(一}多巴胺的分布、合成及代謝

多巴胺(dopamine，DA)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)存在于黑質(zhì)、中腦腹側(cè)被蓋區(qū)、下丘腦等部位的DA能神經(jīng)元內(nèi)。其前體為酪氨酸，在酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase，TH)的作用下轉(zhuǎn)化為多巴，后者再經(jīng)多巴脫羧酶的作用生成DA。在突觸前膜釋放后，DA作用于多巴胺受體，其余的DA被主動(dòng)攝取進(jìn)入突觸前神經(jīng)元，單胺氧化酶(MAO)和兒茶酚胺氧位甲基移位酶(COMT)參與DA的代謝失活。

（二）中樞多巴胺能神經(jīng)通路

腦內(nèi)多巴胺能系統(tǒng)有4條投射通路：①中腦-邊緣通路：主要調(diào)控情緒反應(yīng)。②中腦皮質(zhì)通路：主要與認(rèn)知功能有關(guān)。③黑質(zhì)-紋狀體通路：是錐體外系運(yùn)動(dòng)功能的高級(jí)中樞。④結(jié)節(jié)-漏斗通路：主要調(diào)控垂體激素的分泌，如抑制催乳素分泌、促進(jìn)ACTH分泌等。另外，腦內(nèi)還存在犒賞通路（該通路屬于中腦-邊緣通路），DA參與腦內(nèi)獎(jiǎng)賞和強(qiáng)化機(jī)制的調(diào)節(jié)。

（三）多巴胺受體及其亞型

DA受體屬G蛋白偶聯(lián)受體家族，包括D₁、D₂、D₃、D₄、D₅五個(gè)亞型。根據(jù)配體的不同及其與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的偶聯(lián)關(guān)系，將D₁和D₅受體歸為D₁樣受體，D₂、D₃和D₄受體歸為D₂樣受體。D₂樣受體與精神活動(dòng)、情緒及認(rèn)知過(guò)程密切相關(guān)，其中D₃亞型受體為DA自身受體，通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制調(diào)節(jié)DA的生物合成和釋放。黑質(zhì)-紋狀體通路存在D₁樣受體和D₂樣受體；結(jié)節(jié)-漏斗通路存在D₂亞型受體；中腦-邊緣通路和中腦皮質(zhì)通路主要存在D₂樣受體，D₄亞型受體特異地存在于這兩個(gè)通路。推測(cè)可能成為開(kāi)發(fā)具有較少錐體外系不良反應(yīng)新型抗精神病藥的靶點(diǎn)。

（四）多巴胺及其受體與精神疾病

與腦內(nèi)DA關(guān)系最密切的疾病是精神分裂癥和帕金森病。研究表明，精神分裂癥患者DA能神經(jīng)元功能亢進(jìn)，D₂受體與精神分裂癥的發(fā)生明確相關(guān)；帕金森病的發(fā)病原因主要為DA能神經(jīng)元的變性死亡和DA合成減少。犒賞通路DA激活可強(qiáng)化服藥行為，導(dǎo)致藥物濫用。

1．中腦-邊緣通路

①激動(dòng) 由中腦腹側(cè)被蓋部到邊緣系統(tǒng)（膈區(qū)、伏膈核和嗅結(jié)節(jié)）的通路稱(chēng)中腦-邊緣通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱(chēng)中腦-邊緣多巴胺能通路。當(dāng)中腦-邊緣通路的多巴胺能亢進(jìn)時(shí)，激動(dòng)突觸后膜D₂受體，引起陽(yáng)性癥狀（如幻覺(jué)、妄想、瓦解癥狀和精神病性攻擊）。三環(huán)抗抑郁藥阻斷多巴胺回收，單用于精神分裂癥時(shí)，可能惡化偏執(zhí)和瓦解癥狀；舍曲林有激動(dòng)多巴胺能的作用，曾有引起幻視的報(bào)告。

