灰黃霉素為白色或類白色的微細(xì)粉末；無臭，味微苦。本品在二甲基甲酰胺中易溶，在無水乙醇中微溶，在水中極微溶解。熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)為218～224℃。比旋度 取本品，精密稱定，加二甲基甲酰胺溶解并稀釋成每1ml中含10mg的溶液，依法測(cè)定，比旋度為+352度至+367度。

灰黃霉素_灰黃霉素 -藥物名稱

中文名稱：

英文別名：grisovin；7-chloro-2',4,6-trimethoxy-6'-methyl-3H,4'H-spiro[1-benzofuran-2,1'-cyclohexene]-3,4'-dione；(2S,6'R)-7-chloro-2',（后同前面黑體部分）；(2R,6'S)-7-chloro-2',（后同前文黑體部分）

分子量：354.7822

密度：1.35g/cm3

熔點(diǎn)：217-224℃

沸點(diǎn)：527.9°C at 760 mmHg

閃點(diǎn)：205.9°C

蒸汽壓：3.11E-11mmHg at 25°C

用途：對(duì)各種皮膚癬菌有抑制作用，對(duì)生長旺盛的真菌有效。

灰黃霉素_灰黃霉素 -藥理作用

能抑制真菌有絲分裂，使有絲分裂的紡錘結(jié)構(gòu)斷裂，終止中期細(xì)胞分裂。本品沉積在皮膚、毛發(fā)的角蛋白的前體細(xì)胞內(nèi)，能促使角蛋白抵抗真菌的侵入；當(dāng)感染角蛋白脫落后，代之以健康組織。對(duì)表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染有效，對(duì)其他真菌

感染包括念珠菌屬以及細(xì)菌無效。

灰黃霉素_灰黃霉素 -測(cè)定方法

方法名稱： 灰黃霉素原料藥－灰黃霉素－高效液相色譜法

應(yīng)用范圍： 本方法采用高效液相色譜法測(cè)定灰黃霉素原料藥中灰黃霉素的含量。

本方法適用于灰黃霉素原料藥。

方法原理： 供試品加流動(dòng)相溶解并稀釋，進(jìn)入高效液相色譜儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長254nm處檢測(cè)灰黃霉素的峰面積，計(jì)算出其含量。

試劑： 1. 乙腈

2. 甲醇

3. 0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液

4. 磷酸

儀器設(shè)備： 1. 儀器

1.1 高效液相色譜儀

1.2 色譜柱

十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，理論塔板數(shù)按灰黃霉素峰計(jì)算應(yīng)不低于800。

1.3 紫外吸收檢測(cè)器

2. 色譜條件

2.1 流動(dòng)相：0.05mol/L磷酸二氫鉀溶液 乙腈 甲醇=57 38 5，用磷酸調(diào)節(jié)pH值為3.7±0.2

2.2 檢測(cè)波長：254nm

2.3 柱溫：室溫

試樣制備： 1. 對(duì)照品溶液的制備

精密稱取灰黃霉素對(duì)照品約50mg，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，精密量取5mL，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即為對(duì)照品溶液。

2. 供試品溶液的制備

取供試品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于灰黃霉素100mg），置100mL量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲處理30分鐘，放冷至室溫，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，用0.45µm微孔濾膜濾過，精密量取續(xù)濾液5mL，置50mL量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即為供試品溶液。

注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。

操作步驟： 分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各10mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測(cè)器于波長254nm處測(cè)定灰黃霉素（C17H17ClO6）的峰面積，計(jì)算出其含量。

參考文獻(xiàn)： 中華人民共和國藥典，國家藥典委員會(huì)編，化學(xué)工業(yè)出版社，2005版，二部，p.192。

灰黃霉素_灰黃霉素 -動(dòng)力學(xué)

從消化道吸收很不規(guī)則，差異較大，微?；尹S霉素口服后吸收25～75%，超微?；尹S霉素則幾乎全部吸收。吸收后沉積在皮膚、毛發(fā)和指甲的角蛋白內(nèi)，口服數(shù)小時(shí)后就可在皮膚角質(zhì)層中測(cè)出。僅小部分分布在體液和組織中。單劑口服500mg，24小時(shí)內(nèi)血藥濃度達(dá)峰值，T1/2（半衰期）約24小時(shí)。主要在肝內(nèi)代謝為6-去甲灰黃霉素，隨尿排出。一次用量不到1%以原形從尿中排出，不吸收的部

