目前已形成了以醫(yī)藥為核心產(chǎn)業(yè)，房地產(chǎn)為重要產(chǎn)業(yè)，投資為輔的產(chǎn)業(yè)發(fā)展格局。其中江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)已經(jīng)形成了涵蓋化學(xué)藥、生物藥、中藥，集醫(yī)藥研發(fā)、生產(chǎn)、銷售為一體的完整產(chǎn)業(yè)鏈。江蘇中吳置業(yè)有限公司，致力于房地產(chǎn)開發(fā)經(jīng)營(yíng)。在投資業(yè)務(wù)上控股或參股了蘇州興瑞貴金屬材料有限公司、江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司、江蘇銀行等一批發(fā)展迅速并已具有一定地位的潛力企業(yè)。

江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司是江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司的核心控股子公司，是國(guó)家火炬計(jì)劃吳中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地的龍頭骨干企業(yè)。是蘇州市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會(huì)會(huì)長(zhǎng)單位，設(shè)有省級(jí)企業(yè)技術(shù)中心，并擁有江蘇省唯一的基因藥物工程技術(shù)中心，成立了博士后科研工作站。集團(tuán)共有全資和控股企業(yè)9家。

其主要品種有：“芙璐星”氟羅沙星注射液、“福星必妥”氧氟沙星片（國(guó)家四類新藥）、“潔欣”重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液G-CSF（國(guó)產(chǎn)銷售前三名）、“可易平”牡荊油乳（國(guó)家級(jí)新藥）、“洛葉”注射用卡絡(luò)磺鈉（被國(guó)家科技部列為國(guó)家火炬計(jì)劃項(xiàng)目、1999年獲國(guó)家級(jí)新產(chǎn)品）、“洛凱”注射用奧美拉唑鈉（2002年省火炬計(jì)劃項(xiàng)目。國(guó)內(nèi)銷售前列）、“洛慶”注射用克林霉素磷酸酯、“芙露飲”匹多莫德口服溶液（全國(guó)獨(dú)家新藥）。

江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)將以“解讀生命、德澤蒼生”為企業(yè)宗旨，努力打造吳中醫(yī)藥的核心競(jìng)爭(zhēng)力，使“吳中醫(yī)藥”成為中國(guó)醫(yī)藥行業(yè)的強(qiáng)勢(shì)品牌！

在A股二級(jí)市場(chǎng)，江蘇吳中（600200）因“人內(nèi)皮抑素基因藥物”而知名。

人內(nèi)皮抑素基因藥物研究項(xiàng)目分三個(gè)層面進(jìn)行開發(fā)：重組人血管內(nèi)皮抑素注射液、脂質(zhì)體霧化吸入劑和病毒載體注射液都已取得階段性成果。
其中，重組人血管內(nèi)皮抑素注射液屬國(guó)家生物制品一類創(chuàng)新藥物，并已獲得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的三期臨床批件，成為我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的從大腸桿菌生產(chǎn)的天然人源結(jié)構(gòu)的人內(nèi)皮抑素注射液。病毒載體注射液積極與日本DNA載體研究所進(jìn)行合作，將人內(nèi)皮抑素基因接入仙臺(tái)病毒載體，經(jīng)試驗(yàn)仙臺(tái)病毒安全性比腺病毒好，一針的作用可維持近一個(gè)月。

　　本項(xiàng)目委托上海醫(yī)藥工業(yè)研究院完成了重組人內(nèi)皮抑素的藥效學(xué)研究，重組人內(nèi)皮抑素注射液對(duì)小鼠肝癌H22、Lewis肺癌、B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的抑制率為61-73%。對(duì)移植于裸鼠的人體表皮癌A431、腸癌LOVO、肝癌Bel-7402抑瘤率為60-67%、低劑量本品和低劑量化療藥物5FU、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤聯(lián)用，對(duì)肝癌的抑瘤作用60-86%，超過(guò)兩者單獨(dú)用藥。

