解熱鎮(zhèn)痛藥為一類具有解熱，鎮(zhèn)痛藥理作用，同時(shí)還有顯著抗炎，抗風(fēng)濕作用的藥物。因此，本類藥物又稱為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。鑒于其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類。

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -發(fā)展歷史

水楊酸鈉是最早(1875年)用于治療風(fēng)濕和痛風(fēng)的藥物.
法國Bayer公司的藥物化學(xué)家Hoffman制備了水楊酸酯化物,乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水楊酸鈉的解熱,鎮(zhèn)痛和抗炎特性,而不良反應(yīng)明顯降低.
19世紀(jì)以來,全人工合成的解熱鎮(zhèn)痛藥相繼問世,其中acetaminophen目前仍然在臨床應(yīng)用.
1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療.

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -水楊酸類

水楊酸類(salicylates)是應(yīng)用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林(aspirin),又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid).

阿司匹林

阿司匹林Aspirin
【藥理作用和臨床應(yīng)用】
1.解熱鎮(zhèn)痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮(zhèn)痛作用,能使發(fā)熱者的體溫降低到正常,而對體溫正常者一般無影響.其鎮(zhèn)痛作用對輕,中度體表疼痛,尤其是炎癥性疼痛有明顯療效.臨床常用于感冒發(fā)熱頭痛,偏頭痛,牙痛,神經(jīng)痛,關(guān)節(jié)痛,肌肉痛和痛經(jīng)等.
2.抗風(fēng)濕 Aspirin在使用最大耐受劑量(3 4g/d)下有明顯的抗炎,抗風(fēng)濕作用,能使急性風(fēng)濕熱患者在用藥后24 48h內(nèi)臨床癥狀緩解,血沉下降,因此常作診斷性用藥和治療;也能明顯減輕風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的炎癥和疼痛.
3. 抗血栓形成血小板聚集是血栓形成的重要環(huán)節(jié)有關(guān).血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列環(huán)素(PGI2)誘導(dǎo)血小板的聚集.血小板內(nèi)存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2.Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸共價(jià)結(jié)合,通過乙?；豢赡嫘砸种屏薈OX-1的活性,干擾了TXA2的生物合成,進(jìn)而使血小板和血管內(nèi)膜TXA2生成減少.因此小劑量aspirin可用于預(yù)防和治療心肌梗塞,冠狀動(dòng)脈硬化性疾病.
【體內(nèi)過程】Aspirin本藥口服后迅速從胃腸黏膜吸收.在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜,肝臟和紅細(xì)胞中的酯酶水解,血中主要以salicylic acid形式存在,并主要以此形式分布到全身各組織器官.Salicylic acid血漿蛋白結(jié)合率約85%,主要經(jīng)肝臟代謝,由腎臟排泄.原形水楊酸占占10%,排泄速度和量與尿液pH有關(guān),在堿性尿時(shí),可排出85%,但在酸性尿時(shí),僅排出5%.因此服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排泄速度.
【不良反應(yīng)】
本藥在短期應(yīng)用一般解熱鎮(zhèn)痛劑量時(shí)不良反應(yīng)較少.但在應(yīng)用較大劑量(抗風(fēng)濕治療)和長期應(yīng)用時(shí),則有一定不良反應(yīng).
1.胃腸道反應(yīng) 口服對胃黏膜有直接刺激作用,同時(shí)胃腸黏膜存在COX-1,催化PGs形成,后者對胃腸黏膜有保護(hù)作用.Aspirin抑制COX-1,干擾PGs(主要為PGE2)合成,降低胃黏膜的保護(hù)功能.抗風(fēng)濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)興奮而引起惡心和嘔吐.飯后服用本藥可減輕胃腸道反應(yīng).
2.過敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)為蕁麻疹和血管神經(jīng)性水腫等皮膚黏膜過敏反應(yīng).罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據(jù)研究認(rèn)為哮喘的發(fā)生與本藥抑制了COX,進(jìn)而抑制了PGE合成有關(guān),PGE對支氣管平滑肌有松弛作用并能對抗組胺所引起地支氣管收縮.此外,COX的抑制使脂氧酶活性相對升高,白三烯合成增加.白三烯是致哮喘過敏反應(yīng)的重要介質(zhì).
3.凝血障礙 本藥在一般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能,使出血時(shí)間延長.大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原.
4.水楊酸反應(yīng)為本藥過量時(shí)出現(xiàn)的中毒反應(yīng),表現(xiàn)為頭痛,頭暈,耳鳴,視力障礙,出汗,精神恍惚,惡心,嘔吐等,甚至出現(xiàn)驚厥和昏迷.應(yīng)靜脈滴注碳酸氫鈉堿化尿液,加快本藥從尿中排出.
【藥物相互作用】
①Aspirin與香豆素類抗凝藥,磺酰脲類降糖藥,enninrbital,sodiumphenytoin及glucocorticoids等合用,因發(fā)生與血漿蛋白結(jié)合的置換作用,能增強(qiáng)上述藥物的作用,如延長出血時(shí)間,低血糖反應(yīng),誘發(fā)潰瘍等;
②Aspirin因妨礙methotrexate從腎小管分泌而增強(qiáng)其毒性,與furosemide合用,可競爭腎小管分泌系統(tǒng)而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒;
③aminophylline或其他堿性藥物如碳酸氫鈉可降低aspirin療效;酸性藥物可使水楊酸鹽的血藥濃度增加;
④Aspirin與ibuprofen等非甾體類抗炎藥合用時(shí),可使后者的血藥水平明顯降低,胃腸道不良反應(yīng)增加.

