愛華網(wǎng)近日埃博拉病毒西非肆虐，我這里介紹一下相關知識。本文參考了哈里遜內(nèi)科學17版(Harrison’sPrinciplesofInternalMedicine,17thEd)，希氏內(nèi)科學24版（Goldman’sCecilMedicine,24thEd)等國外醫(yī)學專著文獻,以及解放軍302醫(yī)院、第三軍醫(yī)大學西南醫(yī)院的資料。
埃博拉病毒(Ebolavirus)和馬爾堡病毒(Marburgvirus)，是最致命的出血熱病毒 ，同屬于絲狀病毒科（familyFiloviridae)絲狀病毒屬，都是單股負鏈RNA病毒，病毒體的長度在790-970納米。形如桿狀或絲狀。部分絲狀病毒，也可出現(xiàn)端-端融合互相纏繞，好像一碗意大利細面（fusedtogether,end-to-end,givingtheappearanceofabowlofspaghetti)。兩種病毒的核酸編碼7種蛋白，從3’端到5’端是3’-NP-VP35-VP40-GP-VP30-VP24-L-5’這樣一個大體結(jié)構,NP是nucleoprotein,VP是virionprotein,GP是peplomerglycoprotein（包膜子粒糖蛋白，或譯為膜粒糖蛋白）的縮寫,L代表polymerase(L)protein，當然具體還是有些微差別的。兩種病毒在病毒形態(tài)非常相似，臨床表現(xiàn)也極為相似，但兩種病毒的抗原性不同。
病毒在室溫下，比較穩(wěn)定，在室溫下血液中或尸體內(nèi)的病毒可以存活數(shù)周，而4℃下，也能存活數(shù)周。加熱到60℃30分鐘可以破壞，對紫外線、伽馬射線比較敏感，對多種化學消毒劑如1%甲醛、次氯酸鈉、過氧乙酸、甲基乙醇等也都比較敏感。
埃博拉病毒和馬爾堡病毒，有被用作生物+武器，或被恐怖+分子利用的可能性。
流行病學
埃博拉病毒，1976年在扎伊爾、蘇丹突然爆發(fā)一種神秘的出血熱，死亡率近90%，比利時人Pattyn和英國人Bovone從流行地區(qū)分離到一種絲狀病毒，遂以流行地區(qū)-扎伊爾北部的一條河流埃博拉河命名，目前已經(jīng)確定有5個亞型，各亞型也是以發(fā)現(xiàn)地區(qū)冠名：
①扎伊爾亞型（EbolaZaire）：扎伊爾現(xiàn)在稱剛果民主共和國DemocraticRepublicofCongo，首都金沙薩Kinshasa，簡稱剛果（金），世界上還另外有一個剛果共和國RepublicofCongo，首都布拉柴維爾Brazzaville，簡稱剛果（布）；
②蘇丹亞型（EbolaSudan）；
③Bundibugyo亞型（EbolaBundibugyo），國際病毒分類委員會（InternationalCommitteeonTaxonomyofViruses，ICTV)新認可的一個亞型，Bundibugyo位于烏干達Uganda，烏干達先前也爆發(fā)過其他亞型，比如蘇丹亞型；
④科特迪瓦亞型（EbolaCôted’Ivoire），科特迪瓦是法語的音譯，意為“象牙海岸”，英語也曾對應IvoryCoast；
⑤萊斯頓亞型（EbolaReston）：Reston是美國弗吉尼亞州Virginia的一個地區(qū)。