　　本項(xiàng)目委托中科院上海藥物所完成了重組人內(nèi)皮抑素在大鼠和獼猴的毒理學(xué)研究，委托天津藥物研究院完成了大鼠和獼猴的藥代動(dòng)力學(xué)研究，委托軍事醫(yī)科院、中科院細(xì)胞生化研究所及南京大學(xué)、北京大學(xué)完成了結(jié)構(gòu)分析、N末端、C末端分析及二硫鍵等分析研究，委托中國(guó)藥品生物制品檢定所完成了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)鑒定工作，雙方合作進(jìn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的研究工作。報(bào)批樣品由中國(guó)藥品生物制品檢定所檢測(cè)，并采用了雙方聯(lián)合研究的國(guó)內(nèi)外唯一的體內(nèi)活性測(cè)定法進(jìn)行活性測(cè)定。2004年10月29日中國(guó)藥品生物制品檢定所出具質(zhì)量合格檢驗(yàn)報(bào)告，2005年7月28日獲得治療用生物制品1類臨床批件（2005L02614），適應(yīng)癥為對(duì)本品敏感的適宜瘤種（實(shí)體瘤），II期臨床研究的申請(qǐng)的適應(yīng)癥是非小細(xì)胞肺癌。

　　本項(xiàng)目2005年8月開始在天津腫瘤醫(yī)院進(jìn)行重組人內(nèi)皮抑素的I期臨床研究，2006年4月完成I期臨床研究。I期臨床研究已初步觀察到本品有明顯的抑制腫瘤生長(zhǎng)效果，并表明人體使用該藥安全。2006年5月8日申請(qǐng)II期/III期臨床研究，2007年4月30日獲得國(guó)家治療用生物制品1類II期臨床批件，并在北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院等8家醫(yī)院進(jìn)行II期臨床研究，2008年底完成臨床研究。

2006年12月，人內(nèi)皮抑素基因的作用機(jī)制和臨床研究課題被國(guó)家科學(xué)技術(shù)部列入“863”計(jì)劃課題。

（左：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)石遠(yuǎn)凱教授中：孫燕院士右：江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司總經(jīng)理 姚建林）

重組人血管內(nèi)皮抑素I期臨床研究（圖表等略）

［摘要］ 目的評(píng)價(jià)重組人血管內(nèi)皮抑素的人體安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。方法將27例健康受試者分成4個(gè)劑量組，分別為30 mg/m2(3例)、60 mg/m2（8例）、120 mg/m2（8例）、180mg/m2（8例），均單次靜脈輸注重組人血管內(nèi)皮抑素；16例惡性腫瘤患者，分3個(gè)劑量組，分別為10 mg/m2(10例)、20mg/m2（3例）、30 mg/m2（3例），每組連續(xù)靜脈輸注重組人血管內(nèi)皮抑素28天；27例健康受試者及10例惡性腫瘤患者（10mg/m2）采用美國(guó)Quantikine免疫分析藥盒測(cè)定血清重組人血管內(nèi)皮抑素濃度，進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究。結(jié)果全組未見(jiàn)明顯的劑量限制性毒性，少數(shù)出現(xiàn)一定的心臟毒性，如竇性心動(dòng)過(guò)速、心肌缺血、室性期前收縮、竇性心律不齊。其他不良反應(yīng)有皮疹、腹瀉、發(fā)熱、疲勞。可評(píng)價(jià)患者16例中，MR1例、SD 14例、PD1例。單次給藥組Cmax和AUC隨給藥劑量提高呈線性增加，Vd和Cl也隨劑量相應(yīng)提高；多次給藥組藥物谷濃度在連續(xù)給藥1周左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，連用28天，在體內(nèi)的維持濃度較低且不會(huì)產(chǎn)生明顯蓄積。結(jié)論初步觀察治療腫瘤有一定療效，推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量為每次10mg/m2，每日1次，連續(xù)給藥28天，以進(jìn)一步考察本藥對(duì)腫瘤患者的療效和安全性。

［關(guān)鍵詞］重組人血管內(nèi)皮抑素;Ⅰ期臨床研究;劑量限制性毒性;藥動(dòng)學(xué)

