生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程、細胞工程、蛋白質(zhì)工程、發(fā)酵工程等生物技術(shù)獲得的微生物、細胞及各種動物和人源的組織和液體等生物材料制備的，用于人類疾病預(yù)防、治療和診斷的藥品。生物制品不同于一般醫(yī)用藥品，它是通過刺激機體免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生免疫物質(zhì)（如抗體）才發(fā)揮其功效，在人體內(nèi)出現(xiàn)體液免疫、細胞免疫或細胞介導(dǎo)免疫。人用生物制品包括：細菌類疫苗（含類毒素）、病毒類疫苗、抗毒素及抗血清、血液制品、細胞因子、生長因子、酶等。

生物制品學_生物制品 -歷史

在10世紀時，中國發(fā)明了種痘術(shù)，用人痘接種法預(yù)防天花，這是人工自動免疫預(yù)防傳染病的創(chuàng)始。種痘不僅減輕了病情，還減少了死亡。17世紀時，俄國人來中國學習種痘，隨后傳到土耳其、英國、日本、朝鮮、東南亞各國，后又傳入美洲、非洲。1796年英國人E.詹納發(fā)明接種牛痘苗方法預(yù)防天花，他用弱毒病毒（牛痘）給人接種，預(yù)防強毒病毒（天花）感染，使人不得天花。

此法安全有效，很快推廣到世界各地。牛痘苗可算作第一種安全有效的生物制品。微生物學和化學的發(fā)展促進了生物制品的研究與制作。19世紀中期，“免疫”概念已基本形成。1885年法國人L.巴斯德發(fā)明狂犬病疫苗，用人工方法減弱病毒的致病毒力，做成疫苗，被狂犬咬傷的人及時注射疫苗后，可避免發(fā)生狂犬病。巴斯德用同樣方法制成雞霍亂活疫苗、炭疽活疫苗，將過去以毒攻毒的辦法改為以弱制強。D.E.沙門、H.O.史密斯等人研究加熱滅活疫苗，先后研制成功傷寒、霍亂等滅活疫苗。19世紀末日本人北里柴三郎和德國人貝林，E.(A.）用化學法處理白喉和破傷風毒素，使其在處理后失去了致病力，接種動物后的血清中和相應(yīng)的毒素，這種血清稱為抗毒素，這種脫毒的毒素稱為類毒素。R.科赫制成結(jié)核菌素，用來檢查人體是否有結(jié)核菌感染?？乖D抗體反應(yīng)概念的出現(xiàn)，有助于臨床診斷。這些為微生物和免疫學發(fā)展奠定了基礎(chǔ)，繼續(xù)發(fā)展出各種生物制品，在預(yù)防疾病方面越發(fā)顯得重要，是控制和消滅傳染病不可缺少的步驟之一。

生物制品學_生物制品 -發(fā)展

中國的生物制品事業(yè)始于20世紀初。1919年成立了中央防疫處，這是中國第一所生物制品研究所，規(guī)模很小，只有牛痘苗和狂犬病疫苗，幾種死菌疫苗、類毒素和血清都是粗制品。中華人民共和國成立后，先后在北京、上海、武漢、成都、長春和蘭州成立了生物制品研究所，建立了中央（現(xiàn)為中國）生物制品檢定所，它執(zhí)行國家對生物制品質(zhì)量控制、監(jiān)督，發(fā)放菌毒種和標準品。后來，在昆明設(shè)立中國醫(yī)學科學院醫(yī)學生物學研究所，生產(chǎn)研究脊髓灰質(zhì)炎疫苗。生物制品現(xiàn)已有龐大的生產(chǎn)研究隊伍，成為免疫學應(yīng)用研究和