分以原形從糞便排出。

灰黃霉素_灰黃霉素 -適應(yīng)癥

適用于由表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬引起的皮膚真菌感染。臨床上主要用于頭癬、嚴(yán)重體股癬、疊瓦癬、手足甲癬等，對(duì)頭癬的療效較明顯。某些病例可能復(fù)發(fā)，但再治仍可奏效。對(duì)指甲癬常需服藥數(shù)月方能見效，故以采用其他藥物治療為宜。對(duì)帶狀皰疹也有一定的治療作用。

灰黃霉素_灰黃霉素 -用法用量

口服，1次0.2―0.25g，1日0.8―1g。通常，開始可用大量，1日量為1g，顯效后減為250―500mg，飯后服，療程20―30日，同時(shí)合并外用殺真菌藥。小兒1日量15―20mg/kg，分3―4次服。①進(jìn)膳時(shí)或餐后服用可減少對(duì)胃腸道的刺激；②給以高脂肪飲食可促使吸收；③

為了防止復(fù)發(fā)，治療宜持續(xù)到臨床治愈和實(shí)驗(yàn)室檢查真菌陰性為止；④一般頭癬約需4―6周，體癬2―4周，足癬4―8周，甲癬在手指至少4月，在足趾至少6月，同時(shí)需與一合適外用藥共用；⑤在某些運(yùn)動(dòng)員足上可有酵母菌和細(xì)菌混合感染，本品對(duì)此無效。用藥期間應(yīng)定期檢測(cè)造血系統(tǒng)和肝腎功能等。

灰黃霉素_灰黃霉素 -不良反應(yīng)

1、較少見的可有精神錯(cuò)亂、皮疹(蕁麻疹、瘙癢癥)、口腔和舌疼痛或刺激、鵝口瘡。

2、長期或大劑量服用時(shí)可見麻木、麻刺、疼痛或手足軟弱(周圍神經(jīng)炎)。

3、其他可有頭痛、腹瀉、頭暈、惡心、嘔吐、胃痛、失眠、異常疲乏等?？梢鹞改c道反應(yīng)：惡心、嘔吐、食欲不振、腹脹、腹瀉、頭痛、嗜睡、皮疹、藥熱、關(guān)節(jié)痛

、白細(xì)胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、尿素氮升高、光敏性皮炎、心動(dòng)過速、抑郁、失眠、精神失?；蝈e(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、周圍神經(jīng)炎、耳鳴、視物模糊(復(fù)視)、幻聽等。

神經(jīng)系統(tǒng)

可見有思睡、頭暈、疲勞、精神錯(cuò)亂、抑郁，但也可見易受激惹及失眠。頭痛約占50%，有時(shí)很嚴(yán)重。有些病人在精神錯(cuò)亂期間，可見共濟(jì)失調(diào)及難以行路?？沙霈F(xiàn)周圍神經(jīng)炎、味覺失常、耳鳴、視力障礙、男子乳房女性化等。精神癥狀可因服用含酒精飲料而加重。

消化系統(tǒng)

可出黑舌苔、舌痛、口角炎及味覺障礙。常見輕度惡心及腹瀉、食欲不振及上腹部沉重感。嘔吐、腹痛及嚴(yán)重的腹瀉是罕見的。有報(bào)告發(fā)生“肝炎”，“可逆性肝內(nèi)膽汁淤積”及BSP潴留，其發(fā)生原因尚不明。本品干擾卟啉的代謝，在人體可使紅細(xì)胞內(nèi)源卟啉的濃度增高，則卟啉的產(chǎn)生及排出增多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)指出δ-氨基乙酰丙酸(delt-aminolaevulinicacid)合成增多，致卟啉在肝細(xì)胞內(nèi)蓄積。在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)致血凝物(hematopexin)增多，而可能產(chǎn)生肝細(xì)胞瘤。

泌尿系統(tǒng)

有報(bào)告出現(xiàn)蛋白尿及非特異性尿沉渣異常，未見腎損害。

造血系統(tǒng)

可見白細(xì)胞減少、中性白細(xì)胞減少、嗜酸細(xì)胞減少及單核細(xì)胞增多。但無進(jìn)一步證實(shí)本品可致有嚴(yán)重的血液病變。有人認(rèn)為本品可激發(fā)周身性紅斑狼瘡的出現(xiàn)。

內(nèi)分泌、代謝

有報(bào)告在小孩有雌激素樣作用，影響生殖系統(tǒng)及乳腺。[皮膚]出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹、黃色素瘤、麻疹樣疹、猩紅熱樣疹及對(duì)日光敏感，而多形性紅斑、皰疹、固定性藥疹、皮膚脈管炎，甚至擦爛性念珠菌病(Candidaintertrigo)都是罕見的。