重組人血管內(nèi)皮抑素(rh-Endostatin)于1997年初從小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤的細(xì)胞(EOMA)培養(yǎng)液中分離得到，是一種小鼠膠原蛋白十八(collagenⅩⅧ)C末端183個(gè)氨基酸20kD的蛋白質(zhì)片斷，具有抗血管生成（anti-angiogenesis）抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用。本試驗(yàn)的重組人血管內(nèi)皮抑素采用大腸桿菌表達(dá)制備獲得，分子量為20kDa，共由184個(gè)氨基酸、552個(gè)核苷酸組成，有2對(duì)二硫鍵，無(wú)糖基化位點(diǎn)，不加任何修飾，與天然人源的內(nèi)皮抑素氨基酸序列相同，屬于抗血管生成療法中的腫瘤血管形成抑制劑類型?，F(xiàn)對(duì)本品的臨床Ⅰ期研究結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 健康受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～45歲，50kg以上標(biāo)準(zhǔn)體重。無(wú)心、肝、腎及血液系統(tǒng)疾病史，試驗(yàn)前臨床體檢、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均為正常并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：體檢及各項(xiàng)檢查超過(guò)正常范圍者；年齡未滿18周歲或超過(guò)45周歲者，妊娠和哺乳期婦女；近4周內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)者；長(zhǎng)期服藥、吸煙、飲酒者；有藥物過(guò)敏者。

1.1.2 腫瘤患者入選標(biāo)準(zhǔn)：有明確病理或組織學(xué)依據(jù)診為惡性腫瘤、因各種原因難以實(shí)施其他更有效治療者；18~65歲，男女性別不限；ECOG體力狀況：0～1分；預(yù)期生存期超過(guò)3個(gè)月；血常規(guī)、肝腎功能基本正常，心電圖檢查均為正常，距上次化療至少4周。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠和哺乳期婦女;血液系統(tǒng)疾?。粐?yán)重腦疾病，原發(fā)或轉(zhuǎn)移性腦瘤；4周內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)者；有藥物過(guò)敏史者；試驗(yàn)中采用其他抗腫瘤藥物治療者。

1.2 試驗(yàn)方法

1.2.1 藥物來(lái)源重組人血管內(nèi)皮抑素注射液由江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司蘇州中凱生物制藥廠提供(生產(chǎn)批號(hào)： 20050901)，水針劑，15 mg/（15ml·支），2 ℃~8 ℃冰箱避光保存。

1.2.2 給藥方法（1）取出本品，注入250 ml生理鹽水中靜脈滴注，勻速滴注時(shí)間2h。（1）單次給藥：按照臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)和臨床劑量遞增原則，設(shè)計(jì)4個(gè)劑量組，分別為30 mg/m2、60 mg/m2、120mg/m2、180 mg/m2，最小劑量組為3例，其余3組各8例。(2)連續(xù)給藥：選擇惡性腫瘤患者，設(shè)計(jì)3個(gè)劑量組，分別為10mg/m2(10例)、20 mg/m2（3例）、30mg/m2（3例），每組連續(xù)給藥28天，給藥結(jié)束后繼續(xù)觀察1周。（3）終止劑量升級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)：如某組中出現(xiàn)1例劑量限制性毒性（DLT），還需在同一劑量組增加3例，在增加的病例中如未發(fā)現(xiàn)DLT，可升至下一個(gè)劑量組，如再出現(xiàn)1例以上DLT即終止試驗(yàn)。在給予試驗(yàn)設(shè)計(jì)的最大劑量仍未出現(xiàn)Ⅲ度及以上毒性反應(yīng)，研究者認(rèn)為該劑量范圍已經(jīng)可以滿足有效性研究的需要，此時(shí)也可終止試驗(yàn)［1］。（4）伴隨用藥：試驗(yàn)中如出現(xiàn)Ⅲ度以上不良反應(yīng)，應(yīng)給予積極的搶救及治療。試驗(yàn)中可使用必要的藥物治療感染、出血及其他伴隨疾病，但應(yīng)記錄在案。一般不宜預(yù)防性使用抗過(guò)敏及對(duì)出、凝血功能及心功能有明顯影響的藥物［2］。

1.3 觀察指標(biāo)單次給藥組受試者給藥前、后測(cè)定心率、呼吸、血壓、脈搏、體溫，給藥后每2 h測(cè)定1次血壓、心率至24h，并隨時(shí)記錄與用藥有關(guān)的不良反應(yīng)，治療前、治療后第3、7天測(cè)定血常規(guī)、凝血、二聚體檢查、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖。

多次給藥組腫瘤患者給藥前、后，每天測(cè)定心率、呼吸、血壓、脈搏、體溫，并進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)至停藥后2h，若給藥過(guò)程中出現(xiàn)心臟的不良反應(yīng)，行心電監(jiān)護(hù)及對(duì)癥處理，給藥前3天內(nèi)、給藥后3天、10天、17天、24天、31天測(cè)定血常規(guī)、凝血、二聚體檢查、肝腎功能、尿常規(guī)、心電圖檢查。

