愛華網文章號：W098270
2014-3-28 23:00:27
來源：365心血管網
由于心肌炎臨床表現具有多變性，而且心肌炎診斷的金標準—心內膜心肌活檢（EMB）在臨床上應用的并不廣泛，使得心肌炎的臨床診斷極具挑戰(zhàn)性。研究青少年心臟性猝死的尸檢報告提示心肌炎患病率范圍從2至42％不等，活檢證實系心肌炎者在原診斷為擴張型心肌病中有9％～16％（成人）或46％（兒童）。呈現輕微癥狀及心功能不全的患者，心肌炎?？山洸会槍π灾委熀笞孕芯徑?。然而，大于30％的患者會進展為擴張型心肌病及有不良的預后，心肌炎患者根據基礎病因的不同，預后也各不相同。心肌炎的治療多數是對癥的，但是根據心肌活檢的免疫組化和分子生物學的分析，及血清自身抗體的檢測對決定使用何種治療方案合適也是至關重要的。針對既往心肌炎診斷標準的不足與治療方案的混亂，2013年歐洲心臟病學會的專家共識工作組根據審閱的有關目前心肌炎的臨床表現、診斷和治療的文獻發(fā)表該科學聲明（下稱聲明），提出臨床疑診心肌炎的新診斷標準及治療評價，目標是彌合臨床和組織學為基礎的診斷之間的差距，改善患者管理和為未來心肌炎疾病的病因驅動治療的注冊研究和多中心隨機對照試驗提供參照。
重申心肌炎的定義及心肌炎的病因學
1986年心肌炎組織學診斷標準—“達拉斯標準”：一種具有特征性的炎癥侵入心肌的過程，伴有心肌的壞死及或鄰近心肌的退變，排除由于冠心病造成的典型心肌缺血。臨界性心肌炎：炎癥的侵入過于輕微，或光鏡不能確定的心肌細胞損害，或兩者兼而有之。聲明建議沿用既往心肌炎和炎癥性心肌病的現有定義（表1），依然基于病理分析，但承認兩者定義仍有疑惑，原因可能是病理活檢存在的諸多局限性，并且未再強調臨界性心肌炎的診斷。而一直困擾心肌炎患者及醫(yī)生的心肌炎長期預后問題——擴張型心肌病的轉歸，提出人類的遺傳易感性很可能是促進病毒和/或自身免疫性心肌炎的發(fā)展及其以后進展為擴張型心肌病的重要因素。從心肌炎發(fā)展到擴張型心肌病的患者似乎主要發(fā)生: 病理證實持續(xù)性（慢性）炎癥，同時不能消除微生物感染或已證實針對心肌結構，如肌漿或細胞膜蛋白質的心臟自身抗體。
心肌炎的組織學診斷根據炎性細胞浸潤的類型進行分類：淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，多形性，巨細胞性心肌炎，及心臟結節(jié)病。工作組還建議以下心肌炎或心肌病炎癥的亞組診斷標準。病毒性心肌炎：組織學證據相關聚合酶鏈反應（PCR）檢測心肌病毒陽性。自身免疫性心肌炎：組織學與PCR檢測陰性的心肌病毒，伴或不伴血清心肌自身抗體。病毒及免疫性心肌病：組織學伴PCR檢測病毒陽性及陽性的血清心肌自身抗體。心肌炎的進一步分型診斷，為抗病毒、免疫抑制及免疫調節(jié)等特異性治療提供了依據。
心肌炎的診斷——科學聲明的亮點
從加拿大心肌炎診治指南更新、日本JCS心肌炎診治指南及既往ACC/ESC指南，到1999年中國病毒性心肌炎的診斷標準(修訂草案)，對心肌炎的臨床診斷因指代欠明確或可操作性差等原因導致無法廣泛應用，針對目前心肌炎指南缺陷及臨床實踐的“真實世界”，本聲明的最大貢獻在于提出了一套新的擬診標準和最后確診的方法及標準，并于診斷過程中提出一系列臨床更為實用的一線檢查項目，旨在更好地將心肌炎的臨床和組織學診斷相結合，提高診治水平，也為未來的注冊研究和多中心隨機對照研究奠定基礎。滿足診斷標準的疑診心肌炎患者推薦行選擇性冠脈造影及EMB，同樣適用于疑似急性冠脈綜合癥患者（有無ST段抬高均可）、肌鈣蛋白升高者、射血分數保留但心臟核磁共振（CMR）提示心肌炎者。目前，CMR對心肌炎預后價值尚未明確，在AHA心內膜活檢共識中也未提及，確診仍需活檢。既往認為臨床疑診心肌炎而未能排除冠心病者，可放松冠脈造影的適應癥，對于EMB的要求更是謹慎，而本次聲明對于冠脈造影及EMB的需求較前明顯提高，突顯兩者在診斷上的重要性。