灰黃霉素_灰黃霉素 -禁忌

1、對(duì)青霉素及其衍生物過敏的患者對(duì)本品亦可過敏。

2、動(dòng)物研究顯示對(duì)胚胎有毒?？芍禄?，孕婦禁用。

3、下列情況應(yīng)慎用：

①肝功能衰竭；

②紅斑狼瘡；

③卟啉病。性間歇性卟啉癥是絕對(duì)禁忌；其他型的卟啉癥也應(yīng)避免使用。肝功能不全者慎用.孕婦禁用。

灰黃霉素_灰黃霉素 -相互作用

1、本品與乙醇同時(shí)服用可加強(qiáng)效果，但可發(fā)生心動(dòng)過速和潮紅。

2、與巴比妥類藥或香豆素類抗凝藥共用可降低療效，后者并需定期檢測(cè)凝血酶原時(shí)間。應(yīng)用本品期間忌飲酒，因本品可使乙醇作用加強(qiáng)。有酶促作用，可使華法令的抗血凝作用減弱。與巴比妥類聯(lián)用，本品作用減弱。

灰黃霉素_灰黃霉素 -藥物片劑

劑量

灰黃霉素片①0.1g②0.25g口服，一日0.5-1g,分2次或頓服。顯效

后減為一日250-500mg，飯后服。20-30日為一療程。小兒一日15-20mg/kg，分2-4次服。片劑：每片0.1g；0.25g。外用霜膏(商品名癬凈)：每支10g?？诜?，成人常用量：一次0.2g，一日0.8g。小兒按體重每日15―20mg/kg，分3一4次給藥。

藥理作用

本品主要對(duì)毛發(fā)癬菌、小孢子菌、表皮癬菌等淺部真菌有良好抗菌作用。對(duì)念珠菌屬、隱球菌屬、組織胞漿菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬等無抗菌作用。該藥系通過干擾真菌核酸的合成而抑制其生長。本品為白色或類白色片。

動(dòng)力學(xué)

本品口服吸收因制劑不同而異，該藥的微粒型可被吸收25%～70%，其超微粒型口服后幾乎全部吸收。進(jìn)食脂肪可明顯增加吸收程度。本品血清蛋白結(jié)合率約為80%。本品吸收后可沉積在皮膚、毛發(fā)、甲的角質(zhì)層，并與其角蛋白相結(jié)合，防止敏感皮膚癬菌等的繼續(xù)侵入，存在于淺表角質(zhì)層的致病真菌則隨皮膚或毛發(fā)的脫落而離開人體，僅很少量分布至其他體液和組織。本品亦可進(jìn)入胎兒循環(huán)及自乳汁中分泌。本品在肝內(nèi)代謝滅活，主要的代謝物為6-甲基灰黃霉素及其葡萄糖

醛酰化物，血消除半衰期(T1/2a)為14～24小時(shí)。本品自尿中以藥物原形排出者不足1%，約16%～36%以原形自糞便排出。

適應(yīng)癥

本品適用于各種癬病的治療，包括頭癬、須癬、體癬、股癬、足癬和甲癬。上述癬病由深紅色發(fā)癬菌、斷發(fā)癬菌、須發(fā)癬菌、指間發(fā)癬菌等以及奧杜安小孢子菌、犬小孢子菌、石膏樣小孢子菌和絮狀表皮癬菌等所致。本品不宜用于輕癥、局限的淺部真菌感染及局部用抗真菌藥已可奏效者。灰黃霉素對(duì)念珠菌屬、組織胞漿菌屬、放線菌屬、孢子絲菌屬、芽生菌屬、球孢子菌屬、奴卡菌屬及隱球菌屬等感染及花斑癬均無效。

用法用量

以下為微粒型的劑量。成人：甲癬和足癬，一次500mg，每12小時(shí)1次；頭癬、體癬或股癬，一次250mg，每12小時(shí)1次，或一次500mg，每日1次。小兒：2歲以上體重14～23kg者，一次62.5～125mg，每12小時(shí)1次,或125～250mg，每日1次。小兒體重大于23kg者，一次125～250mg，每12小時(shí)1次，或250～500mg，每日1次。

不良反應(yīng)