1.4不良反應(yīng)及療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不良反應(yīng)按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）制定的通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（CTC）分為0~4級(jí)。療效根據(jù)2000年NCI提出的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）進(jìn)行［3］。

1.5重組人血管內(nèi)皮抑素藥代動(dòng)力學(xué)檢測(cè)采血時(shí)間［4］：在單次給藥組的60 mg/m2、120 mg/m2、180mg/m2劑量組進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，分別在給藥前、靜脈注射后1、5、15、30 min、1、2、4、8、12、24、48和72h取靜脈血。多次給藥的10 mg/m2劑量組參加藥代試驗(yàn)，第1、7次給藥前以及給藥后15、30、45min，1、1.5、2、4、8、12和24 h。第3、5、14、28次給藥前2 h（根據(jù)單次給藥峰濃度時(shí)間而定）和24h。第28次給藥后48 h、72 h取靜脈血。每次采集靜脈血約3 ml，4 ℃ 3000 r/min，離心10min后取出血清，置-20 ℃冰箱保存待測(cè)。采用美國(guó)R&DSystems公司重組人內(nèi)皮抑素為抗原免疫動(dòng)物生成的多克隆抗體藥盒測(cè)定人血清中重組人血管內(nèi)皮抑素。

1.6藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用3p97實(shí)用藥代動(dòng)力學(xué)計(jì)算程序及統(tǒng)計(jì)矩法估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，用梯形法計(jì)算藥-時(shí)曲線下面積AUC。同一受試者數(shù)據(jù)用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同組間用組間t檢驗(yàn)。采用方差分析或χ2檢驗(yàn)來(lái)比較人口學(xué)資料和其他基礎(chǔ)值指標(biāo)。計(jì)量資料行配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行χ2檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算采用Excel或SPSS統(tǒng)計(jì)軟件。

2結(jié)果

2.1 耐受性試驗(yàn)

2.1.1 單次給藥組（1）入組情況：共納入健康受試者27例。其中，30 mg/m2劑量組3例，60 mg/m2、120 mg/m2、180mg/m2劑量組各為8例，各劑量組受試者的年齡、身高和體重資料均具有可比性（P>0.05)。（2）安全性結(jié)果：60mg/m2劑量組受試者用藥后體溫、呼吸、心率及收縮壓的均值較用藥前高，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異有顯著性(P<0.05)，但其值均在正常范圍內(nèi)，無(wú)臨床意義。其他劑量組受試者的生命體征用藥前后均穩(wěn)定，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。（3）不良反應(yīng)結(jié)果：30mg/m2和60 mg/m2劑量組在用藥前后，均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。120mg/m2劑量組出現(xiàn)Ⅰ度皮疹1例，在用藥后第1天，以面部及雙上肢稍多，持續(xù)5天，未經(jīng)任何治療痊愈；Ⅰ度惡心伴腹瀉1例，Ⅱ度腹瀉1例，均在用藥結(jié)束后第4天恢復(fù)正常；180mg/m2劑量組出現(xiàn)Ⅰ度腹瀉2例，用藥結(jié)束后第3天恢復(fù)正常。各劑量組均未出現(xiàn)血液學(xué)、生化及肝腎功能毒性。30mg/m2劑量組中出現(xiàn)1例竇性心律不齊，60 mg/m2劑量組中出現(xiàn)3例竇性心律不齊。120、180mg/m2劑量組中未見(jiàn)心電圖改變。見(jiàn)表1。

