愛華網(wǎng)肌萎縮性側(cè)索硬化癥 肌萎縮側(cè)索硬化癥狀
疾病簡述 多數(shù)學(xué)者習(xí)慣根據(jù)上下運動神經(jīng)元受累的不同組合將運動神經(jīng)元病分為肌萎縮側(cè)索硬化、原發(fā)性側(cè)索硬化和脊髓性肌萎縮三種類型近年的研究提示肌萎縮側(cè)索硬化與多種相關(guān)疾病有共同的病理基礎(chǔ)這些疾病包括原發(fā)性側(cè)索硬化、ALS-癡呆ALS-相關(guān)性額葉癡呆進行性脊髓性肌萎縮、多系統(tǒng)萎縮和lewy小體病病理檢查發(fā)現(xiàn)這些疾病同樣含有泛素陽性包涵體和透明團塊包涵體只是損傷了不同的解剖部位而出現(xiàn)各種各樣的臨床組合。
美國報告ALS的發(fā)病率(每年新發(fā)病例)為2/10萬～4/10萬，患病率為4/10萬～6/10萬中國尚無確切的流行病學(xué)資料
ALS有家族性和散發(fā)性兩種類型散發(fā)性以男性多見，男女之比約為1.5∶1～2∶1。中年后起病，多數(shù)患者為50～70歲平均發(fā)病年齡為55歲40歲以下發(fā)病也有報告20～30歲發(fā)病約占5%。
家族性ALS占5%～10%多為常染色體顯性遺傳男女發(fā)病率相等發(fā)病年齡較早平均為49歲。
發(fā)病機制
確切的發(fā)病機制至今尚未清楚。近年的研究主要集中在銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說興奮性氨基酸毒性學(xué)說、自身免疫學(xué)說和神經(jīng)營養(yǎng)因子學(xué)說。
1.銅鋅超氧歧化酶基因突變學(xué)說研究表明20%的家族性ALS有SODI(Cu/Zn過氧化物歧化酶)基因突變。該基因位于人類染色體21q22.1，其突變可致SODl活性喪失，使超氧化的解毒作用減弱致自由基過量積聚細胞損傷。一些散發(fā)性的ALS可能也存在2lq22位點的突變。
2.興奮性氨基酸毒性學(xué)說興奮性氨基酸包括谷氨酸天冬氨酸及其衍生物紅藻氨酸(KA)、使君子氨酸(QA)、鵝膏氨酸(IA)和N-甲基d-天冬氨酸(NMDA)。興奮性氨基酸的興奮毒性可能參與LIS的發(fā)病谷氨酸與NMDA受體結(jié)合可致鈣內(nèi)流激活一系列蛋白酶和蛋白激酶，使蛋白質(zhì)的分解和自由基的生成增加，脂質(zhì)過氧化過程加強，神經(jīng)元自行溶解此外過量鈣還可激活核內(nèi)切酶，使DNA裂解及核崩解。ALS的病變主要局限在運動神經(jīng)系統(tǒng)可能與谷氨酸的攝取系統(tǒng)有關(guān)。這個攝取系統(tǒng)位于神經(jīng)膠質(zhì)細胞及神經(jīng)細胞的細胞膜能迅速將突觸間隙的谷氨酸轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)終止其作用。研究發(fā)現(xiàn)ALS的皮質(zhì)運動細胞、脊髓膠質(zhì)細胞和脊髓灰質(zhì)細胞的谷氨酸攝取系統(tǒng)減少動物實驗研究也顯示小鼠鞘內(nèi)注射KA及NMDA可致脊髓神經(jīng)元變性。
3.自身免疫學(xué)說ALS患者腦脊液和血清中抗神經(jīng)元抗體的增加提示其發(fā)病可能與自身免疫有關(guān)。如存在于ALS患者血清中的L型電壓依賴性鈣通道抗體可與該通道蛋白結(jié)合，改變其電生理特性，造成神經(jīng)元損傷。