1、神經(jīng)系統(tǒng)頭痛較為常見，約10%患者可出現(xiàn)頭痛，初時(shí)較重

，繼續(xù)用藥可減輕。其他尚有嗜睡、乏力等。偶有眩暈、共濟(jì)失調(diào)和周圍神經(jīng)炎等發(fā)生。

2、消化系統(tǒng)少數(shù)患者可出現(xiàn)上腹不適、惡心或腹瀉，一般系輕度，患者可耐受。

3、過敏反應(yīng)約3%患者可發(fā)生皮疹，偶可發(fā)生血管神經(jīng)性水腫、持續(xù)性蕁麻疹、剝脫性皮炎，少數(shù)患者可發(fā)生光感性皮炎。

4、本品偶可致周圍血象白細(xì)胞減少，偶可引起肝毒性及蛋白尿。

禁忌

卟啉癥、肝功能衰竭、孕婦及對(duì)本品過敏者禁用。

注意事項(xiàng)

1、交叉過敏由于灰黃霉素獲自青霉菌，由此推測(cè)該藥可能與青霉素類或青霉胺存在交叉過敏，然而臨床并未證實(shí)此情況存在，但青霉素過敏患者應(yīng)用本品時(shí)仍需謹(jǐn)慎，并嚴(yán)密觀察。

2、灰黃霉素在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中有致腫瘤作用。

3、本品偶可致肝毒性，原有肝病或肝功能損害者需權(quán)衡利弊后決定是否用藥。

4、本品可誘發(fā)卟啉病、紅斑狼瘡，紅斑狼瘡患者如有指征應(yīng)用該藥時(shí)必須權(quán)衡利弊后決定。

5、治療中需定期檢測(cè)周圍血象、肝功能、血尿素氮、肌酐及尿常規(guī)。

6、本品可于進(jìn)餐時(shí)同服或餐后服，以進(jìn)高脂肪餐為最佳，因可減少

胃腸道反應(yīng)及增加藥物吸收。

7、為防止復(fù)發(fā)，治療應(yīng)持續(xù)到臨床癥狀消失和實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)病原菌已完全根除。一般療程為：頭癬8～10周；體癬2～4周；足癬4～8周；指甲癬至少4個(gè)月；趾甲癬至少6個(gè)月；但趾甲癬的復(fù)發(fā)率仍高。

8、通常需同時(shí)予以適宜的局部用藥，此對(duì)足癬尤為重要。

9、男性患者在治療期間及治療結(jié)束后至少6個(gè)月應(yīng)采取避孕措施。2歲以下兒童缺乏應(yīng)用本品的資料。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)本品有致畸作用，故孕婦禁用。育齡期婦女治療期間采取避孕措施，并持續(xù)至治療結(jié)束后1個(gè)月。老年人中本品的應(yīng)用及其與年齡關(guān)系尚無研究資料。

過量處理

藥物過量時(shí)主要是對(duì)癥療法和支持療法,如洗胃、用催吐藥及補(bǔ)液等。

相互作用

1、本品與乙醇同服可出現(xiàn)心動(dòng)過速、出汗、皮膚潮紅等，故兩者不宜

同用。

2、與華法林、香豆素類等抗凝藥合用時(shí)，本品可能使肝代謝增強(qiáng)，而使抗凝藥的作用減弱，故需監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間以調(diào)整劑量。

3、與撲米酮、苯巴比妥類藥物合用時(shí)可使本品的抗真菌作用減弱，可能與巴比妥類使該藥的吸收減少，并由于對(duì)肝酶的影響使本品滅活增快，致血藥濃度降低有關(guān)，應(yīng)避免此類藥物與本品合用。

4、雌激素類避孕藥與本品合用可降低口服避孕藥的效果，可能因本品加

強(qiáng)該類藥物在肝內(nèi)代謝致血藥濃度降低有關(guān)，應(yīng)避免兩者同用。

制劑

按C17H17ClO6計(jì)算(1)0.1g(2)0.25g

灰黃霉素_灰黃霉素 -生產(chǎn)企業(yè)

廣東省彼迪藥業(yè)有限公司、廣東江門環(huán)宇制藥有限公司、尼克美制藥有限公司、廣東邦民制藥廠有限公司、廣東南國藥業(yè)有限公司、湖北中天愛百顆藥業(yè)有限公司、東藥集團(tuán)公司沈陽克達(dá)有限公司、蘭州制藥廠、云南省隴川縣章鳳制藥廠、西安利君制藥股份有限公司、重慶科瑞制藥有限公司、柳州市制藥廠、成都藥業(yè)有限責(zé)任公司、廣州光華藥業(yè)股份有限公司、深圳長白山制藥廠實(shí)業(yè)有限公司、武漢制藥集團(tuán)股份有限公司、河南中孚藥業(yè)有限公司、浙江余姚制藥廠、武漢抗菌