表1健康志愿者不同劑量人重組血管內(nèi)皮抑素治療后髓外不良反應(yīng) （例）

2.1.2 連續(xù)給藥組入組情況：本組納入腫瘤受試者16例。其中10 mg/m2劑量組入選受試者10例，20、30mg/m2劑量組各3例，未有脫落病例。

各劑量組患者的性別分布相當(dāng)，年齡、身高和體重資料均相近。ECOG評(píng)分等無(wú)差異。（1）其中乳腺癌4例，大腸癌3例，腎癌2例，卵巢癌2例，胃癌、頜下腺癌、肺癌、肝癌、淋巴瘤各1例。（2）重組人血管內(nèi)皮抑素注射液臨床療效結(jié)果：16例患者中，可評(píng)價(jià)患者12例，MR1例，SD 10例，PD1例。（3）安全性結(jié)果：各劑量組受試者的生命體征用藥前后均保持穩(wěn)定，經(jīng)配對(duì)t檢驗(yàn)，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。（4）不良反應(yīng)結(jié)果：各劑量組在用藥過(guò)程中及用藥后，血液學(xué)、血生化、肝腎功能未出現(xiàn)不良反應(yīng)。20mg/m2劑量組中，出現(xiàn)1例Ⅱ級(jí)發(fā)熱病例，于給藥第4～10天發(fā)熱，常在每次輸液后2 h內(nèi)，考慮與用藥有關(guān)。10mg/m2劑量組用藥后出現(xiàn)1例心肌缺血、1例出現(xiàn)室性期前收縮；20 mg/m2劑量組用藥后出現(xiàn)1例心肌缺血，患者無(wú)明顯臨床癥狀；30mg/m2劑量組未出現(xiàn)前后變化。見(jiàn)表2。

表2連續(xù)給藥組不同劑量人重組血管內(nèi)皮抑素靜滴后髓外不良反應(yīng) （例）

圖1健康志愿者單次輸注不同劑量重組人血管內(nèi)皮抑素的血藥濃度-時(shí)間曲線

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果

2.2.1 單次給藥組血藥濃度-時(shí)間曲線：用藥前健康受試者血漿用ELISA方法均可測(cè)得內(nèi)源性Endostatin存在，60 mg/m2、120mg/m2和180 mg/m23個(gè)劑量組的內(nèi)源性Endostatin平均分別為126.54±25.04、110.44±22.82和114.41±29.18，提示3個(gè)劑量組內(nèi)源性Endostatin含量的組間差異較小。24例健康受試者分別單次靜滴rh-Endostatin60 mg/m2、120 mg/m2或180mg/m2后，測(cè)得各受試者rh-Endostatin血藥濃度-時(shí)間曲線（見(jiàn)圖1），藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較，見(jiàn)表3。(2)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分析：①Tmax、Cmax和AUC：?jiǎn)未谓o藥3個(gè)劑量組中大多數(shù)受試者Tmax出現(xiàn)在滴注停止時(shí)(2h)，平均Tmax分別為（1.785±0.354）h、（1.750±0.463）h和（1.750±0.463）h。在本次研究劑量范圍內(nèi)，Cmax和AUC隨給藥劑量提高呈線性增加（見(jiàn)圖2，3），且個(gè)體間差異較小。②表觀分布容積(Vd)：3個(gè)劑量組平均表觀分布容積分別為（5.374±3.459）L/m2、(9.887±3.72)L/m2和(20.715±9.964)L/m2，Vd計(jì)算結(jié)果呈現(xiàn)隨給藥劑量增加而增大的趨勢(shì)。③半衰期(t12α、t12β和t12Ζ)：低、中、高3個(gè)劑量組的分布半衰期(t12α)分別為（0.865±0.936）h、(1.077±0.761)h和(2.176±1.491)h，呈現(xiàn)隨劑量增加逐漸延長(zhǎng)的趨勢(shì)。3個(gè)劑量組的平均消除半衰期(t12β)分別為(8.762±19.337)h、(6.59±9.322)h和(26.844±27.194)h。但各劑量組中受試者個(gè)體差異比較顯著，個(gè)體之間t12β計(jì)算結(jié)果可相差幾十倍。特別是在180mg/m2劑量組的8例受試者中，4例t12β小于4h，另外4例t12β則大于40h。3個(gè)劑量組統(tǒng)計(jì)矩參數(shù)t12Z計(jì)算結(jié)果相近，分別為(22.874±12.014)h、(25.109±15.727)h和(24.934±17.095)h，且組內(nèi)差異較小，建議作為反rh-Endostatin體內(nèi)消除情況的主要參數(shù)，主要參數(shù)見(jiàn)表3。

圖2Cmax隨劑量變化趨勢(shì)圖3 AUC隨劑量變化趨勢(shì)

表3健康受試者單次靜滴rh-Endostatin后的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)比較（x±s）

