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摘要：
本文討論了計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中的若干問題，僅為一家之言，供參考。
1.LBDD和SB DD方法的對應(yīng)
2.LBDD和SBDD方法的整合
3.藥物設(shè)計(jì)方法的層次
4.關(guān)于虛擬篩選
5.關(guān)于藥物設(shè)計(jì)軟件
6.CADD研究的困難
關(guān)鍵詞：計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)；討論；CADD；LBDD；SBDD；
計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(computer-aided drugdesign，CADD)大大加快了藥物發(fā)現(xiàn)的速度。廣義的CADD泛指在信息技術(shù)在藥物分子設(shè)計(jì)與開發(fā)過程中的所有應(yīng)用，包含信息分析技術(shù)、數(shù)據(jù)處理過程等；而通常意義上的CADD僅指基于分子模擬(計(jì)算化學(xué))的分子設(shè)計(jì)技術(shù)，又可分為基于受體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(receptor-based orstructure-based drug design, SBDD)和基于配體的藥物設(shè)計(jì)(ligand-based drugdesign, LBDD)。SBDD從受體的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)出發(fā)尋找可以與其特異結(jié)合的配體分子，所以也稱為直接藥物設(shè)計(jì)，包括基于受體結(jié)構(gòu)的分子對接、活性位點(diǎn)分析、從頭藥物設(shè)計(jì)(生長或連接算法)等具體方法；LBDD根據(jù)已知活性的先導(dǎo)分子，構(gòu)建結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系或藥效基團(tuán)模型，稱為間接藥物設(shè)計(jì)，包括定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)、藥效基團(tuán)模型、受體映射、基于分子形狀的疊合等具體的方法。在實(shí)際工作中，根據(jù)已知信息的多少可以選擇相應(yīng)的研究方法，當(dāng)然已知信息越多越準(zhǔn)確的時(shí)候，結(jié)果就越可靠。
本文結(jié)合作者從事相關(guān)工作的實(shí)踐，談一下對CADD的幾點(diǎn)思考。
當(dāng)然關(guān)于CADD本身的“有用”與“無用”的爭辯，這里也就免了。(假輿馬者，非利足也，而致千里；假舟楫者，非能水也，而絕江河。君子生非異也，善假於物也。（《荀子·勸學(xué)》）)
1.LBDD和SBDD方法的對應(yīng)
雖然SBDD和LBDD兩種方法有完全不同的出發(fā)點(diǎn)，但是二者在方法學(xué)或設(shè)計(jì)思想上存在細(xì)微而有趣的對應(yīng)關(guān)系。任偉同學(xué)將我在《藥物設(shè)計(jì)概論》課程中的這個(gè)觀點(diǎn)整理成了一篇論文——《基于配體和受體的藥物設(shè)計(jì)方法的對應(yīng)性》，發(fā)表在《生命科學(xué)儀器》(2009,7:19)上。在這里將這一對應(yīng)簡單整理如下表，供感興趣的朋友參考：
Table1 Corresponding of receptor andligand based drug design methods
表1 基于受體和配體藥物設(shè)計(jì)方法的對應(yīng)
SBDDexample | LBDDexample | ||
Gridbased Step sized orrandom placed | Atomicprobe | Grid | CoMFA,COMSIA, SOMFA, MFA |
Fragment probe | MCSS,MFS | TopomaCoMFA | |
Docking | Traditional docking DOCK,FlexX, GOLD,AutoDock,FRED, SurflexDock,Glide | Reversed docking RT-Dock | |
FeatureBased | Pharmacophore based on protein Or Feature based protein sitesimilarity/classfication | Pharmacophore DISCO,Catalyst | |
Fragment based | Fragment searching Ludi,MFS, MCSS | Legend,HQSAR, TopmaCoMFA, Scafflod hopping, Fragment basedsimilarity, | |
Alignment or superimpose | Structure or sequence based proteinalignment | Corestructure, pharmacophore or field based alignment | |