計劃免疫科學技術(shù)指導(dǎo)中心。湯飛凡1957年發(fā)現(xiàn)沙眼病原體，他對中國生物制品事業(yè)有很大貢獻。

在控制和消滅傳染病方面，接種預(yù)防生物制品效果顯著，在公共衛(wèi)生措施方面收益最佳，這不僅是一個國家或地區(qū)，而且是世界性的措施。世界衛(wèi)生組織(WHO)1966年發(fā)表宣言，提出10年內(nèi)全球消滅天花，1980年正式宣布天花在地球上被消滅。1978年 WHO又作出擴大免疫規(guī)劃(EPI），目的是對全球兒童實施免疫。EPI是用四種疫苗預(yù)防六種疾病，即卡介苗預(yù)防結(jié)核??；麻疹活疫苗預(yù)防麻疹；脊髓灰質(zhì)炎疫苗預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎；百白破三聯(lián)預(yù)防百日咳、白喉和破傷風，有計劃地從兒童開始，使世界兒童都得到免疫。1981年，中國響應(yīng)WHO的號召，實行計劃免疫，按要求用國產(chǎn)四種疫苗預(yù)防六種疾病。1988年以省為單位達到了85%的疫苗接種復(fù)蓋率。1990年以縣為單位，兒童達到85%的接種復(fù)蓋率。診斷制劑品種的增多和方法的改進，促進了試驗診斷水平的提高；現(xiàn)已應(yīng)用到血清流行病學以及疾病的監(jiān)測。中國生產(chǎn)血液制劑已有30多年的歷史，品種在逐年增加。

春夏季節(jié)是麻疹、腮腺炎、狂犬病、肝炎等傳染病高發(fā)期，疫苗需求旺盛。上半年，我國生物藥品制造業(yè)實現(xiàn)銷售收入1076.63億元，同比增長16.34%，增速較上年同期提高1.18個百分點，較1季度提高1.7個百分點。

2009年以來我國生物藥品制造業(yè)產(chǎn)品銷售收入及同比增速

數(shù)據(jù)來源：國家統(tǒng)計局

2季度，全國共報告法定傳染病207.64萬例，死亡4122人，報告發(fā)病數(shù)呈逐月增加趨勢。夏季為肝炎高發(fā)期，2季度，病毒性肝炎發(fā)病數(shù)36.18萬例，占甲乙類傳染病報告發(fā)病數(shù)的37.25%；丙類傳染病報告發(fā)病數(shù)居前三位的病種依次為手足口病、其它感染性腹瀉病和流行性腮腺炎，其中流行性腮腺炎報告發(fā)病總數(shù)為12.66萬例，占丙類傳染病報告發(fā)病數(shù)的11.46%。

隨著微生物學、免疫學和分子生物及其他學科的發(fā)展，生物制品已改變了傳統(tǒng)概念。對微生物結(jié)構(gòu)、生長繁殖、傳染基因等，也從分子水平去分析，現(xiàn)已能識別蛋白質(zhì)中的抗原決定簇，并可分離提取，進而可人工合成多肽疫苗。對微生物的遺傳基因已有了進一步認識，可以用人工方法進行基因重組，將所需抗原基因重組到無害而易于培養(yǎng)的微生物中，改造其遺傳特征，在培養(yǎng)過程中產(chǎn)生所需的抗原，這就是所謂基因工程，由此可研制一些新的疫苗。70年代后期，雜交瘤技術(shù)興起，用傳代的瘤細胞與可以產(chǎn)生抗體的脾細胞雜交，可以得到一種既可傳代又可分泌抗體的雜交瘤細胞，所產(chǎn)生的抗體稱為單克隆抗體，這一技術(shù)屬于細胞工程。這些單克隆抗體可廣泛應(yīng)用于診斷試劑，有的也可用于治療?？茖W的突飛猛進，使生物制品不再單純限于預(yù)防、治療和診斷傳染病，而擴展到非傳染病領(lǐng)域，如心血管疾病、腫瘤等，甚至突破了免疫制品的范疇。中國生物制品界首先提出生物制品學的概念，而有的國家則稱之為疫苗學。進入21世紀，張勇飛等專家根據(jù)中藥歸經(jīng)理論發(fā)現(xiàn)了許多中藥的提取物――多糖、皂苷等，具有對生物活性分子和低級活性生物具有特殊的保護作用，富含羥基的中藥多糖、親水親脂的中藥皂苷能和生物活性分子和低級活性生物結(jié)合，構(gòu)建多維網(wǎng)絡(luò)空間氫鍵結(jié)構(gòu)，在生物活性分子和低級活性生物表面形成假性水化膜，通過這種多維網(wǎng)絡(luò)空間氫鍵假性水化膜實現(xiàn)對生物活性分子和低級活性生物的保護作用，這樣形成了穩(wěn)定、堅固的多維網(wǎng)絡(luò)空間氫鍵水化膜，更好地保護生物活性分子和低級活性生物免受外界環(huán)境的破壞。在這獨創(chuàng)的多維網(wǎng)絡(luò)空間氫鍵膜理論指導(dǎo)下，成功地將中多糖和皂苷應(yīng)用到疫苗和抗體的制造，實現(xiàn)了中藥歸經(jīng)、免疫原及免疫蛋白保護和免疫增強一體化的生物制品新功能，取得很好的臨床效果