聲明推薦的一線檢查：①標準12導聯心電圖：疑診心肌炎患者首選心電圖檢查，但特異低，唯弓背向下的ST段抬高具有診斷的特異性；AVB和QRS波群增寬是預后不良的預測因子。②心臟超聲心動圖（UCG）：其評價與以往認識無明顯區(qū)別，主要用于排除其他心臟疾病如瓣膜病，監(jiān)測心臟的改變如腔室大小、室壁厚度、心臟功能等，并建議對于所有疑診心肌炎患者應常規(guī)行UCG，當血流動力學發(fā)生變化或癥狀惡化應及時復查UCG。③核素成像：有關包括抗肌球蛋白抗體成像等核素成像技術的資料甚少，但均提示對心肌炎診斷敏感性高而特異性低。聲明認為，由于技術要求較高且有放射暴露風險，核素成像不作為疑診心肌炎常規(guī)檢查，除非臨床疑診心臟結節(jié)病。 ④心臟核磁共振（CMR）：本聲明雖依然羅列出CMR診斷心肌炎的一些影像學標準，但未再重點突出CMR的診斷價值，認為其在肌鈣蛋白升高患者中與EMB的相關性良好，但對慢性心肌炎，其與EMB的相關性減弱，建議對臨床狀況穩(wěn)定的患者，在心內膜活檢（EMB）前應先行CMR檢測；但對臨床狀況危重的患者，可先進行EMB。⑤生化標志物：與其他的心肌炎資料評價不同的是，本聲明認為病毒血清學陽性并不代表心肌感染，但大體反映外周免疫對感染因素的反應狀態(tài)，IgG、IgM抗體可能誤導診斷，有研究發(fā)現，病毒血清學與心內膜活檢無明顯相關性，因此不建議常規(guī)行病毒相關的血清學檢查。如有可能可行心臟自身抗體（AAB）檢測，如EMB未檢測到病毒基因，而血中查到自身抗體可能是免疫介導性心肌炎，免疫抑制或免疫調節(jié)治療有益。IgG類抗體對擴心病或心肌炎有較高特異性，可識別自身免疫、評估風險相關，對某些心肌免疫反應活性弱的患者有潛在獲益，免疫抑制治療能取得較好效果。
首次提出臨床擬診心肌炎的新標準（表2）
A．1或多個臨床表現，有或無輔助條件，且符合I-IV中1 或多個診斷條件，除外造影提示冠心病（狹窄至少50％）或已確診心血管疾病或可解釋癥狀的明確病因（瓣膜病、先心病、甲亢）。
B．或當患者無癥狀，符合I-IV中1 或多個診斷條件。
提示心肌炎的輔助條件包括：
A.過去30日有體溫高于38.08°C，伴或不伴呼吸系統（惡寒、頭痛、肌痛、及廣義不適）、胃腸道（納差、惡心、腹脹、腹瀉）感染癥狀。
B．圍產期
C．既往疑診或確診心肌炎
D．過敏性哮喘個人/家族史，其他形式的過敏、其他心臟自身免疫疾病、中毒。
E．擴心病、心肌炎家族史
心內膜心肌活檢
本聲明另一大特色是對心內膜心肌活檢進行了較為詳細敘述，活檢明確炎癥狀態(tài)、明確炎癥類型（巨細胞、嗜酸粒細胞或結節(jié)?。⑻崾静煌A后，并可指導治療，活檢同樣是安全有效實施免疫抑制及抗病毒療法（感染證據陰性者）的重要前提。既往對EMB有明確的指南推薦，ACC及ESC曾把EMB定位于科研中應用，有兩種情況下應用EMB是I類推薦：1、患者2周內新出現不能解釋的急性心功能不全，左室正?；驍U大，血流動力學穩(wěn)定；2、新出現的心衰癥狀持續(xù)2周到3個月，合并左室擴大，室性心律失常，或高度房室傳導阻滯。且發(fā)現EMB敏感性低，且只有5％的患者因此而改變初始治療方案，且存在一定的操作風險，而明顯限制其臨床應用。