Knowledge based | Target like Active site like Protein diversity universe | Drug like Lead Like Diversity | |
Similarity ordrug-target network | Protein similaritylandscape | SAR-MAP and Chemical spaceanalysis | |
Hypothetical model | Initial design | Hypothetical receptor model HASL | |
下面的思維導(dǎo)圖也供參考：
藥物設(shè)計(jì)中SBDD和LBDD的對應(yīng)甚至可以體現(xiàn)在整體水平上——蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)與改造vs. 配基設(shè)計(jì)。藥物設(shè)計(jì)是根據(jù)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)小分子配體，蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)是設(shè)計(jì)或改造基因序列，使表達(dá)后的蛋白具有特定的功能(如結(jié)合或催化底物)，二者都是基于分子之間的相互作用。蛋白質(zhì)改性、設(shè)計(jì)是一個(gè)十分重要并充滿挑戰(zhàn)的領(lǐng)域，并有可能藉此推動(dòng)生命起源研究的發(fā)展。在蛋白設(shè)計(jì)發(fā)展到一定階段說不定會(huì)出現(xiàn)潛在活性的蛋白庫(虛擬的或者實(shí)體商品庫)。到那時(shí)，將會(huì)出現(xiàn)與現(xiàn)在配體庫的分析相對應(yīng)的蛋白質(zhì)的定量結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、蛋白商品庫的多樣性分析、生物相關(guān)性、穩(wěn)定性研究等等研究方向。
可見，SBDD、LBDD這兩種出發(fā)點(diǎn)完全不同的藥物設(shè)計(jì)方法確實(shí)存在著微妙的對應(yīng)關(guān)系。認(rèn)識(shí)到這種對應(yīng)關(guān)系不僅為藥物設(shè)計(jì)方法的發(fā)展研究提供了素材，而且更為重要的是為今后藥物設(shè)計(jì)方法的創(chuàng)新提供了重要的提示。例如，可以根據(jù)某種SDBB方法設(shè)計(jì)對應(yīng)的LBDD方法，反之亦然。這為今后的藥物設(shè)計(jì)方法的開發(fā)指出了一個(gè)捷徑。
2.LBDD和SBDD方法的整合
SBDD以鎖匙模型為基礎(chǔ)，尋找可以與靶標(biāo)結(jié)合的配體分子；而SBDD以相似性原理為基礎(chǔ)，尋找與已知抑制劑具有潛在相同作用方式的配體分子。SBDD結(jié)果準(zhǔn)確，可直接預(yù)測結(jié)合能，缺點(diǎn)是需要受體結(jié)構(gòu)，速度慢；LBDD速度快，無需蛋白結(jié)構(gòu)，但是有時(shí)由于缺乏具體結(jié)合方式的指導(dǎo)，結(jié)果外推時(shí)常常誤差很大。這兩種方法、理論是獨(dú)立發(fā)展，各有其適用條件和利弊的。同時(shí)，這兩類方法也是緊密聯(lián)系的，將兩種方法結(jié)合使用，特別是基于分子對接的三維定量構(gòu)效關(guān)系研究(CoMFA based onDocking)常見于報(bào)道。以下是部分相關(guān)的文獻(xiàn)：
lAn Integrated Approach toLigand- and Structure-Based Drug Design: Development andApplication to a Series of Serine Protease Inhibitors. J. Chem. Inf. Model.2008, 48, 1211–1226
lCombining Structure-Based DrugDesign and Pharmacophores. Journal of MolecularGraphics and Modelling 23 (2005) 439–446
lPseudoreceptor models in drugdesign: bridging ligand- and receptor-based virtual screening.NRDD, 2008,7:667
lCombined Target-Based andLigand-Based Drug Design Approach as a Tool To Define a Novel3D-Pharmacophore Model of Human A3 Adenosine Receptor Antagonists:Pyrazolo[4,3-e]1,2,4-triazolo[1,5-c]pyrimidine Derivatives as a KeyStudyJ. Med. Chem. 2005, 48, 152-162
lComparison of Ligand-Based andReceptor-Based Virtual Screening of HIV Entry Inhibitors for theCXCR4 and CCR5 Receptors Using 3D Ligand Shape Matching andLigand-Receptor Docking. J. Chem. Inf. Model., 48 (3), 509 -533,2008.