素廠、上海中華制藥廠、上海中華制藥廠一分廠、吉林制藥股份有限公司、山西汾河制藥廠、大同市利群制藥廠、大同市云崗制藥廠、山西省大同第二制藥廠、山西泰盛制藥有限公司、山西同領(lǐng)藥業(yè)有限公司、張家口市云峰制藥廠。

灰黃霉素_灰黃霉素 -藥物發(fā)展

20世紀(jì)50年代后期才有口服抗真菌藥物灰黃霉素，之后，發(fā)現(xiàn)了咪唑類藥物如酮康唑，以及新一代的三唑類抗真菌藥物，如伊曲康唑、氟康唑和丙烯胺衍生物奈替

芬、療霉舒問世。這幾種新的抗真菌藥物應(yīng)用，使甲真菌病的治療發(fā)生了根本性的變化。

灰黃霉素是含氯抗生素，為白色奶油色粉末或結(jié)晶，為溶于甲醇、乙醇、乙醚、氯仿、及丙酮中，難溶于水。在試管中能抑制各種皮膚癬菌，其中包括表皮癬菌屬、小孢子菌屬和毛癬菌屬。對(duì)念珠菌屬以及引起深部感染的其它真菌沒有抗菌作用。

本藥不易通透表皮角質(zhì)層，所以外用無效。由于此藥內(nèi)服肝毒性較大，長期服用應(yīng)定期檢查肝功能、血象、大小便中的卟啉排泄情況。此藥對(duì)各種真菌所致的頭癬治愈率可達(dá)90%以上，某些復(fù)發(fā)的頭癬病例，再次使用仍然有效。一般以2～3周為一療程。其它部位的真菌感染，臨床上現(xiàn)已很少用。

灰黃霉素_灰黃霉素 -致重癥

病歷摘要

患者，女，44歲，主因面部、上肢大皰性皮損就診于我院急診科，后轉(zhuǎn)入我科，詳細(xì)詢問病史，因治療甲癬口服灰黃霉素（西安利君制藥股份有限公司）5片/次，每日3次后第二天出現(xiàn)皮損?；颊叻裾J(rèn)其他及藥物過敏史。體檢：一般情況良好。皮膚科情況：整個(gè)面部、雙臂至手臂及背部可見大小不等、大的約雞蛋大小松弛性水皰，部分皰已破損，皰液流出，后背呈鮮紅色，用手觸合成片狀皮損，雙眼及口腔黏膜未見糜爛滲出，查血常規(guī)：?jiǎn)魏思?xì)胞11.4%，白細(xì)胞正常，嗜酸細(xì)胞未檢出。尿常規(guī)：尿潛血（+++）。根據(jù)患者主訴，原因明確，診斷為重癥藥疹（光感型）。

給予激素、抗組胺藥、抗生素防止繼發(fā)感染，局部對(duì)癥處理。因患者一般情況好，激素選用口服強(qiáng)的松及鈣制劑，靜脈點(diǎn)滴抗生素、VitC、VitB6、10%葡萄糖液1000ml，每日1次，連用1周，皮損行無菌操作下皰液抽取，外用爐甘石洗劑及尤卓爾軟膏，患者3天后復(fù)診（因家中有事，要求門診治療），皮損已愈合50%，1周后復(fù)查尿常規(guī)：尿潛血（+）。繼續(xù)口服抗生素20天后，尿常規(guī)恢復(fù)正常，皮損于3周后基本痊愈，偶見輕度色素沉著。

專家討論

筆者從事皮膚專業(yè)多年以來尚未遇到本例嚴(yán)重藥疹?；尹S霉素對(duì)皮膚真菌病，尤其對(duì)光癬的防治有肯定的效果，是防治皮膚真菌病的有效藥物之一，口服后沉積于皮膚角質(zhì)層，并與皮膚毛囊及甲的角蛋白相結(jié)合，從而防止真菌繼續(xù)侵入，最后病原體隨皮膚和毛發(fā)的自然脫落而離開人體。毒性及不良反應(yīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有中毒性肝炎及腎損害，尿中紅細(xì)胞中原卟啉增多，臨床可有胃腸道反應(yīng)、頭痛及光敏性皮炎。此例患者用藥明確，皮損主要為光感好發(fā)部位，尿常規(guī)出現(xiàn)潛血，所以筆者認(rèn)為屬于典型的過敏反應(yīng)光敏性皮炎型，再三囑患者絕對(duì)禁用灰黃霉素及與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的藥物，以防止交叉感染的發(fā)生，對(duì)患者或家庭成員中有變態(tài)反應(yīng)疾病史者應(yīng)特別注意。

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