塔利韋林，鹽酸塔利韋林，分子式：C8H15ClN5O4。

塔利_塔利韋林 -基本信息

通用名：taribavirin hydrochloride, Viramidine, 鹽酸塔利韋林

化學(xué)式：1-β-D-ribofuranosyl-1H-1,2,4-triazole-3-carboximidamide monohydrochloride

分子式：C8H15ClN5O4

分子量：244.23

CAS登錄號(hào)：40372-00-7

結(jié)構(gòu)式：

塔利_塔利韋林 -作用機(jī)制

Viramidine是一種鳥嘌呤核苷類似物，是利巴韋林的3-羧氨基衍生物，為利巴韋林的前體藥物，以肝臟為靶器官，口服后，在肝臟中通過腺苷脫氨酶的作用轉(zhuǎn)化成利巴韋林。

關(guān)于利巴韋林抗病毒的作用機(jī)制，根據(jù)目前研究認(rèn)為有4種：包括間接作用和直接作用兩大類。間接作用機(jī)制：(1) 通過啟動(dòng)T細(xì)胞表型從2型向1型轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)宿主的T細(xì)胞介導(dǎo)的抗病毒免疫；(2) 抑制宿主單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶(IMPDH)，從而影響病毒RNA復(fù)制。直接作用機(jī)制：(1) 通過抑制RNA依賴的RNA多聚酶(RdRp)，直接抑制HCV復(fù)制；(2) 作為RNA誘變劑，使快速突變的RNA病毒加速錯(cuò)誤突變。

然而，Viramidine多與干擾素聯(lián)合治療，其協(xié)同作用的確切機(jī)制目前還不是十分明確。

塔利_塔利韋林 -研究背景

全世界大約有1.7億人感染丙肝病毒，占總?cè)丝诘?%。據(jù)衛(wèi)生部公布的數(shù)據(jù)，我國(guó)有丙肝抗體陽性者近4000萬例，發(fā)病率有明顯的升高。過去10年來丙肝的治療有顯著的進(jìn)展，特別是利巴韋林的應(yīng)用。利巴韋林和PEG化干擾素α-2b聯(lián)合使用是慢性乙肝初始治療的標(biāo)準(zhǔn)療法，大約一半的病人經(jīng)上述聯(lián)合治療可獲得持續(xù)的病毒學(xué)反應(yīng)。但利巴韋林可引起劑量限制性的溶血性貧血。利巴韋林吸收后有相當(dāng)比例被轉(zhuǎn)運(yùn)入紅細(xì)胞內(nèi)，在紅細(xì)胞內(nèi)被磷酸化成幾種代謝產(chǎn)物，在細(xì)胞內(nèi)蓄積引起溶血。為了降低利巴韋林代謝產(chǎn)物在紅細(xì)胞內(nèi)蓄積，同時(shí)提高藥物輸送到肝臟的特異性，研究人員開發(fā)了幾種利巴韋林衍生物。Viramidine是利巴韋林的3-羧氨基衍生物，是其中最有希望的一個(gè)化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴韋林相當(dāng)，其優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在如下幾個(gè)方面：（1）更大的治療窗口；（2）更優(yōu)的組織分布；（3）更好的安全性，尤其是引起貧血的幾率要顯著小于利巴韋林。

塔利_塔利韋林 -藥效學(xué)

體外實(shí)驗(yàn)研究了Viramidine對(duì)多種DNA和RNA病毒的抗病毒活性。Viramidine的抗病毒、呼吸道合胞病毒（IC50=16μg/ml）、流感A和B型病毒（IC50=48μg/ml）、白蛉熱病毒（IC50=36μg/ml）、Punta Toro病毒（IC50=83μg/ml）、單純皰疹病毒1型、鼻病毒13型、副流感病毒3型等都有很好的抑制活性。但對(duì)日本腦炎病毒、黃熱病毒和委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒的活性弱。Viramidine在1000μg/ml濃度下對(duì)Vero細(xì)胞有細(xì)胞毒活性，在250μg/ml濃度下對(duì)LLC-MK2細(xì)胞有細(xì)胞毒活性。Viramidine對(duì)LLC-MK2細(xì)胞內(nèi)腺病毒5型、HIV-1和麻疹病毒無活性。對(duì)Vero細(xì)胞內(nèi)的西尼羅河病毒紐約和烏甘達(dá)分離株無活性。 藥動(dòng)學(xué)Viramidine對(duì)肝細(xì)胞微粒體的幾種細(xì)胞色素P450酶都沒有抑制或誘導(dǎo)活性，表明Viramidine發(fā)生藥物相互作用的幾率低。大鼠身上進(jìn)行的放射自顯影研究發(fā)現(xiàn)服用Viramidine和利巴韋林后，viramidine的肝臟的放射性活度超過利巴韋林活度的30%。在小腸、胃壁、脾、腎都檢測(cè)到了高水平的viramidine放射活性。在小腸和胃壁檢測(cè)到了高水平的利巴韋林放射活性。體外放射性研究發(fā)現(xiàn)viramidine紅細(xì)胞相關(guān)的放射活性要低于利巴韋林。健康志愿者口服viramidine后，血漿藥物峰值大約在1.5-3小時(shí)后出現(xiàn)，AUC值要低于利巴韋林。Viramidine在體內(nèi)經(jīng)過廣泛代謝，只有非常少的原型藥物從尿中排出。進(jìn)食可以影響藥物的吸收。高脂餐時(shí)viramidine的AUC和Cmax分別提高44%和20%。狗、大鼠、猴和人的viramidine血漿蛋白結(jié)合率平均為7%。人口服viramidine，劑量為200-1200mg時(shí)，半衰期變動(dòng)較大，范圍為3.8-35.6小時(shí)。 毒理學(xué) Viramidine在大鼠身上的毒性特征和利巴韋林類似，在猴子身上的安全性要超過利巴韋林。猴子給藥viramidine，劑量達(dá)到600mg/kg/day，給藥28天，沒有發(fā)現(xiàn)任何顯著的血液學(xué)參數(shù)改變，包括血細(xì)胞容積、血紅蛋白、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。大鼠給藥viramidine，劑量達(dá)到60mg/kg/day，給藥14或28天也沒有發(fā)現(xiàn)任何臨床意義的不良反應(yīng)。在劑量達(dá)到120mg/kg/day時(shí)僅出現(xiàn)暫時(shí)性的體重增加和進(jìn)食增加。在最高劑量時(shí)出現(xiàn)了血液血參數(shù)的顯著改變，但經(jīng)過28天的恢復(fù)期后，這些指標(biāo)都回到了正常水平。

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