lA combined ligand-based andtarget-based drug design approach for G-protein coupled receptors:application to salvinorin A, a selective kappa opioid receptoragonist. J Comput Aided Mol Des (2006) 20:471–493
lCombining ligand-based andstructure-based drug design in the virtual screening arena. EODDJanuary 2007, Vol. 2, No. 1, Pages 37-49
LBDD和SBDD方法整合的趨勢也體現(xiàn)在數(shù)據(jù)庫的設(shè)計(jì)上，不僅大分子數(shù)據(jù)庫加入了抑制劑等配基的信息，將小分子數(shù)據(jù)庫中加入活性數(shù)據(jù)(PubChem，ChemBL，DrugBank)上，而且在系統(tǒng)生物學(xué)的高度上，將大小分子信息整合為一個(gè)生物代謝調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)，并用于藥物設(shè)計(jì)和生物基礎(chǔ)研究。
此外，不同的LBDD或SBDD方法之間還可以相互整合，如多拷貝子結(jié)構(gòu)搜尋(MCSS，in Insight II orDiscovery Studio)、多片段搜尋(MFS，inMOE)是基于片段的藥物設(shè)計(jì)方法和基于格點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)方法的整合?；谒幮F(tuán)的QSAR是LBDD中內(nèi)部結(jié)合使用的例子?，F(xiàn)在將兩種方法結(jié)合使用的趨勢越來越受到重視。
下圖僅供參考：
3.藥物設(shè)計(jì)方法的層次
Grid是一個(gè)很有特色的方法，DDT上有一篇論文對此進(jìn)行了討論，S. Cross, G. Cruciani,Drug Discov Today 2010, 15(1-2), 23-32。我們都知道ComFA是用探針對小分子進(jìn)行格點(diǎn)掃描。Grid軟件是用格點(diǎn)方法掃描大分子。不過，用于蛋白質(zhì)活性口袋的表征時(shí)，GRID軟件不僅使用原子探針（如碳正離子），還使用分子片段探針(羥基、氨基、羧基、苯環(huán)等)，甚至允許使用整個(gè)分子作為探針（類似于分子對接）。（多原子探針的方法還應(yīng)用在Accelrys公司的Ludi、MCSS、CGC公司的MOE中MultiFragmentSearch(MFS)等模塊上，但是它們都允許這些小分子片段運(yùn)動(dòng)/優(yōu)化其位置。）
可見，藥物設(shè)計(jì)分析方法存在著層次差異：
l電子：量化計(jì)算得到的靜電勢、電子云密度，軌道信息
l亞原子：Grid探針的點(diǎn)陣掃描
l原子：原子生長法，基于原子類型的LogP、MR計(jì)算；
l片段：片段連接法、HQSAR、骨架遷越、TopomaCoMFA、Hansch、FreeWilson
l分子：分子對接、分子描述符
相應(yīng)地，我們都知道分子描述符可以分為：一維、二維、三維甚至多維；大分子的研究水平也可以分為一級序列(AA)、motif、二級結(jié)構(gòu)和Fold、三級結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)域等水平。
//本來想花點(diǎn)時(shí)間，基于SBDD、LBDD的對應(yīng)、整合以及藥物設(shè)計(jì)層次的分類，整理出計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中QSAR、SBDD等方法的理論策略和技術(shù)發(fā)展的路線圖，給出各種藥物設(shè)計(jì)方法之間的聯(lián)系（橫向）及其發(fā)展脈絡(luò)（縱向）?？墒菍?shí)在事情太多，而且能力有限，只好留爪在此，以后再說。
4.關(guān)于虛擬篩選