②阻斷 抗精神病藥阻斷D₂受體，改善陽(yáng)性癥狀。阻斷多巴胺D₂受體的效價(jià)（量少效率高）由高到低依次為氟奮乃靜、利培酮、氟哌啶醇、奧氮平、氯丙嗪、甲硫噠嗪、奎硫平和氯氮平。因?yàn)樽钄郉₂受體強(qiáng)度與改善陽(yáng)性癥狀程度有關(guān)，而在阻斷D₂受體強(qiáng)度上，不典型抗精神病藥不比典型抗精神病藥有任何優(yōu)勢(shì)，故當(dāng)治療陽(yáng)性癥狀時(shí)，典型抗精神病藥與不典型抗精神病藥等效?？咕癫∷幫ㄟ^(guò)阻斷多巴胺D₂受體而輕度抑制抗利尿素，引起輕度多尿，繼之口渴，引起多飲，多飲引起低鈉血癥，低鈉血癥引起認(rèn)知損害和癲癇發(fā)作。

2．中腦-皮質(zhì)通路

①激動(dòng) 由中腦腹側(cè)被蓋部至前額皮質(zhì)的通路稱(chēng)中腦-皮質(zhì)通路，該通路經(jīng)多巴胺能傳導(dǎo)，故又稱(chēng)中腦-皮質(zhì)多巴胺能通路，該通路功能增強(qiáng)時(shí)，激動(dòng)突觸后膜上的D₁受體，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能。

②不典型抗精神病藥 不典型抗精神病藥（如氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮）阻斷該通路突觸前膜上的5-HT_2A受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜上的D₁受體，改善陰性癥狀和認(rèn)知功能。

③舒必利 舒必利阻斷中腦-皮質(zhì)通路突觸前膜上的D₂受體，該受體的激活能抑制多巴胺釋放，當(dāng)被阻斷時(shí)，引起多巴胺脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜上的D₁受體，改善陰性癥狀，理論上講，還能改善認(rèn)知功能，但未見(jiàn)相關(guān)研究。除舒必利外的典型抗精神病藥不但阻斷該通路突觸前膜上的D₂受體，而且還阻斷突觸后膜上的D₁受體，故不改善陰性癥狀，有時(shí)還惡化認(rèn)知功能。

④激動(dòng)多巴胺的藥 激動(dòng)多巴胺的藥（如金剛烷胺、溴隱亭和左旋多巴）也強(qiáng)化中腦-皮質(zhì)通路，改善陰性癥狀，有可能還提高認(rèn)知功能，但同時(shí)激活中腦-邊緣通路，惡化陽(yáng)性癥狀。如使用這類(lèi)藥物，必須有抗精神病藥“保駕護(hù)航”。

3．黑質(zhì)-紋狀體通路

①激動(dòng) 從黑質(zhì)到紋狀體的通路，稱(chēng)黑質(zhì)-紋狀體通路，該通路經(jīng)多巴胺傳導(dǎo)，故又稱(chēng)黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能通路。當(dāng)左旋多巴激活該通路時(shí)，激動(dòng)紋狀體D₂受體，抑制肌張力，改善帕金森綜合征。

②阻斷 抗精神病藥阻斷D₂受體，增加肌張力，表現(xiàn)為錐體外系反應(yīng)（包括藥源性帕金森綜合征、急性肌張力障礙和靜坐不能）。長(zhǎng)期服藥時(shí)，阻斷的D₂受體引起適應(yīng)性超敏（敏感性增加），錐體外系反應(yīng)傾向自發(fā)性消失，如進(jìn)一步超敏，則D₂受體功能絕對(duì)增強(qiáng)，引起肌張力低下，表現(xiàn)為遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。盡管多巴胺降低80%以上才出現(xiàn)帕金森綜合征，但只要稍有降低，叩擊試驗(yàn)即受明顯損害，故叩擊試驗(yàn)?zāi)苊舾蟹从臣y狀體多巴胺能降低的程度。