4.病理改變顯微鏡下觀察可見脊髓前角細胞減少，伴膠質(zhì)細胞增生，殘存的前角細胞萎縮大腦皮質(zhì)的分層結(jié)構(gòu)完整，錐體細胞減少伴膠質(zhì)細胞增生。脊髓錐體束有脫髓鞘現(xiàn)象而運動皮質(zhì)神經(jīng)元細胞完好，表明最初的改變產(chǎn)生于神經(jīng)軸突的遠端逐漸向上逆行累及大腦中央前回的錐體細胞此種改變又稱為逆行性死亡。一些生前僅有下運動神經(jīng)元體征的ALS患者死后尸檢可見顯著的皮質(zhì)脊髓束脫髓鞘改變表明前角細胞功能受累嚴(yán)重掩蓋了上運動神經(jīng)元損害的體征。還有一些臨床表現(xiàn)典型的ALS其病理改變類似于多系統(tǒng)變性，即有廣泛的脊髓結(jié)構(gòu)損害脊髓前角錐體束脊髓小腦后束脊髓后索的神經(jīng)根間區(qū)、Clarke核以及下丘腦、小腦齒狀核和紅核均有神經(jīng)元細胞脫失和膠質(zhì)細胞增生(Terao，1991)。
采用免疫組織化學(xué)染色方法可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位的神經(jīng)細胞發(fā)現(xiàn)異常的泛素陽性包涵體(Arima，1998Kinoshitaetal，1997張巍，2001)這些包涵體包括以下幾種類型：
(1)線團樣包涵體電鏡下包涵體為條索或管狀，通常帶有中央亮區(qū)為嗜酸或兩染性被一淡染暈區(qū)包繞，在HE染色中不易見到。
(2)透明包涵體為一種顆粒細絲包涵體。細絲直徑為15～20nm顆粒物質(zhì)混于細絲間形成小絨球樣致密結(jié)構(gòu)外周常有溶酶體樣小體及脂褐素等膜性結(jié)構(gòu)包繞。
(3)路易體樣包涵體為一圓形包涵體，由不規(guī)則線樣結(jié)構(gòu)與核糖體樣顆粒組成中心為無定形物質(zhì)或顆粒樣電子致密物，這些物質(zhì)包埋于18nm細絲中排列緊密或松散外周有濃染的環(huán)類似路易體。
(4)Bunina小體是ALS較具有特異性的病理改變。這些包涵體主要分布于脊髓的前角細胞和腦干運動核神經(jīng)細胞也可以出部分運動神經(jīng)元病患者的海馬顆粒細胞和錐體細胞、齒狀回嗅皮質(zhì)、杏仁核、Onuf核、額顳葉表層小神經(jīng)元和大錐體細胞胞質(zhì)中(Arima，1998Kinoshitaetal1997)。
臨床表現(xiàn)
1.起病隱匿，緩慢進展。
2.半數(shù)患者首發(fā)癥狀為肢體無力伴肌萎縮(5%)和肌束顫動(4%)，上肢遠端尤其突出。此時四肢腱反射減低，無錐體束征，臨床表現(xiàn)類似于脊髓性肌萎縮。
3.隨著病情的發(fā)展患者逐漸出現(xiàn)典型的上下運動神經(jīng)元損害的體征表現(xiàn)為廣泛而嚴(yán)重的肌肉萎縮肌張力增高錐體束征陽性60%的患者具有明顯的上下運動神經(jīng)元體征。當(dāng)下運動神經(jīng)元變性達到一定程度時，肌肉廣泛失神經(jīng)此時可無肌束顫動腱反射減低或消失，也無病理征。肌萎縮性側(cè)索硬化癥
4.約有10%的患者在整個病程中僅表現(xiàn)為進行性的肌肉萎縮而無上運動神經(jīng)元損害的體征。
5.約30%的患者以腦干的運動神經(jīng)核受累起病，表現(xiàn)為吞咽困難構(gòu)音不清呼吸困難、舌肌萎縮和纖顫，以后逐漸累及四肢和軀干情緒不穩(wěn)定(強哭強笑)是上運動神經(jīng)元受累及假性延髓性麻痹的征象。
6.以脊髓側(cè)索受累為首發(fā)癥狀的肌萎縮側(cè)索硬化罕見。9%的患者可有痛性痙攣后者是上運動神經(jīng)元損害的表現(xiàn)，多在受累的下肢近端出現(xiàn)常見于疾病的早期10%的患者有主觀的肢體遠端感覺異常或麻木除非合并其他周圍神經(jīng)病，ALS無客觀的感覺體征整個病程中膀胱和直腸功能保持良好眼球運動通常不受損害。