在藥物設(shè)計(jì)中，大家常常會(huì)用到”虛擬篩選”這一名詞，通常是指分子對接和基于藥效基團(tuán)的數(shù)據(jù)庫搜尋。由于PDB數(shù)據(jù)庫中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)數(shù)量的快速增加，以及分子對接方法的進(jìn)展，分子對接得到了全面的發(fā)展和廣泛的應(yīng)用，幾乎成了虛擬篩選(VS)的代名詞。其實(shí)，所有的CADD工作都可以看作虛擬篩選，即從眾多的化合物（也包括虛擬的化合物）中得到活性的化合物。無論是分子對接、QSAR、藥效基團(tuán)、分子相似性篩選、三維結(jié)構(gòu)疊合、分子骨架拆分等等都是虛擬篩選的途徑。VS是目的，不是方法，CADD =VS。所有的SBDD都是基于互補(bǔ)的篩選，而所有的LBDD方法是基于相似性的篩選。各種篩選方法有不同的條件限制和速度，應(yīng)采用先粗篩、再精篩的策略，在有限的時(shí)間內(nèi)完成先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。
5.關(guān)于藥物設(shè)計(jì)軟件
藥物設(shè)計(jì)中最重要的是人的經(jīng)驗(yàn)，特別是藥物化學(xué)、藥理學(xué)基礎(chǔ)知識(shí)的經(jīng)驗(yàn)，而不全是軟件的優(yōu)劣。相同的軟件在不同的學(xué)者手中發(fā)揮的作用是不同的。CADD離不開軟件，一個(gè)軟件就是一種思維方式、問題求解思路的體現(xiàn)。從這個(gè)意義上講，盡管各種對接軟件采用不同的搜索算法、結(jié)合能力評價(jià)方式，但是所有的分子對接的軟件都具有相同的思想，即配體和蛋白質(zhì)之間的互補(bǔ)?？赡芤粋€(gè)新的對接軟件采用了更高效的算法、更準(zhǔn)確的打分，解決的還是同一個(gè)問題。雖然篩選策略的創(chuàng)新需要技術(shù)方法的支持，但是，研究策略的創(chuàng)新顯然比純粹方法上的改進(jìn)更有意義。
軟件的學(xué)習(xí)要熟悉該軟件的理論方法和應(yīng)用條件，特別是軟件的新思想，而不是軟件的用法。隨著時(shí)間的推移，軟件的界面、選項(xiàng)、平臺(tái)都有可能發(fā)生變化，僅僅是學(xué)習(xí)軟件的使用方法意義不大。每個(gè)軟件的力場和理論雖然有所差別，可是基本理論還是一樣的，大同小異而已，只有學(xué)會(huì)軟件的基本理論才能以不變應(yīng)萬變。因此，要注意軟件背后的原理，熟悉軟件的適用條件和體系。
藥物設(shè)計(jì)軟件正兩個(gè)方向發(fā)展，一個(gè)是綜合平臺(tái)越來越多，所以專業(yè)綜合軟件的價(jià)格越來越低，從這個(gè)方面說，藥物設(shè)計(jì)軟件已經(jīng)不是從事藥物理論研究的瓶頸，幾乎每一個(gè)研究所，每一個(gè)公司都可以支撐一個(gè)CADD項(xiàng)目組。另外一方面，單功能的藥物設(shè)計(jì)軟件的力量也在加強(qiáng)，有些甚至強(qiáng)大到和綜合軟件相抗衡的地步，如MolecularDiscovery的GRID歷經(jīng)多年依然年輕活力，而且衍生出一系列的應(yīng)用(Volsurf等)；此外，SARNavigator，Recore，Gold等軟件，都是依靠其獨(dú)特的算法、思路，專利的力量維持自己的發(fā)展，占據(jù)CADD軟件市場一角。
藥物設(shè)計(jì)軟件中有免費(fèi)和商業(yè)兩種，對于制藥公司，由于追求速度和效率，往往選擇昂貴的商業(yè)軟件，而對于科研用戶，往往在二者之間徘徊，由于囊中羞澀，即向往于免費(fèi)軟件的自由，同時(shí)又覬覦商業(yè)軟件操作的簡便；雖然自由軟件（特別是科研部門開發(fā)的軟件）存在界面和操作上各種不足，但是其在應(yīng)用領(lǐng)域的創(chuàng)新上，甚至是方法的創(chuàng)新上一直走在前列。以下是幾個(gè)討論文章：
lDrug Discov Today. 2005 Feb 1;10(3):219-22. Open-source software:not quite endsville.
lDrug Discov Today.2005 Feb 1;10(3):213-7. The case for open-source software in drugdiscovery.
lDrug Discov Today.2006 Feb;11(3-4):127-32. Optimizing the use of open-source softwareapplications in drug discovery.
lNat Rev DrugDiscov. 2006 Sep;5(9):723-9. Epub 2006 Aug 18. Can open-sourceR&D reinvigorate drug research?
關(guān)于生物信