賴氨酸阿司匹林

Aspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的復(fù)鹽,0.9 g相當(dāng)于0.5 g的aspirin.其水溶性大,可制成注射劑.不僅起效快,作用強(qiáng),而且避免了口服給藥對胃腸道的直接刺激.靜脈注射同等劑量比aspirin的鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)4 5倍,可用于鎮(zhèn)痛和解熱.本品肌內(nèi)注射的生物利用度低于靜脈注射給藥.

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -苯胺類

苯胺類(Anilines)衍生物中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少數(shù)復(fù)方制劑還應(yīng)用外,均為其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚(acetaminophen,又名撲熱息痛,paracetamol)取代,acetaminophen是目前應(yīng)用量最大的解熱鎮(zhèn)痛藥物之一.
對乙酰氨基酚Acetaminophe
【藥理作用及臨床應(yīng)用】
Acetaminophen解熱鎮(zhèn)痛作用與aspirin相當(dāng),但抗炎作用極弱.因此臨床僅用于解熱鎮(zhèn)痛.但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用,對不宜使用aspirin的頭痛,發(fā)熱患者,適用本藥.
【體內(nèi)過程】口服易吸收,0.5 1h達(dá)到最大血藥濃度.在常用臨床劑量下,絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合為無活性代謝物,t1/2為2 4h.較高劑量時(shí),上述催化結(jié)合反應(yīng)的代謝酶飽和后,藥物經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是一個(gè)有毒的代謝中間體,可與谷胱甘肽(glutathione)結(jié)合而解毒.長期用藥或過量中毒,體內(nèi)谷胱甘肽被耗竭時(shí),此毒性中間體以共價(jià)鍵形式與肝,腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結(jié)合,引起肝細(xì)胞,腎小管細(xì)胞壞死.
【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】Acetaminophen為非處方藥.偶見皮膚黏膜過敏反應(yīng).長期使用極少數(shù)患者可致腎毒性,如腎乳頭壞死和慢性間質(zhì)性腎炎等.過量誤服(10 5g以上),可致急性中毒性肝壞死.
【藥物相互作用】 ① Aniline與肝藥酶誘導(dǎo)藥如巴比妥類合用時(shí),易發(fā)生肝臟毒性反應(yīng);② Aniline可延長氯霉素(chloramphenicol)的半衰期,并增加其毒性.

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -吲哚衍生物及類似物

吲哚美辛

吲哚美辛 indomethacinsulindac
是很強(qiáng)的非選擇性COX抑制劑,抗炎,鎮(zhèn)痛和解熱作用強(qiáng)大.自1963年用于臨床以來,因不良反應(yīng)多見而且嚴(yán)重,目前臨床主要用于抗炎和鎮(zhèn)痛,如關(guān)節(jié)炎,滑液囊炎,腱鞘炎,強(qiáng)直性脊椎炎等.對痛經(jīng)也有較好療效.對新生兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉者或早產(chǎn)兒,0.1 0.2 mg/kg靜脈注射,每12 h一次,連續(xù)3次,能促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管閉合.
常用量不良反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)35% 50%,約20%的患者必須停藥.以眩暈,前額痛,精神障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生頻率最高;厭食,惡心,腹痛,誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應(yīng)次之;也可出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應(yīng),哮喘發(fā)作,中性粒細(xì)胞和血小板減少等,但罕有再生障礙性貧血發(fā)生.孕婦,從事危險(xiǎn)或精細(xì)工作人員,精神病,癲癇,活動(dòng)性胃,十二指腸潰瘍患者禁用.