4．結(jié)節(jié)-漏斗通路

從下丘腦至垂體的通路，稱(chēng)結(jié)節(jié)-漏斗通路，該通路由多巴胺傳導(dǎo)，故又稱(chēng)結(jié)節(jié)-漏斗多巴胺能通路。當(dāng)該通路激動(dòng)D₂受體，抑制催乳素釋放。而抗精神病藥阻斷D₂受體，催乳素脫抑制性釋放增加。當(dāng)催乳素水平>20μg/L時(shí)，稱(chēng)為高催乳素血癥，>30μg/L時(shí)可出現(xiàn)臨床癥狀。在精神方面，高催乳素血癥能抑制孕激素和雌激素水平，孕激素激活γ-氨基丁酸能，雌激素抑制單胺氧化酶。當(dāng)抑制孕激素時(shí)，γ-氨基丁酸能低下，表現(xiàn)為焦慮和易激惹；當(dāng)抑制雌激素時(shí)，單胺氧化酶活性脫抑制作增強(qiáng)，單胺能低下，表現(xiàn)為抑郁癥狀。高催乳素血癥的軀體癥狀表現(xiàn)為四方面：①在乳房，可引起男性乳房女性化，女性乳房增大、觸痛和泌乳；②在性腺，通過(guò)抑制睪酮和雌激素-孕激素水平，引起男性性欲減退、陽(yáng)痿和性快感缺失，女性性欲減退、痛經(jīng)、月經(jīng)延遲、經(jīng)閉、不育癥和多毛癥；③在骨骼，通過(guò)抑制睪酮和雌激素水平而降低骨密度，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥；④在腎臟，高催乳素血癥可引起水、鈉、鉀潴留，其中水鈉潴留可引起踝部水腫。溴隱亭為多巴胺部分激動(dòng)劑，通過(guò)部分激動(dòng)D₂受體而降低催乳素濃度。

5．犒賞通路

①激動(dòng) 下丘腦外側(cè)-內(nèi)側(cè)-前腦-膈區(qū)（包括伏膈核）-中腦被蓋區(qū)，這一通路稱(chēng)犒賞通路，該通路由阿片肽所傳導(dǎo)，由多巴胺所促進(jìn)。當(dāng)多巴胺激活該通路時(shí)，可強(qiáng)化服藥行為。

②濫用物質(zhì) 阿片和大麻通過(guò)激動(dòng)μ受體而增加多巴胺能；苯丙胺通過(guò)激動(dòng)多巴胺釋放而增加多巴胺能；可卡因通過(guò)阻斷多巴胺回收而增加多巴胺能；乙醇和苯環(huán)己哌啶通過(guò)拮抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體而引起多巴胺脫抑制性釋放；尼古丁通過(guò)激動(dòng)尼古丁受體而增加多巴胺釋放，這些物質(zhì)均增加該通路的多巴胺能，在伏膈核激動(dòng)了阿片傳導(dǎo)，進(jìn)而激動(dòng)“強(qiáng)化中樞”（腹側(cè)被蓋區(qū)），引起快感，增加尋藥動(dòng)力，導(dǎo)致藥物濫用。

③治療選擇 選擇性5-HT回收抑制劑(SSRIs)激動(dòng)5-HT能，通過(guò)激動(dòng)多巴胺神經(jīng)元突觸前膜上的5-HT_2A受體而抑制多巴胺釋放，從而抑制“強(qiáng)化中樞”，引起動(dòng)力不足和精神遲鈍；苯二氮卓類(lèi)藥物通過(guò)激動(dòng) γ-氨基丁酸能而抑制多巴胺釋放，進(jìn)而抑制“強(qiáng)化中樞”，引起動(dòng)力減退和虛弱感。

6．其他多巴胺能效應(yīng)

①抗抑郁 多巴胺引起喚醒，激活感覺(jué)，激活精神運(yùn)動(dòng)性，提高動(dòng)力和增加性欲。當(dāng)多巴胺能降低時(shí)，引起思睡、人格解體、精神運(yùn)動(dòng)性阻滯、興趣減退和性欲減退，即阻滯性抑郁。

抑郁癥病人為了自我治療，常濫用乙醇、尼古丁、可卡因和阿片，藉以增加多巴胺能，抗抑郁。氯氨平通過(guò)阻斷5-HT_2A受體而增加多巴胺釋放，既治抑郁，又改善物質(zhì)濫用。利他林、溴隱亭和低劑量舒必利激動(dòng)多巴胺能，抗抑郁；三環(huán)抗抑郁藥通過(guò)抑制突觸前膜上的D₂受體敏感性而促進(jìn)多巴胺釋放，抗抑郁。相反，抗精神病藥抗多巴胺D₂受體，通過(guò)致靜坐不能而引起抑郁。

