，體內(nèi)平均滯留時(shí)間不能代表體內(nèi)完整的血藥濃度-時(shí)間曲線。
　　3.單點(diǎn)相關(guān)關(guān)系：只能說明部分相關(guān)。
　　例：制定緩、控釋制劑釋放度時(shí)，至少應(yīng)測(cè)定幾個(gè)取樣點(diǎn)
　　A.1個(gè)
　　B.2個(gè)
　　C.3個(gè)
　　D.4個(gè)
　　E.5個(gè)

【答案】C
　　例：關(guān)于體內(nèi)外相關(guān)性的敘述，錯(cuò)誤的是
　　A.體外釋放曲線與體內(nèi)吸收曲線上對(duì)應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別相關(guān)，是點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)
　　B.點(diǎn)對(duì)點(diǎn)相關(guān)是最高水平的相關(guān)關(guān)系
　　C.某個(gè)時(shí)間點(diǎn)的釋放量與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)之間的單點(diǎn)相關(guān)只能說明體內(nèi)外有部分相關(guān)
　　D.單點(diǎn)相關(guān)是最高水平的相關(guān)關(guān)系
　　E.體內(nèi)體外相關(guān)時(shí)能通過體外釋放曲線預(yù)測(cè)體內(nèi)情況

【答案】D

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