7.單純的ALS患者一般沒有智力減退。ALS伴有其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病的癥狀和體征時，稱ALS疊加綜合征(ALS-plussyndrome)該綜合征主要發(fā)生在西太平洋地區(qū)、日本的關(guān)島和北非等地區(qū)。合并的癥狀和體征包括錐體外系癥狀小腦變性、癡呆自主神經(jīng)和感覺系統(tǒng)癥狀以及眼球運動異常。
8.神經(jīng)肌肉電生理改變主要表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)源性損害。急性神經(jīng)源性損害(失神經(jīng)后2～3周)的特征為纖顫電位正銳波束顫電位和巨大電位慢性失神經(jīng)伴有再生時表現(xiàn)為肌肉輕收縮時運動單位動作電位時限增寬波幅明顯升高及多相波百分比上升，肌肉大力收縮時可見運動單位脫失現(xiàn)象。ALS的神經(jīng)源性損害通常累及3個以上的區(qū)域(腦神經(jīng)、頸、胸、腰骶神經(jīng)支配區(qū))。舌肌胸鎖乳突肌和膈肌也可表現(xiàn)為神經(jīng)源性損害，后者因為在頸椎病中較少受累因而可資對兩者進行鑒別(康德暄1994)。MCV可有輕度減慢誘發(fā)電位波幅下降感覺傳導(dǎo)速度多正常。磁刺激運動誘發(fā)電位：經(jīng)顱刺激大腦皮質(zhì)運動神經(jīng)元，并在相應(yīng)的肌肉記錄到動作電位該方法可測定中樞運動傳導(dǎo)時間，對確定皮質(zhì)脊髓束的損害具有重要價值。肌肉活檢對ALS的診斷并不是必要的，但在一些情況下有助于鑒別神經(jīng)源性肌萎縮。
鑒別診斷
ALS的鑒別診斷比較復(fù)雜，根據(jù)Belsh和Schiffman的統(tǒng)計，本病早期有27%被誤診為其他疾病，在愛爾蘭的國家ALS登記處有10%的病例為誤診。中晚期的ALS診斷并不困難但在疾病早期需與以下疾病進行鑒別：肌萎縮性側(cè)索硬化癥
1.頸椎病脊髓脊髓型頸椎病可以表現(xiàn)為手肌無力和萎縮伴雙下肢痙攣而且頸椎病和ALS均好發(fā)于中年以上的人群，兩者容易混淆。由于頸椎病引起的壓迫性脊髓損害很少超過C4，因而舌肌和胸鎖乳突肌肌電圖檢查發(fā)現(xiàn)失神經(jīng)現(xiàn)象強烈提示ALS超過一個神經(jīng)根分布區(qū)的廣泛性肌束顫動也支持ALS的診斷。頸椎病性脊髓病時MRI可顯示脊髓受壓，但出現(xiàn)這種影像學(xué)改變并不能排除ALS一方面有些患者雖然影像學(xué)有頸髓受壓的證據(jù)，但并不一定導(dǎo)致出現(xiàn)脊髓損害的癥狀和體征另一方面頸椎病可與ALS同時存在。
2.包涵體肌炎(IBM)是繼頸椎病性脊髓病后最容易與ALS混淆的疾病Brannagan(1999)復(fù)習(xí)20例IBM其中半數(shù)早期誤診為ALS或周圍神經(jīng)病。兩者的共同癥狀為手肌或四肢遠端肌萎縮腱反射消失無感覺障礙和感覺異常(IBM合并周圍神經(jīng)病除外)。IBM患者指屈肌無力通常較為明顯，而在ALS到晚期其他手肌明顯受累時才有指屈肌無力，且第1骨間肌多無萎縮。IBM常有明顯的股四頭肌萎縮伴上樓費力和起立困難，但無束顫和上運動神經(jīng)元損害體征。IBM患者的肌肉活檢可見鑲邊空泡和炎癥浸潤可資與ALS鑒別。
3.多灶性運動神經(jīng)病是一種周圍神經(jīng)病。因其有明顯的肌無力和肌萎縮伴肌束顫動而腱反射正?；蚩哼M，容易與ALS或SMA混淆神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)運動傳導(dǎo)阻滯運動神經(jīng)活檢發(fā)現(xiàn)脫髓鞘改變及IVIG試驗性治療有效支持多灶性運動神經(jīng)病磁共振光譜有皮質(zhì)乙酰天門冬氨酸缺失及運動皮質(zhì)磁刺激發(fā)現(xiàn)中樞運動傳導(dǎo)障礙提示ALS。肌萎縮性側(cè)索硬化癥