舒林酸

舒林酸Sulindac
Sulindac為吲哚類似物,具有亞砜樣結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)在體內(nèi)轉(zhuǎn)變成硫醚樣化合物而發(fā)揮強(qiáng)大的抑制COX作用.本藥t1/2 為7 h,其活性代謝物為18 h.適應(yīng)證與indomethacin相似.因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉(zhuǎn)化成活性代謝物,故胃腸反應(yīng)發(fā)生率較低;腎毒性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率也低于indomethacin.
丙酸類衍生物(propionic acid derivatives)為目前臨床應(yīng)用較廣的NSAIDs.常用藥物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非諾洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等(此類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖20-2).

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -丙酸類

【體內(nèi)過程】本類藥物口服吸收迅速而完全,吸收量較少受食物和藥物影響.血漿蛋白結(jié)合率高,主要經(jīng)肝臟代謝,腎臟排泄.
【不良反應(yīng)】少數(shù)患者有皮膚黏膜過敏,血小板減少,頭痛,頭暈及視力障礙等不良反應(yīng).
【藥理作用與臨床應(yīng)用】本類藥物為非選擇性COX抑制劑.作用強(qiáng)大,抗炎作用突出,各藥除效價(jià)存在差別外,其他藥理學(xué)性質(zhì)非常相似.其中naproxen的效價(jià)強(qiáng)度為aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效價(jià)強(qiáng)度與aspirin相當(dāng).但胃腸反應(yīng)發(fā)生率低于aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優(yōu)于aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎,急性肌腱炎,滑液囊炎等,也可用于痛經(jīng)的治療.

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -選擇性環(huán)氧酶-2抑制劑

簡介

高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物的關(guān)鍵所在.近來已經(jīng)合成了多種選擇性COX-2抑制劑,如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(Nimesulide)等,化學(xué)結(jié)構(gòu)見圖20-3.臨床用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎及其他炎癥性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實(shí),不良反應(yīng)較輕而且少等優(yōu)點(diǎn).但這類藥物臨床應(yīng)用的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步驗(yàn)證.

美洛昔康

Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.該藥口服吸收快而完全,吸收率為89%,血漿消除t1/2為20h,經(jīng)肝臟代謝,并主要由腎臟排出.其效價(jià)強(qiáng)度高于indomethacin,naproxen,aspirin和雙氯芬酸(diclofenac).臨床研究證明,每日口服7.5 15 mg對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,神經(jīng)炎,軟組織炎均有良好的抗炎鎮(zhèn)痛作用,而對血小板聚集功能無明顯影響.長期應(yīng)用,胃黏膜損傷及胃腸出血發(fā)生率也遠(yuǎn)低于naproxen和diclofenac緩釋片.

塞來昔布

Celecoxib
Celecoxib對COX-2具有高度的選擇性,對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強(qiáng)約375倍.該藥口服吸收較好,血藥濃度達(dá)峰時(shí)間2 4 h.蛋白結(jié)合率高,分布廣泛,血漿消除t1/2為11h.
臨床主要用于骨關(guān)節(jié)炎,類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和牙痛癥的治療.本藥不良反應(yīng)發(fā)生率遠(yuǎn)低于其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應(yīng)比傳統(tǒng)NSAIDs低8倍,長期治療(12 24周)胃,十二指腸潰瘍發(fā)生率亦比傳統(tǒng)NSAIDs低2.5倍 4倍.

尼美舒利

Nimesulide
Nimesulide是一新型的非甾體類抗炎藥,具有較高的選擇性抑制COX-2作用,抗炎作用強(qiáng)而不良反應(yīng)較小.口服后吸收迅速,完全.其血漿蛋白結(jié)合率達(dá)99%,t1/2約2 3h.常用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,骨關(guān)節(jié)炎及呼吸道,耳鼻喉,軟組織和口腔的炎癥.偶有消化系統(tǒng)的不良反應(yīng),但輕微而短暫.

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

保泰松Phenylbutazone
雙氯芬酸 Diclofenac

解熱鎮(zhèn)痛藥_解熱鎮(zhèn)痛藥 -注意

解熱鎮(zhèn)痛藥是臨床常用的藥物之一。然而濫用或加大劑量應(yīng)用，可產(chǎn)生顯著的副作用和不良反應(yīng)，有些反應(yīng)對年青人來說，也許不是什么大問題，不過也最好注意一下?？蓪夏耆藖碚f，就很嚴(yán)重或十分危險(xiǎn)。因此，老年人使用解熱鎮(zhèn)痛藥要特別注意。

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