但最近研究提示EMB在心肌炎診斷及病?；颊咧幸饬x非凡。診斷、預后判斷及治療價值基于達拉斯病理標準而未包含免疫生化及病毒組分析。提出活檢應盡早實施以提高診斷準確度，針對既往活檢低陽性率及臨床意義有限等問題，對活檢操作及標本處理作出明確規(guī)定，建議至少取三處（從左室或右室），每枚組織1-2mm，從心室咬取后立即在室溫下浸泡于10％福爾馬林溶液用于光鏡檢查。另外組織應用液氮冷凍儲存于-80°C或用于檢測病毒蛋白PCR。運用單克隆抗體等技術可提高診斷敏感度并明確炎癥類型。活檢組織發(fā)現HLA-DR基因上調提示非感染性自身免疫心肌炎，可考慮免疫抑制療法。C3d、C4d等免疫因子可用于指導心臟移植后激素應用，是有潛力的心肌炎診斷指標，亟待研究。DNA-RNA提取及病毒RT-PCR技術可增強活檢診斷價值。外周血檢測應與活檢同時進行，以便排除系統感染。建議活檢組織用進行病理、免疫組化及病毒PCR檢測（心肌組織及血標本），為評估對因治療的效果或因難以解釋的進行性心衰樣本而懷疑樣本錯誤，應考慮再次行活檢，且由經驗豐富的團隊進行EMB，手術并發(fā)癥極低（0~0.8％），堅定了臨床醫(yī)生開展EMB的信心。
臨床治療
心肌炎的預后取決于病原學、臨床表現、以及疾病階段。50％急性心肌炎患者在頭2-4周緩解，約25％患者發(fā)展為持續(xù)心功能不全，12-25％患者急劇惡化并死亡或進展至終末期擴張型心肌病而須心臟移植。出現雙心室功能不全證實為死亡或須移植的預測因子。在起病方式、血流動力學代償程度方面，暴發(fā)型心肌炎不同于（亞）急性淋巴細胞性心肌炎，且前者預后較好，但是較少成年患者數據。由于既往較少突出心肌炎的病理診斷，因此治療常描述為對癥、休息等非特異性治療。
（1）傳統藥物治療
因為缺乏檢測不同病原亞組的大型多中心隨機對照研究，推薦指南是基于專家共識。治療心肌炎的中心原則是處理心律失常和心衰，以及有證據支持的病原學治療。
①血流動力學不穩(wěn)定的患者
本聲明首先對該類危重患者進行陳述，提出對急性/暴發(fā)型患者合并心源性休克及嚴重心室功能不全者，心室輔助設備或體外膜肺氧合（ECMO）作為心臟移植和疾病康復過渡的重要性，這與既往觀點相同。
②血流動力學穩(wěn)定的患者
當無癥狀或輕微癥狀的疑診心肌炎，聲明較前更加積極，建議收住院及臨床觀察直至確診，因為病情可能急劇進展并出現急性心肺事件（如嚴重心臟傳導阻滯或致命性心律失常）且難以預料，即使一開始收縮功能完好。急性期禁忌運動負荷試驗因為它能誘發(fā)心律失常。血流動力學穩(wěn)定的心衰患者應使用利尿劑，ACEI或ARB和β受體阻滯劑。對仍持續(xù)心衰癥狀的患者，應考慮加用醛固酮受體拮抗劑，但心室功能恢復后何時停止抗心衰治療仍無定論，有待進一步臨床研究觀察提供依據。
③心律失常
對心律失常的治療應根據最新ESC指南進行處理。對于ICD的植入問題，即使反觀2013年ESC心律失常起搏治療指南，依然缺乏對心肌炎ICD治療的評價與建議，但本聲明結合心肌炎的病生特點及可逆性，提出植入ICD應該推遲至急性期緩解之后重新評估。
④避免體力活動