。

生物制品學_生物制品 -應(yīng)用

應(yīng)用分預(yù)防、治療和診斷三個方面。

1、治療制品包括各種血液制劑、免疫制劑如干擾素。按治療作用機理可分為特異的（如抗毒素和γ-球蛋白）和非特異的（如干擾素和人白蛋白等）。臨床醫(yī)生將抗毒素及γ-球蛋白作常規(guī)治療用藥品，實際上也起預(yù)防作用。血液制劑在治療用生物制品中占非常大的比例。中國生產(chǎn)和正在研制的血液制劑已有50余種。有些單克隆抗體已用于治療。血液中某些含量少的組分整合到微生物基因中，可大量生產(chǎn)，如□因子。主要的預(yù)防和治療用生物制品見表主要的預(yù)防和治療用生物制品

2、預(yù)防疫苗

包括類毒素的發(fā)明是為了預(yù)防傳染病。大多數(shù)烈性傳染病已有疫苗，根據(jù)各種傳染病的性質(zhì)特點、傳染源、傳播方式，用于預(yù)防的疫苗有以下幾種：

①消滅傳染病的疫苗。有些人類傳染病病原體沒有中間寄主，有可能用疫苗高度免疫人群，使病原體不能在人群中傳播并最終被消滅，如天花已被消滅。麻疹、脊髓灰質(zhì)炎用疫苗高度免疫后，有可能被徹底消滅。

②保護群體的疫苗。如中國的乙型腦炎疫苗、乙型肝炎疫苗、流感桿菌多糖疫苗、流腦多糖疫苗、卡介苗等。例如，以昆蟲為中間寄主的傳染病，往往難以消滅其傳染源，但當群體達到一定免疫水平，即易感人群接種疫苗復(fù)蓋率達到85%以上時，就能控制其流行。盡管人群中有少數(shù)人沒有接種疫苗，但由于群體具備足夠的免疫能力，阻斷了傳染源，這些人也可受到保護。

③全球性而局部流行或地區(qū)性傳染病用疫苗。對傷寒、霍亂、鼠疫、森林腦炎、黃熱病、斑疹傷寒等疾病，在人群中疫苗免疫有針對性，如疫區(qū)人群、常發(fā)病地區(qū)易感部分人群進行普遍接種疫苗。

④保護個體的疫苗。有些疾病只侵襲某種類型的人，或某些人感染了某種疾病后，具有很大的危險性，如流行性感冒對老年體弱的人，水痘病毒對病房體弱兒童。這類疫苗有多價滅活流感疫苗、水痘疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、鏈球菌疫苗等。