2.2.2 多次給藥組血藥濃度-時(shí)間曲線及藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：圖4顯示，在rh-Endostatin 10 mg/m2劑量下，2h滴注給藥完成后rh-Endostatin的血漿濃度立即下降，完成首劑量給藥后12 hrh-Endostatin濃度基本回到基線水平，在連續(xù)給藥7天后未發(fā)現(xiàn)明顯的藥物蓄積現(xiàn)象，進(jìn)一步觀察連續(xù)給藥第14天和第28天的藥物谷濃度分別為(220.447±31.860)μg/L和(251.424±59.241)μg/L（見(jiàn)表4），均保持在較低的濃度水平，且與Css_av相近。表明rh-Endostatin10 mg/m2靜脈滴注2 h，連用28天，在體內(nèi)的維持濃度較低且不會(huì)產(chǎn)生明顯蓄積。

受試者接受連續(xù)28天的rh-Endostatin 10 mg/m2靜脈滴注2h，藥物谷濃度在連續(xù)給藥1周左右達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平，Css_max為(861.286±160.264)μg/L，Css_min為(166.312±53.355)μg/L，Css_av為(272.439±91.975)μg/L。AUCss為(6538.524±2207.404)μg/(L·h)，波動(dòng)系數(shù)DF為2.942±1.517，見(jiàn)表4。

圖4 連續(xù)輸注重組人血管內(nèi)皮抑素（10mg/m2）的血藥濃度-時(shí)間曲線

表410名受試者多次靜滴10（mg/m2）rh-Endostatin后的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

3討論

抗腫瘤血管生成的理論源于美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院兒童醫(yī)院Folkman博士提出了關(guān)于腫瘤血管形成以及通過(guò)抗血管生成（anti-angiogenesis）抑制腫瘤生長(zhǎng)的假設(shè)［5］，主要通過(guò)抑制腫瘤血管的形成來(lái)達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。雖然不能消除所有的腫瘤細(xì)胞，但能阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，這種治療方式稱為抗血管生成療法，又稱為“誘導(dǎo)休眠”。腫瘤血管的形成依賴于血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活、增殖、吸附和成熟過(guò)程，所有這些過(guò)程都可以成為血管形成抑制劑作用的靶點(diǎn)。美國(guó)EntreMed公司用酵母表達(dá)的重組人內(nèi)皮抑素對(duì)多種腫瘤模型有抗腫瘤活性，其抗腫瘤譜廣、毒性輕微［6］。由江蘇吳中實(shí)業(yè)股份有限公司蘇州中凱生物制藥廠聯(lián)合研制的重組人內(nèi)皮抑素注射液，采用大腸桿菌作為表達(dá)載體，不加任何修飾，同天然人源的內(nèi)皮抑素氨基酸序列相同。臨床前研究顯示，在20mg/kg、10 mg/kg、5mg/kg劑量，連續(xù)靜脈給藥7天對(duì)小鼠肝癌H22平均抑瘤率為68.06%、51.18%和43.47%。對(duì)小鼠Lewis肺癌平均抑瘤率分別為61.61%、48.44%和30.21%。對(duì)小鼠B16黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移的抑制率為73.85%、72.96%和68.80%，對(duì)小鼠黑色素瘤肺轉(zhuǎn)移有明顯的抑制作用。對(duì)移植于裸鼠的人體表皮癌A431、腸癌LOVO靜脈連續(xù)給藥7~14天，高劑量(20mg/kg)抑瘤率達(dá)60%以上，量效關(guān)系明顯，對(duì)已形成的腫瘤的生長(zhǎng)顯示了明顯的抑制作用。重組人內(nèi)皮抑素注射液5 mg/kg、10mg/kg分別與小劑量環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素C聯(lián)合應(yīng)用對(duì)小鼠肝癌H22生長(zhǎng)的抑制作用明顯強(qiáng)于單獨(dú)用藥，有一定的協(xié)同作用；重組人內(nèi)皮抑素10mg/kg與氟尿嘧啶（5-FU）合用時(shí)對(duì)人體肝癌QGY的抑瘤率明顯高于兩藥單獨(dú)使用，有協(xié)同作用。實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示：重組人內(nèi)皮抑素注射液可與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用以降低化療劑量，減少毒副作用。小鼠、大鼠急性毒性試驗(yàn)，大鼠和猴長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)均未見(jiàn)與該藥有關(guān)的明顯毒性，說(shuō)明該藥無(wú)明顯毒性。制劑安全性試驗(yàn)靜脈刺激和溶血試驗(yàn)均陰性，豚鼠過(guò)敏試驗(yàn)反應(yīng)陽(yáng)性，主要是由于該藥為重組人的蛋白制品。