前三種亞型，對人和靈長類動物（nonhumanprimates,NHPs，人以外的靈長類，也就是猩猩、猴子這些)的傳染性極強，且死亡率相當高，扎伊爾亞型85%，蘇丹亞型55%，Bundibugyo亞型25%。后兩種對靈長類動物致病力強，但對人弱。科特迪瓦亞型，在黑猩猩有較強的傳染性和較高的病死率，但目前僅發(fā)現(xiàn)一名參與病死黑猩猩尸體解剖的科學家感染，被送到瑞士治療（當時未懷疑埃博拉病毒感染，故最初未采取埃博拉病毒級別的隔離措施），痊愈，未造成其他人感染。萊斯頓亞型，最早1989年從菲律賓運到美國的100只食蟹猴（cynomolgusmacaque)突然爆發(fā)疾病，死了60多只菲律賓猴子，研究人員從病猴分離到這種埃博拉病毒亞型。149名接觸者中有4人出現(xiàn)隱性感染，但無人發(fā)病。萊斯頓是最初檢疫地的名字。以后美國、意大利還曾多次出現(xiàn)類似情況，始終未發(fā)現(xiàn)有人發(fā)病。
馬爾堡病毒，1967年德國的馬爾堡、法蘭克福，和前南斯拉夫的貝爾格拉德三個研究中心的實驗室從烏干達進口了一批非洲綠猴（Africangreenmonkeys或Cercopithecusaethiops），隨后爆發(fā)出血熱。當時試驗室工作人員25人感染發(fā)病，7人死亡，其接觸者也有6人感染發(fā)病，但無人死亡。研究人員分離到這種新型絲狀病毒，遂命名為馬爾堡病毒。之后，在東部和南部非洲也陸續(xù)有零星病例報道。1999年在剛果民主共和國東部的一個金礦，馬爾堡出血熱陸續(xù)發(fā)生，金礦工人家屬也有發(fā)病，馬爾堡病毒出現(xiàn)流行趨勢。2004-2005年，安哥拉爆發(fā)馬爾堡出血熱，超過250人發(fā)病，死亡率近90%，這一次的高死亡率，一方面和當?shù)丨h(huán)境和醫(yī)療條件極差有關，另外也發(fā)現(xiàn)病毒與以往病毒株有些微差別。
目前認為非洲野生果蝠（Africanfruitbat或Rousettusaegyptiacus）可能是絲狀病毒（馬爾堡病毒和埃博拉病毒）的動物宿主，Swanepoel等就曾實驗感染蝙蝠成功，而蝙蝠未發(fā)病，但支持病毒大量復制，這些蝙蝠就可以成為長期保存病毒的宿主。而在1976年蘇丹埃博拉病毒爆發(fā)和1989年Kenya馬爾堡病毒爆發(fā)，初始病例所在地長期有蝙蝠出沒。但調(diào)查認為也可能還有其他動物作為保存宿主。另外人類本身也可能是保存宿主，比如1995年扎伊爾基奎特（Kikwit）埃博拉病毒爆發(fā)時，當?shù)蒯t(yī)院工作人員隱性感染率1.99%。
傳播途徑：直接接觸病人或動物的器官，以及分泌物和排泄物（包括精液、陰道分泌物）是絲狀病毒傳播的重要途徑，病毒可以從皮膚、粘膜上微小破損，甚至可能通過汗腺感染病人，也存在通過氣溶膠吸入導致感染（aerosolinfectivity)的可能，至少靈長類動物間已經(jīng)證實可經(jīng)空氣傳播。正因為可以通過空中懸浮顆粒（airborneparticle）感染，加之病死率極高，所以埃博拉病毒和馬爾堡病毒被確定為最高安全防護級別-P4級的病原微生物（biosafetylevel4pathogens）。不過流行病學研究（包括Kikwit爆發(fā)那次）卻不支持經(jīng)空氣傳播在人類中是主要傳播途徑。但我以為，這些流行病學研究并不能排除經(jīng)空氣傳播的可能性。事實上，非洲當?shù)蒯t(yī)療衛(wèi)生環(huán)境相當惡劣，比如很多地方注射針頭不是一次性的，共用污染的針頭，這等于直接把病毒注射到體內(nèi)；又比如當?shù)仫L俗習慣，死者入葬前親屬要一直陪伴著，有的還要用手接觸清洗死者尸體的水。與病人的直接接觸，對尸體的處理不當?shù)鹊冗@些當然要比經(jīng)空氣途徑接觸到的氣溶膠所攜帶的病毒數(shù)量大的多，這就好比一個每天吸2包煙，還在昆山黑心粉塵車間工作的人，對大氣中PM2.5也就沒必要關心了。
發(fā)病機制：