所有的心肌炎指南均強調休息的必要性，但推薦意見欠明確，使臨床醫(yī)生對康復患者常過份保守地建議“絕對休息”，或者含糊其辭地“量力而行、循序漸進”，而本聲明對休息時間進行了相對明確的推薦，但關于活動強度未作具體描述，與既往的“有氧休息”不同。無論年齡、性別、癥狀嚴重程度及治療方案，運動員應暫時避免競技性和休閑體育活動。臨床表現緩解后（至少發(fā)病后6個月），運動員恢復競技運動前須再次臨床評估。運動員及非運動員在心肌炎急性期及至少6個月應該限制體力活動。
（2）免疫調節(jié)治療
包括心血管病經典教材Braunwald’s Heart Disease、The Heart及既往指南推薦，對抗病毒治療、免疫治療均為較中立的意見，其中原因多為參考資料中的文獻、研究或實驗常缺乏病理診斷，或缺乏臨床空白對照，或研究對象年齡跨度過大等，無法在對因治療上做較為明確的推薦，反而讓臨床醫(yī)生在治療策略選擇上更加困惑?；谏鲜鲈?，本聲明不僅對既往資料進行總結分析，且作出相對客觀、明確的結論?？共《局委煟耗壳吧袩o認可的針對腸道病毒的抗病毒療法。阿昔洛韋、更昔洛韋、伐昔洛韋也許可考慮用于皰疹病毒感染，盡管其有效性在心肌炎中尚未證實。干擾素的初始數據顯示它能消除左心室功能不全患者的腸道病毒及腺病毒基因組，可改善NYHA心功能分級，尤其對腸道病毒感染改善10年預后。總體而言，本聲明建議在決定啟用特定抗病毒療法時咨詢感染科醫(yī)師。
大劑量靜脈用免疫球蛋白：大劑量IVIG可通過各種機制調節(jié)免疫及炎癥反應，被用于某些系統性自身免疫疾病，國內部分中心針對尤其是爆發(fā)型心肌炎的患者較為常用的治療措施。其能改善各種原因的慢性癥狀性心衰的LVEF，但IVIG在新發(fā)擴張型心肌病的IMAC對照試驗中無效，其中僅有15％患者由活檢確診心肌炎而無明確病因。盡管如此，與國內學者觀點相同的是，IVIG無明顯副作用，可用于傳統抗心衰治療抵抗的心肌炎，病毒性和自身免疫性心肌炎，尤其是自身抗體介導者，文中似乎對IVIG的使用有所放松。但因為缺乏病毒性或自身免疫性、活檢確診心肌炎/擴張型心肌病的多中心隨機研究，聲明中對IVIG的使用不作建議。
（3）免疫抑制療法
已有不少單獨應用類固醇、硫唑嘌呤及類固醇、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤及類固醇的研究數據證實免疫抑制療法治療心肌炎的安全性及有效性。對治療有反應主要在慢性病毒陰性病例、巨細胞性心肌炎、以及自身免疫的（例如病毒陰性且自身抗體陽性）心肌炎中報道。相反，免疫抑制在MyocarditisTreatmentTria研究中顯示中性效果，其中患者心肌炎病因未明。本聲明對免疫抑制療法提供了較多的正面數據，并且較為詳細的推薦了其中的使用適應癥，如推薦對經EMB排除感染、明確存在自身免疫、無禁忌證的患者采取免疫抑制治療。
（4）隨訪
本聲明強調對心肌炎患者長期隨診的重要性，因為大于30％患者甚至可能轉為慢性擴張型心肌病，有偽心梗表現，冠狀動脈造影正常，并保留心室功能的心肌炎患者當心肌酶已經恢復正常范圍時應予出院，并長期的非侵入性心臟隨訪。如果長期（數周甚至數月）記錄到心肌酶的升高，和/或左和/或右心室功能逐步減弱，病人應被重新收住院并行心內膜活檢。
總結
本次ECS的科學聲明更新了心肌炎的臨床診斷標準，強調EMB的必要性，指出盡管心肌炎的治療主要為對癥，但通過EMB以及組織學、免疫組化、分子生物學、血清自身抗體檢測結果，給予必要的特異治療。
表1心肌炎定義
表2 臨床疑診心肌炎診斷標準
參考文獻
[1] Cooper LT Jr. Myocarditis. N Engl J Med. 2009 Apr 9;360(15):1526-1538.