根據(jù)臨床前藥效學(xué)、毒理學(xué)及臨床藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果，同時(shí)參考國(guó)內(nèi)外類似產(chǎn)品Ⅰ期臨床用藥劑量［6，7］，本試驗(yàn)選擇單次給藥30～180mg/m2，臨床實(shí)施過(guò)程中的4個(gè)劑量組均未出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上毒性，按研究計(jì)劃該劑量范圍已經(jīng)可以滿足有效性研究的需要，連續(xù)28天10～30mg/m2給藥，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為Ⅰ度皮疹，Ⅰ~Ⅱ度腹瀉，1例Ⅱ度發(fā)熱，少數(shù)受試者表現(xiàn)為心電圖的改變，包括竇性心律不齊、心肌缺血、室性期前收縮。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)也有類似報(bào)道，原因不明，尚需進(jìn)一步研究。

連續(xù)給藥組可評(píng)價(jià)患者12例，10mg/m2劑量組中，1例MR，1例疾病進(jìn)展，其他均為疾病穩(wěn)定；各劑量組未見(jiàn)CR和PR病例。結(jié)果同AHGHansma［7］，與楊林報(bào)道一致［8］。究其原因考慮為：（1）選擇患者多為多療程晚期患者；（2）藥物進(jìn)入機(jī)體可能代謝分解；（3）據(jù)報(bào)道藥物進(jìn)入機(jī)體，血中檢測(cè)出相應(yīng)抗體，而影響療效。

本次藥代動(dòng)力學(xué)研究分別考察了重組人內(nèi)皮抑素注射液（rh-Endostatin）經(jīng)單次給藥和多次給藥后體內(nèi)分布代謝特征并得到主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。所采用美國(guó)R&DSystems公司生產(chǎn)的Quantikine免疫分析藥盒，特異性強(qiáng)、靈敏度高，各批結(jié)果穩(wěn)定。但是，一些客觀存在的因素仍然可能導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果的偏差。例如，由于受試藥物本身可能是一種由蛋白N段脫落4個(gè)氨基酸或不脫落的組分組成的rh-Endostatin混合物，商業(yè)化的ELISA試劑盒往往能100%的識(shí)別這兩種組分，這意味著N端發(fā)生水解或糖基化等導(dǎo)致蛋白失活的組分也能被檢測(cè)。另一方面，含量的測(cè)定結(jié)果并不能與臨床效果直接對(duì)應(yīng)，因?yàn)橛脕?lái)測(cè)定蛋白總量的ELISA方法，不能測(cè)定蛋白活性，rh-Endostatin在體內(nèi)經(jīng)蛋白酶降解可能降低其活性，但卻無(wú)法用ELISA方法進(jìn)行測(cè)定。

國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道［8］，煙臺(tái)榮昌生物工程有限公司研制的rh-Endostatin注射液（YH-16）60 mg/m2靜脈滴注30min，AUC為(18.67±4.08)μg/(ml·h）與本研究同劑量組結(jié)果相近，但其Cmax為（13.87±0.61）μg/ml高于本研究同劑量結(jié)果，這可能與其給藥時(shí)間短有關(guān)。另外，美國(guó)MDAnderson癌癥中心與Dana-Farber癌癥研究所共同完成的rh-Endostatin臨床I期試驗(yàn)結(jié)果顯示［9］，內(nèi)源性Endostatin的血漿濃度僅為(27.6±12.9)μg/L，低于本研究中得到的國(guó)人內(nèi)源性Endostatin血漿濃度［(117.13±25.68）μg/L，n=24］，同時(shí)也低于YH-16研究組的結(jié)果［(234.25±76.5）μg/L，n=12］。進(jìn)一步比較相應(yīng)劑量組給藥后血漿rh-Endostatin濃度，其Cmax和AUC均明顯低于本研究組和YH-16研究組結(jié)果，產(chǎn)生這種差異的原因可能與人種、檢測(cè)方法、給藥方案以及藥物來(lái)源等因素有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。