埃博拉病毒和馬爾堡病毒發(fā)病的具體機制還不十分清楚。病毒可以在體內(nèi)幾乎所有細胞內(nèi)復制，包括血管內(nèi)皮細胞、巨噬細胞以及各器官的實質(zhì)細胞。病毒自身能逃脫或者抑制免疫細胞，并直接攻擊細胞造成損傷，同時研究人員也在扎伊爾埃博拉出血熱患者血液中發(fā)現(xiàn)存在高濃度的促炎細胞因子，這也可以對機體造成嚴重損傷。相當部分病人出現(xiàn)明顯的出血，故而導致的疾病叫做埃博拉出血熱或馬爾堡出血熱。出血的原因是因為病毒蛋白可以直接攻擊血管內(nèi)皮細胞，造成血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，最終引起出血；同時血管內(nèi)皮細胞損傷釋放大量組織因子，激活外源性凝血瀑布機制，導致DIC，消耗大量凝血因子，血小板和凝血酶原大量下降，從而造成全身廣泛性出血。
而從尸體解剖看，死者的肝、肺、淋巴組織、腎臟、卵巢、睪丸等器官組織均存在局部嚴重壞死，并伴有彌漫性出血?？梢韵胍娗闆r是如何慘烈。
前面也提到，絲狀病毒（埃博拉和馬爾堡病毒）存在隱性感染病例。另外，豚鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，豚鼠接種絲狀病毒（馬爾堡病毒、埃博拉病毒扎伊爾/蘇丹亞型）后，最初是引起輕微發(fā)熱性疾病，以后病毒在動物間傳播，毒力不斷增強，最后形成致死性疾病。這說明病毒株本身，也存在毒力強弱變化。所以就算是Reston亞型的埃博拉病毒，也難保證以后不會在人類發(fā)生致命性的大爆發(fā)。
臨床表現(xiàn)：
潛伏期：埃博拉病毒2-21天，馬爾堡病毒4-16天。
潛伏期后，病人急起發(fā)熱、頭痛（頭痛可以相當劇烈）、乏力（乏力相當明顯，走不動路），繼而惡心、嘔吐、腹瀉，為水樣瀉或出現(xiàn)血便。發(fā)熱熱型不規(guī)則，持續(xù)性高熱為主，可見相對緩脈。部分病人在5-7天出現(xiàn)麻疹樣斑丘疹（部分埃博拉出血熱也可以在病后1-2天就出現(xiàn)），繼而可以出現(xiàn)脫屑。大概5-7天左右出現(xiàn)廣泛的出血，全身各個臟器以及皮膚粘膜都可以出現(xiàn)，以消化道為主，病人大量嘔血、便血，部分可咯血。但是，出血并不總是出現(xiàn)，甚至有時在死亡病例也沒有明顯出血情況，有幾次爆發(fā)，出血病例甚至不到50%的比例。其他臨床表現(xiàn)包括，面部、頸部、陰囊等的水腫，肝腫大，鞏膜充血，呼吸系統(tǒng)癥狀如咳嗽、胸痛、呼吸困難，腎臟表現(xiàn)如血尿、少尿/無尿等，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如嗜睡、昏迷、腦膜刺激征、精神錯亂等。病人常因為出血、休克或嚴重肝腎功能衰竭而死亡。
患者可并發(fā)心肌炎、細菌性肺炎、肝炎、睪丸炎、尿道炎、脊髓炎、腮腺炎、葡萄膜炎等。
總體來講，埃博拉出血熱、馬爾堡出血熱，從臨床癥狀上很難和其他出血熱區(qū)分，但是其發(fā)病相對更加兇險，病死率更高。但具體病人的臨床表現(xiàn)還是有較大差異，也都發(fā)現(xiàn)有隱性感染情況。
實驗室檢查：
早期白細胞/淋巴細胞減少，但后期中性粒細胞增加，另外可以出現(xiàn)非典型的漿細胞樣淋巴細胞。血小板明顯減少（<50,000/μL），凝血功能障礙比如凝血時間延長等。肝功能指標異常，ALT、AST均升高，尤其是后者非常明顯，AST>ALT也還是有一定特征性的，部分病人有黃疸。血清淀粉酶在部分病人中升高。蛋白尿常見，可以出現(xiàn)和休克有關的腎功能不全/衰竭。
診斷：