⑤控制先天性疾病的疫苗。如風疹活疫苗。風疹病毒對受感者本身沒有多大危害，但若孕婦感染，可侵犯子宮內(nèi)發(fā)育的胎兒，造成新生兒先天性畸形。

⑥有接觸某些傳染病危險的人用疫苗。如接觸狂犬病后或去疫區(qū)應(yīng)接種這種疫苗。中國無黃熱病，但去非洲、南美洲的人員必須接種黃熱病疫苗。疫苗類制劑都含有抗原，接種人體后，刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)細胞，產(chǎn)生體液免疫或細胞免疫，以防止相應(yīng)病原體的感染，這種免疫稱作自動免疫。γ－球蛋白（包括一些抗毒素）是起預(yù)防作用的抗體，給人注射后可不感染相應(yīng)疾病，這種免疫稱作被動免疫。由于體內(nèi)的新陳代謝，所注入的抗體半衰期很短，1～2周即消失，但其優(yōu)點在于生效快。各種疫苗的使用大多有一定對象，不同疫苗有不同的接種途徑。接種方法有肌肉、皮下、皮內(nèi)、皮上劃痕；口服有糖丸、膠囊或液體；氣霧法分氣溶膠法（如腮腺炎活疫苗）、噴鼻法（如流感疫苗）。一般來說，濃度較大的疫苗宜采用肌肉或深部皮下注射，如果注射皮下淺層，往往局部出現(xiàn)硬塊或無菌化膿。皮上劃痕疫苗不可注射。皮內(nèi)注射疫苗用量少，但有的可能反應(yīng)較強，有的免疫持久性差。口服疫苗方法簡便，較為理想。常規(guī)用的只有脊髓灰質(zhì)炎活疫苗和口服卡介苗，正在研制的有口服傷寒疫苗、口服痢疾和霍亂疫苗等。治療 用于治療的生物制品包括各種血液制劑、抗毒素和其他免疫制劑。按其作用機理可分為特異性免疫治療和非特異性治療。前者如各種抗毒素和特異的丙種球蛋白；后者如干擾素、轉(zhuǎn)移因子、白蛋白等。血液制劑是指健康人或胎盤血液經(jīng)分離提純后制成的多種有效的血液成分，每種成分都有其獨特生理性能。對病人來說，除大量失血者外，絕大多數(shù)人只需要某一種或幾種成分，如甲型血友病人只缺□因子，補充□因子即可滿足需要，這樣既節(jié)省血液，又可提高療效。血漿可代替全血功能，白蛋白可代替血漿。γ-球蛋白除用于防治某些傳染病外，還可用于治療γ-球蛋白缺乏癥。干擾素有廣譜抗病毒、抗腫瘤生長、調(diào)節(jié)機體的免疫反應(yīng)等多種物質(zhì)活性，是免疫反應(yīng)介質(zhì)之一。轉(zhuǎn)移因子是細胞免疫中的重要介質(zhì)，能激活細胞免疫反應(yīng)，凡細胞免疫低下引起的疾病均可采用。轉(zhuǎn)移因子還可抗感染（增強細胞免疫功能），可用于治療惡性腫瘤和自身免疫病。

3、診斷制品

大都用于檢測相應(yīng)抗原、抗體或機體免疫狀態(tài)，屬于免疫學方法診斷。隨著免疫學技術(shù)的發(fā)展，診斷用生物制品的種類不斷增多，不僅用于傳染病，也用于其他疾病。主要包括兩類：①診斷血清，包括細菌類、病毒立克次氏體類、抗毒素類、腫瘤類、激素類、血型及 HLA、免疫球蛋白診斷血清、轉(zhuǎn)鐵蛋白、紅細胞溶血素、生化制劑等。②診斷抗原，包括細菌類、病毒立克次氏體類、毒素類、梅毒診斷抗原、鼠疫噬菌體等。此外還有紅細胞類、熒光抗體、酶聯(lián)免疫的酶標記制劑、放射性核標記的放射免疫制劑、妊娠診斷制劑（激素類）、診斷用單克隆抗體。

用于診斷的生物制品可分以下幾類：

①體內(nèi)試驗診斷制劑類。常用的有布魯斯氏菌素、結(jié)核菌素和錫克試驗毒素（白喉）三種，皮內(nèi)注射0.1ml，觀察反應(yīng)，判斷是否患過相應(yīng)疾病或免疫接種成功否。

②一般傳染病的診斷制劑類。包括各種診斷菌液、病毒液和診斷血清。

③診斷腫瘤用制劑。如甲胎蛋白血清、癌胚抗原診斷試劑盒等。

④測定免疫水平的診斷制劑。測定人體內(nèi)所含的五種免疫球蛋白（IgG、IgA、IgM、IgD、IgE），以Ig單價診斷血清與患者血清作定量測定，用于疾病診斷、治療以及機體免疫功能的測定，亦是臨床診斷某些疾病的重要指標。

⑤激素用診斷制劑。如妊娠診斷制劑。不良反應(yīng) 使用生物制品后可能會發(fā)生不良反應(yīng)，這與制品的菌種毒種、型別、抗原濃度、所用培養(yǎng)基、滅活或減毒過程、佐劑、保護劑、受者個體差異、年齡、性別、接種史、傳染病史、被動獲得抗體等因素有關(guān)。接種疫苗和類毒素常見的反應(yīng)，如細菌內(nèi)毒素引起的毒性反應(yīng)，所有細菌制劑都可引起發(fā)燒和局部的腫、痛、熱的炎癥反應(yīng)，一般在接種后48小時內(nèi)發(fā)生。精制類毒素和病毒類疫苗，一般反應(yīng)比較輕微。活疫苗類接種后實際上產(chǎn)生一次輕度感染過程，在活菌或病毒增殖到引起發(fā)燒或其他反應(yīng)之前，常有幾天或長一些的潛伏期,這些感染反應(yīng)常伴有低熱，有的有皮疹、淋巴結(jié)腫大等。