4.Kennedy-Alter-Song綜合征與ALS的共同點是兩者均有下運動神經(jīng)元受損的癥狀和體征。Kennedy-Alter-Song綜合征還有以下特點可資與ALS鑒別：①X連鎖遺傳方式；②姿位性震顫伴乳房腫大；③無上運動神經(jīng)元的癥狀和體征；④近端肌無力為主面部肌肉和吞咽肌容易受累、撅嘴動作可誘發(fā)下巴顫搐(twitching)；⑤有時伴有皮膚感覺異常和感覺缺失；⑥腓腸神經(jīng)感覺電位活動喪失；⑦基因分析有三核苷酸(CAG)重復(fù)增多。
5.氨基己糖苷酶缺乏癥又稱GM2神經(jīng)節(jié)苷脂累積病或Tay-Sachdisease因有上下運動神經(jīng)元損害的體征易與ALS混淆不同之處為前者多為兒童或青少年起病，進展緩慢，有小腦體征有些患者可伴抑郁性精神病和癡呆
治療方法
肌萎縮性側(cè)索硬化癥
無有效療法，以對癥為主。
一、呼吸困難者，吸氧，必要時輔助呼吸。
二、吞咽困難者鼻飼或靜脈高營養(yǎng)，維持營養(yǎng)及水電解質(zhì)平衡。肌萎縮性側(cè)索硬化癥
三、神經(jīng)營養(yǎng)藥物：應(yīng)用比較廣，療效比較好的有神經(jīng)節(jié)苷脂（GM）和神經(jīng)生長因子（NGF），神經(jīng)節(jié)苷脂全稱單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂，代表產(chǎn)品有申捷，重塑杰，施捷因，博司捷
四、利魯唑：利魯唑片是FDA唯一批準(zhǔn)的用于治療肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）的治療藥物，被FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）和EU（歐盟）批準(zhǔn)用于治療ALS。在兩個納入超過1100例世界范圍內(nèi)的ALS患者的雙盲、安慰劑對照的臨床實驗中證實有效。中國市場上的利魯唑片有進口的安萬特公司生產(chǎn)的力如太，江蘇恩華生產(chǎn)的利魯唑，海南萬特生產(chǎn)的萬全力太。
五、安坦2mg3次/d或妙鈉50-100mg/d口服可減輕或改善上運動神經(jīng)元損害引起的肌肉痙攣,肌張力增高。
六、并發(fā)癥防治，防止關(guān)節(jié)強直攣縮堅持適當(dāng)體育鍛煉和理療。防止肺部感染。
飲食療法
飲食療法一：加味健步虎潛丸
肌萎縮性側(cè)索硬化癥
黃芪、仙靈脾、鹿筋各100克。海龍、海馬、人參、龜版、當(dāng)歸、杭芍、熟地、枸杞、杜仲、川斷、菟絲子、鎖陽、白術(shù)、薏苡仁、陳皮、牛膝、木瓜、秦艽各30克、蘄蛇3條、炙豹骨9克，補骨脂、知母、黃柏、桂枝、羌活、獨活、防風(fēng)各15克。肌萎縮性側(cè)索硬化癥
共為極細末，水泛為丸，3-9克/日2-3次。視年齡、體質(zhì)及病情增減用量。陰虛火旺者慎用。飲食療法二：生髓復(fù)痿丸
熟地、桑寄生、淫羊藿、鎖陽、巴戟、桂枝、赤芍各100克，黃芪200克、制首烏、補骨脂、骨碎補、續(xù)斷、黨參、白術(shù)各120克、蜈蚣10條、鹿角片、馬錢子各150克。共為細末，煉蜜為300丸，1丸/日2次。飲食療法三：益髓湯
生黃芪、熟地、雞血藤各15克，臺參、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍、鹿角膠(或鹿角霜)、補骨脂、川斷、川牛膝各9克，甘草3克、制龜版、枸杞、菟絲子各12克，鹽知母、鹽黃柏各6克。
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