重組人內(nèi)皮抑素Ⅰ期臨床研究顯示，健康志愿者單次給藥劑量達(dá)到180mg/m2，未見(jiàn)明顯Ⅲ級(jí)以上毒性，滿足有效性研究的需要；晚期腫瘤患者連續(xù)28天給藥，少數(shù)出現(xiàn)心電圖改變，其余不良反應(yīng)輕微，推薦Ⅱ期臨床給藥劑量為10mg/m2，連續(xù)28天，以進(jìn)一步考察本藥對(duì)腫瘤患者的療效和安全性。

江蘇衛(wèi)視關(guān)于“重組人血管內(nèi)皮抑素注射液”的報(bào)道

1.蘇州新聞2011.06.21：蘇州企業(yè)研發(fā)抗癌新藥大幅降低治病成本
鏈接：http://www.jstv.com/area/sz/szxw/201106/t20110622_502985.shtml
投入4000萬(wàn)元，歷經(jīng)10年，二期臨床實(shí)踐曾出現(xiàn)癌癥病灶完全消失的案例，大大延長(zhǎng)癌癥病人的生存時(shí)間，減少痛苦；成本是國(guó)外類似藥品價(jià)格的1/5。

2.江蘇衛(wèi)視2011.06.26：1至5月各地高新產(chǎn)業(yè)高歌猛進(jìn)

鏈接：http://www.jstv.com/c/ws/jsxsk/201106/t20110626_507500.shtml

肺癌等12類重大疾病納入新農(nóng)合醫(yī)保

新華網(wǎng)北京2012年３月２２日電（記者胡浩、呂諾）記者從２２日在京召開的全國(guó)新型農(nóng)村合作醫(yī)療和農(nóng)村衛(wèi)生服務(wù)工作會(huì)議上了解到，今年我國(guó)將進(jìn)一步鞏固完善新農(nóng)合制度，繼續(xù)擴(kuò)大大病保障范圍，開展肺癌等１２類重大疾病的醫(yī)療保障試點(diǎn)工作。

衛(wèi)生部部長(zhǎng)陳竺表示，自２００９年以來(lái)，新農(nóng)合逐步推開門診統(tǒng)籌，將國(guó)家基本藥物、部分醫(yī)療康復(fù)項(xiàng)目納入保障范圍，參合農(nóng)民受益范圍日益擴(kuò)大。在新農(nóng)合政策范圍內(nèi)報(bào)銷水平提高到７０％的基礎(chǔ)上，逐步開展了提高農(nóng)村兒童先天性心臟病、急性白血病醫(yī)療保障水平試點(diǎn)，２０１１年啟動(dòng)了終末期腎病等６類新增疾病試點(diǎn)，有關(guān)疾病實(shí)際保障水平顯著提高。

他說(shuō)，２０１２年將進(jìn)一步提高重大疾病醫(yī)療保障水平，推進(jìn)兒童先心病、白血病、終末期腎病、乳腺癌、宮頸癌、重性精神疾病、耐藥肺結(jié)核、艾滋病機(jī)會(huì)性感染等８類重大疾病保障工作，并選取三分之一左右的統(tǒng)籌地區(qū)，開展血友病、慢性粒細(xì)胞白血病、唇腭裂、肺癌、食道癌、胃癌、１型糖尿病、甲亢、急性心肌梗塞、腦梗死、結(jié)腸癌、直腸癌等１２類重大疾病的醫(yī)療保障工作，通過(guò)臨床路徑與按病種定額或限額付費(fèi)同步實(shí)施，降低這些疾病患者的實(shí)際個(gè)人自付比例。

他還表示，有條件的地區(qū)可以探索建立以省或地市為單位統(tǒng)籌的重大疾病醫(yī)療保障基金，創(chuàng)新重大疾病醫(yī)療保障管理，在推動(dòng)新農(nóng)合支付方式改革、推進(jìn)商業(yè)保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)經(jīng)辦服務(wù)、加快新農(nóng)合信息化建設(shè)、推動(dòng)新農(nóng)合立法等方面有所突破。

據(jù)了解，近幾年來(lái)，新農(nóng)合制度參合人數(shù)一直維持在８．３億，參合率歷年穩(wěn)定在９５％以上，成為世界上覆蓋人口最多的一項(xiàng)基本醫(yī)療保障制度。

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