依賴于對病毒特異性抗原的檢查，一般采用酶聯(lián)免疫吸附方法（ELISA，enzyme-linkedimmunosorbentassay），敏感度和特異性都很高。病毒分離或者反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應（RT-PCR,reversetranscriptase-polymerasechainreaction）方法檢測病毒RNA也是有效的方法，尤其RT-PCR敏感度比Antigen-detectionELISA更高。病毒特異性抗體也可以用于診斷，同樣可以采用ELISA方法，不過病毒特異性抗體往往第二周才開始升高，當然IgM抗體要早于IgG，但還是難以早期診斷，而病人往往發(fā)病7-14天就已經(jīng)死亡了。但是對于隱性感染者或者回顧性診斷還是有一定意義的，IgM在病后6個月內(nèi)，IgG在2年左右仍可以檢出。
治療：
目前沒有特效治療藥物，干擾素也無效。給病人注射恢復期血清無效——細胞免疫顯然是對康復起更加主要作用。但問題是病毒本身能抑制機體免疫功能，疾病發(fā)展又相當急驟，往往病人沒有來得及形成足夠的細胞免疫反應，就已經(jīng)死亡。
目前主要是采取支持治療，病人如果能夠獲得足夠的時間，那么自身的細胞免疫反應就可能建立起來，這樣就有恢復的希望。
至于說美國的兩名病人在采用了新的藥物治療后有好轉(zhuǎn)，但這并不能說明什么問題。在1995年扎伊爾亞型埃博拉出血熱流行末期，曾有人用恢復期全血治療8位病人，7人存活。但事后的分析，7名存活患者都是在11天以后開始這樣的治療，而在當次流行過程中，凡發(fā)病存活超過11天的人，幾乎最后都能存活。
預防：
疫苗研制在動物身上已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有效，但應用于人類尚有待于進一步臨床試驗的驗證。其實藥物研發(fā)也是如此，即使目前開發(fā)了一種藥物，那還需要進行相當長時間的臨床驗證。如果能在現(xiàn)有上市藥物中發(fā)現(xiàn)有抗絲狀病毒的作用，那么就可以大大節(jié)約時間。可惜，目前沒有發(fā)現(xiàn)這樣的藥物，比如利巴韋林(Ribavirin)，已經(jīng)證實對于絲狀病毒毫無效果。
目前最有效的措施還是嚴格的隔離。醫(yī)護人員應該全副武裝（防護面罩/防護口罩+護目鏡+防護帽、手套、防護服、和鞋套）；應該盡量使用負壓病房；患者使用的針頭、醫(yī)療設備、患者排泄物等等都必須嚴格消毒處理（能燒的就燒掉了）；病人尸體也應嚴格處理。病人的接觸者和可疑的接觸者應嚴格隔離觀察至少21天。
埃博拉病毒和馬爾堡病毒，是P4級病原微生物，因此只允許在P4級實驗室才可以進行研究，而國內(nèi)P4生物實驗室非常少。一般實驗室不具備條件是難以開展的。因此有的用替代方法，比如構建假病毒(pseudotypedviruses)，利用水皰性口膜炎病毒、鼠白血病病毒或HIV-1的復制能力，將絲狀病毒GP（膜粒糖蛋白）包裝入病毒表面，形成嵌合病毒；也有用絲狀病毒復制的相關基因質(zhì)粒，轉(zhuǎn)染細胞，這樣形成迷你基因組(minigenome)。當然這樣的結(jié)果，可能不一定非常精準。
醫(yī)護人員，即使是在最嚴密的保護措施下，還是有極大風險的，比如可能不小心被針頭刺傷，所以真要瘟疫來臨，應該有充分思想準備，最好先把后事安排一下。或者干脆臨陣脫逃，沒必要頂著白衣黑心天使的帽子去送死，2003年不是經(jīng)歷過了嗎，卸磨殺驢是中國人的傳統(tǒng)美德。
當然最好是御敵于國門之外，病毒最好就讓它在其他國家肆虐；它如果跑到美國日本，哪怕死上幾百萬個人也和我無關，阿彌陀佛，善哉善哉。