[2] N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):857-858.Myocarditis.Lopes Rocha JL.
[3] Leone O, Veinot JP, Angelini A, Baandrup UT, Basso C, Berry G, Bruneval P, Burke M, Butany J, Calabrese F, d’Amati G, Edwards WD, Fallon JT, Fishbein MC, Gallagher PJ, Halushka MK, McManus B, Pucci A, Rodriguez ER, Saffitz JE, Sheppard MN, Steenbergen C, Stone JR, Tan C, Thiene G, van der Wal AC, Winters GL. 2011 Consensus statement on endomyocardial biopsy from the As-sociation for European Cardiovascular Pathology and the Society for Cardiovascu-lar Pathology. Cardiovasc Pathol 2012;21:245 – 274.
[4] Towbin JA, Lowe AM, Colan SD, Sleeper LA, Orav EJ, Clunie S, Messere J, Cox GF, Lurie PR, Hsu D, Canter C, Wilkinson JD, Lipshultz SE. Incidence, causes, and out-comes of dilated cardiomyopathy in children. JAMA 2006;296 :1867 – 1876.
[5]Aretz HT, Billingham ME, Edwards WD, Factor SM, Fallon JT, Fenoglio JJ Jr, Olsen EG, Schoen FJ. Myocarditis: a histopathologic definition and classification. Am J Cardiol Pathol1985;1 :1 – 10.
[6] Rose NR. Myocarditis: infection versus autoimmunity. J Clin Immunol 2009;29:730 – 737.
[7]Yilmaz A, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U. Imaging in inflammatory heart disease: from the past to current clinical practice. Hellenic J Cardiol2009;50:449 – 460.
[8] Baccouche H, Mahrholdt H, Meinhardt G, Merher R, Voehringer M, Hill S, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U, Yilmaz A. Diagnostic synergy of non-invasive cardiovascular magnetic resonance and invasive endomyocardial biopsy in troponin-positive patients without coronary artery disease. Eur Heart J2009;30:2869 – 2879.
[9] Holzmann M, Nicko A, Ku¨hl U, Noutsias M, Poller W, Hoffmann W, Morguet A, Witzenbichler B, Tscho¨ pe C, Schultheiss HP, Pauschinger M. Complication rate of right ventricular endomyocardial biopsy via the femoral approach: a retrospective and prospective study analyzing 3048 diagnostic procedures over an 11-year period. Circulation 2008;118 :1722 – 1728.
[10] Kindermann I, Barth C, Mahfoud F, Ukena C, Lenski M, Yilmaz A, Klingel K, Kandolf R, Sechtem U, Cooper LT, Bohm M. Update on myocarditis.J Am Coll Cardiol 2012;59:779 – 792.
[11] Gullestad L, Aass H, Fjeld JG, Wikeby L, Andreassen AK, Ihlen H, Simonsen S, Kjekshus J, Nitter-Hauge S, Ueland T, Lien E, Fr?land SS, Aukrust P. Immunomodu-lating therapy with intravenous immunoglobulin in patients with chronic heart failure. Circulation 2001;103 :220 – 225.
[12] Frustaci A, Russo MA, Chimenti C. Randomized study on the efficacy of immuno-suppressive therapy in patients with virus-negative inflammatory cardiomyopathy: the TIMIC study. Eur Heart J2009;30:1995 – 2002.
[13] Caforio AL, Pankuweit S, Arbustini E, Basso C, Gimeno-Blanes J, Felix SB, Fu M, Heli? T, Heymans S, Jahns R, Klingel K, Linhart A, Maisch B, McKenna W, Mogensen J, Pinto YM, Ristic A, Schultheiss HP, Seggewiss H, Tavazzi L, Thiene G, Yilmaz A, Charron P, Elliott PM; European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Current state of knowledge on aetiology, diagnosis, management, and therapy of myocarditis: a position statement of the European Society of Cardiology Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases. Eur Heart J. 2013 Sep;34(33):2636-48.