生物制品學_生物制品 -管理規(guī)則

（一）基本生產(chǎn)條件生產(chǎn)生物制品的單位應(yīng)有合乎微生物操作的實驗室；應(yīng)具備滅菌操作條件；有冷藏設(shè)施；應(yīng)能對產(chǎn)品自檢；生產(chǎn)應(yīng)由主管技師以上職稱者主持并做到文明生產(chǎn)；產(chǎn)品要符合國務(wù)院衛(wèi)生行政部門制定的《生物制品遠程》。

（二）管理權(quán)限與范圍生物制品：統(tǒng)一由衛(wèi)生部管理，由部直屬的生物制品研究所生產(chǎn)。其它特殊需要的產(chǎn)品需由省衛(wèi)生行政部門向衛(wèi)生部報告審核批準后，方可生產(chǎn)。

血液制品：除衛(wèi)生部屬的生物制品研究所生產(chǎn)外，各省、自治區(qū)、直轄市也可生產(chǎn)，但只能有1～2個生產(chǎn)點，由省藥檢所監(jiān)督檢驗產(chǎn)品質(zhì)量。

其它醫(yī)療衛(wèi)生單位不準生產(chǎn)生物制品及血液制品。個別因科研需要又無生產(chǎn)單位正常供應(yīng)的品種，要具備一定條件，經(jīng)省衛(wèi)生行政部門同意方可研制，經(jīng)檢定機構(gòu)同意，并報省衛(wèi)生行政部門審核批準后，才能在一定范圍內(nèi)上人體試用，但是不得進一步中試投產(chǎn)。

（三）頒發(fā)營業(yè)執(zhí)照衛(wèi)生部所屬的生物制品研究所生產(chǎn)的生物制品由國務(wù)院衛(wèi)生行政部門和國家工商行政管理總局批準。省屬的生物制品生產(chǎn)單位由省衛(wèi)生行政部門會同省工商行政管理局審核批準后方可頒發(fā)營業(yè)執(zhí)照。

（四）質(zhì)量標準按衛(wèi)生部一九七九年頒發(fā)的《生物制品規(guī)程》所規(guī)定的質(zhì)量標準檢驗。

（五）生產(chǎn)、銷售和儲備衛(wèi)生部屬單位的生物制品的生產(chǎn)、銷售、儲備由衛(wèi)生部統(tǒng)一平衡。省屬血站的血液制劑生產(chǎn)、銷售由省衛(wèi)生廳安排。

（六）進口生物制品由衛(wèi)生部檢定所檢驗。血液制品由口岸藥檢所檢驗。中國血源充裕國外的AIDS病已四外蔓延，進口血液制品必須嚴格控制。

（七）價格的制定與調(diào)整由衛(wèi)生部統(tǒng)一管理。新產(chǎn)品試銷時，或參照同類產(chǎn)品自訂，報衛(wèi)生部備案，投產(chǎn)后再報衛(wèi)生部批準。

（八）醫(yī)院購進的生物制品的管理應(yīng)嚴格按儲備條件要求，預(yù)以儲藏，按有效期先后使用。嚴格適應(yīng)證，防止濫用（詳見22章）。加強血液制品的監(jiān)測，杜絕由于使用血液制品而傳播的疾病。

生物制品學_生物制品 -注冊分類

第一部分治療用生物制品

1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。

11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。

15.已有國家藥品標準的生物制品。

第二部分預(yù)防用生物制品

1.未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。

2.DNA疫苗。

3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

4.由非純化或全細胞（細菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。

5.采用未經(jīng)國內(nèi)批準的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。

6.已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。

7.采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。

8.與已上市銷售疫苗保護性抗原譜不同的重組疫苗。

9.更換其他已批準表達體系或者已批準細胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實驗室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

10.改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。

11.改變給藥途徑的疫苗。

12.改變國內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

14.擴大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

15.已有國家藥品標準的疫苗。

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