②致躁狂 激動(dòng)多巴胺藥左旋多巴和溴隱亭能促發(fā)躁狂，這在雙相抑郁尤為常見(jiàn)。相反，抗精神病藥、碳酸鋰、卡馬西平和丙戊酸鈉均抗多巴胺能，抗躁狂。其中舒必利為選擇性D₂受體阻斷劑，抗躁狂，其效果比鋰好。機(jī)制可能是：藥物阻斷D₂受體，腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)脫抑制性興奮，降低了中度升高的胞漿Ca²⁺濃度，改善躁狂。故認(rèn)為，激動(dòng)D₂受體可致躁狂。

③改善性欲 DA通過(guò)激動(dòng)下丘腦神經(jīng)元或骶髓的副交感神經(jīng)元而促進(jìn)性欲、性喚醒和射精，DA激動(dòng)劑（如安非他酮）可提高性欲和降低射精閾。而DA阻斷劑（如抗精神病藥）則抑制性欲和提高射精閾，并通過(guò)高催乳素血癥而抑制睪酮，導(dǎo)致陽(yáng)痿。

④引起便秘 左旋多巴激動(dòng)多巴胺D₂受體，抑制腸蠕動(dòng)，引起便秘。相反，胃復(fù)安阻斷多巴胺D₂受體，加快腸蠕動(dòng)，以利食物消化。

⑤厭食、失眠 苯丙胺擬多巴胺能，引起厭食、失眠，繼之體重減輕。而抗精神病藥阻斷多巴胺D₂受體，引起輕度多吃多睡和體重增加。

小結(jié)

中腦-邊緣通路多巴胺能激活引起精神病陽(yáng)性癥狀，中腦-皮質(zhì)通路多巴胺能激活改善陰性和認(rèn)知癥狀，黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能激活改善帕金森綜合征，結(jié)節(jié)-漏斗通路多巴胺能激活改善高催乳素血癥，犒賞通路多巴胺能激活可強(qiáng)化服藥行為。

（五）多巴胺及其受體與精神藥物

目前治療精神分裂癥的藥物主要是多巴胺受體阻斷劑，如第一代抗精神病藥，主要阻斷D₂受體。中腦-邊緣通路和中腦-皮質(zhì)通路與抗精神病作用有關(guān)，阻斷D₂受體強(qiáng)度與改善陽(yáng)性癥狀程度相關(guān)；黑質(zhì)-紋狀體通路與錐體外系不良反應(yīng)有關(guān)；下丘腦-垂體的結(jié)節(jié)-漏斗通路與催乳素水平有關(guān)。另外，抗精神病藥的鎮(zhèn)吐作用也與多巴胺受體阻斷作用有關(guān)。舒必利為中腦-邊緣系統(tǒng)D₂受體選擇性阻斷劑，較少引起錐體外系不良反應(yīng)。第二代抗精神病藥通過(guò)拮抗D₂受體和5-HT_2A受體等多種受體起作用，增強(qiáng)了抗精神病作用，減少了錐體外系不良反應(yīng)。阿立哌唑通過(guò)D₂受體的部分激動(dòng)發(fā)揮治療作用。

抗抑郁藥阻斷多巴胺回收的效價(jià)由高到低依次為利他林（標(biāo)記物）、舍曲林、帕羅西汀、氯丙咪嗪、阿米替林、氟西汀、丙咪嗪、氟伏沙明、文拉法辛、多慮平、西酞普蘭（艾司西酞普蘭）和米氮平。

多巴胺激動(dòng)劑，如溴隱亭、麥角乙胺、培高利特已經(jīng)成為治療帕金森病的必需藥物。金剛烷胺可促進(jìn)DA的釋放，是治療帕金森病的輔助藥物。

D_l樣受體激動(dòng)劑可用于治療可卡因依賴(lài)。

愛(ài)華網(wǎng)本文地址 » http://www.klfzs.com/a/25101014/233304.html