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項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772568 學(xué)科代碼 C03020702
項(xiàng)目名稱(chēng) 四磷酸脲腺苷對(duì)血管平滑肌及動(dòng)脈粥樣硬化的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要Jankowski博士發(fā)現(xiàn)四磷酸脲腺苷（Up4A）是一種新的由血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血管收縮因子。它能激活P2X1，P2Y2和P2Y4受體使血管收縮及血壓升高。激活平滑肌細(xì)胞上P2受體還可導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞的增生和移遷。已熟知平滑肌細(xì)胞的增生是早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵之一。我們與Jankowski博士合作主要想解決二個(gè)問(wèn)題：1）Up4A是否對(duì)人體平滑肌細(xì)胞增生具有促進(jìn)作用？如果有，那么作用機(jī)制是什么？2）Up4A是否促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展？我們的初步研究結(jié)果表明Up4A刺激培養(yǎng)的人血管平滑肌細(xì)胞增生。具體工作目標(biāo)包括1）進(jìn)一步探討Up4A對(duì)平滑肌細(xì)胞增生的促進(jìn)作用，并對(duì)受體及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞機(jī)理進(jìn)行研究；2）研究Up4A對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展的促進(jìn)作用。主要的實(shí)驗(yàn)手段包括一些酶的抑制劑，P2Y2和P2Y4受體的激活劑及拮抗劑，siRNA試劑，激光掃描細(xì)胞儀和ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 四磷酸脲腺苷；血管平滑肌細(xì)胞；動(dòng)脈粥樣硬化；細(xì)胞周期

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770787 學(xué)科代碼 C010701
項(xiàng)目名稱(chēng) 血管平滑肌細(xì)胞表型調(diào)制的表觀遺傳學(xué)機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要在課題組前期發(fā)現(xiàn)KLF5/KLF4-TCE和myocardin/SRF-CArG共同構(gòu)成VSMC表型調(diào)制分子開(kāi)關(guān)，以及乙?；?脫乙?；揎椪{(diào)節(jié)KLF5和KLF4反式激活作用的基礎(chǔ)上，結(jié)合國(guó)外有關(guān)研究成果，提出p300和HDAC作為VSMC表型調(diào)制分子開(kāi)關(guān)中不同組分之間的橋連分子，通過(guò)與myocardin、KLF5和KLF4相互作用及對(duì)組蛋白、KLF5和KLF4的乙酰化/脫乙?；揎棧瑓f(xié)同調(diào)節(jié)myocardin、KLF5和KLF4對(duì)VSMC標(biāo)志基因的轉(zhuǎn)錄激活作用的設(shè)想。本項(xiàng)目進(jìn)一步研究并揭示p300和HDAC在不同表型VSMC中的表達(dá)水平及其與myocardin、KLF5和KLF4的作用方式，以及組蛋白、KLF5、KLF4乙?；?脫乙酰基修飾與VSMC標(biāo)志基因表達(dá)和細(xì)胞表型之間的關(guān)系，證實(shí)上述設(shè)想的正確性，提出和發(fā)展調(diào)制VSMC表型的新思路和新途徑。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 VSMC;表型調(diào)制；p300; HDAC; 表觀遺傳學(xué)

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772281 學(xué)科代碼 C030313
項(xiàng)目名稱(chēng) 組蛋白乙酰化與miRNA間的作用下調(diào)胰島素介導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞SM-α基因表達(dá)的機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要VSMC增殖是血管增殖性疾病的主要病理改變，高胰島素血癥可引起VSMC增殖。既往研究發(fā)現(xiàn)胰島素介導(dǎo)VSMC增殖主要通過(guò)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中MAPK的磷酸化，導(dǎo)致與VSMC增殖相關(guān)多基因的差異表達(dá)。進(jìn)而發(fā)現(xiàn)胰島素介導(dǎo)的VSMC增殖可通過(guò)組蛋白乙?；抡{(diào)SM-α，可能是導(dǎo)致VSMC生長(zhǎng)失控、表型改變的原因。推測(cè)胰島素介導(dǎo)的VSMC中SM-α表達(dá)下調(diào)與轉(zhuǎn)錄后抑制調(diào)控調(diào)控元件miRNA特異表達(dá)有關(guān)。本研究在已建立的胰島素介導(dǎo)VSMC增殖模型基礎(chǔ)上，采用miRNAs基因芯片、ChIP、RT-PCR、免疫印跡等技術(shù)，擬闡明胰島素對(duì)VSMC異常增殖和表型轉(zhuǎn)化中SM-α基因在組蛋白乙酰化后miRNAs對(duì)基因表達(dá)的機(jī)制，擬證實(shí)特異表達(dá)的miRNAs和組蛋白乙酰化對(duì)調(diào)控胰島素介導(dǎo)VSMC增殖作用。本項(xiàng)目將為人們認(rèn)識(shí)胰島素介導(dǎo)VSMC增殖中組蛋白乙?；蟮幕蛳抡{(diào)分子機(jī)制、為選擇預(yù)防與治療手段提供理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 胰島素；miRNAs；血管平滑肌細(xì)胞；組蛋白乙酰化

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700368 學(xué)科代碼 C03030205
項(xiàng)目名稱(chēng) 高磷酸鹽環(huán)境誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的分子機(jī)制探討
申請(qǐng)書(shū)摘要高磷血癥是慢性腎衰竭患者常見(jiàn)的內(nèi)環(huán)境紊亂，能引發(fā)血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）向類(lèi)似成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，使鈣鹽和骨基質(zhì)蛋白沉積于血管壁，從而導(dǎo)致病人出現(xiàn)血管鈣化及心血管并發(fā)癥。本課題組在已有的工作基礎(chǔ)上，提出了"高磷環(huán)境誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過(guò)程是由TGF-β1所介導(dǎo)"的假說(shuō)，并擬通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)、在不同的作用環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)研究：（1）用特異性的細(xì)胞膜鈉/磷轉(zhuǎn)運(yùn)體阻斷劑-膦甲酸鈉阻止細(xì)胞外的磷酸鹽進(jìn)入胞內(nèi)；（2）通過(guò)RNA干擾抑制血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生活性TGF-β1；（3）用中和抗體阻斷TGF-β1和其細(xì)胞膜上的受體相結(jié)合；分別觀察在上述條件下，高磷環(huán)境對(duì)血管平滑肌細(xì)胞生物學(xué)特性的影響，從而在多個(gè)層面論證我們的設(shè)想。本課題將進(jìn)一步揭示高磷酸鹽環(huán)境導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞向類(lèi)似成骨樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的分子機(jī)制，為尋求防治慢性腎衰竭患者血管鈣化的新靶點(diǎn)提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)資料。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 慢性腎衰竭；磷酸鹽；血管平滑肌細(xì)胞；鈣化；TGF-β1

30700863惡性膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長(zhǎng)方式，手術(shù)難以徹底清除侵入周?chē)X組織的腫瘤細(xì)胞，而這些殘留腫瘤細(xì)胞對(duì)后續(xù)放療、化療等措施的顯著抵抗性，最終導(dǎo)致了腫瘤復(fù)發(fā)。前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤與周?chē)X組織交界區(qū)有CD133+、nestin+腫瘤細(xì)胞存在；膠質(zhì)瘤干細(xì)胞高表達(dá)反映遷移浸潤(rùn)能力的蛋白；結(jié)合近來(lái)提出的"遷移的腫瘤干細(xì)胞"的概念，我們推測(cè)："向瘤周腦組織遷移的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，可能是術(shù)后'殘留灶'具有放療、化療抵抗性的重要原因，是惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的根源"。本研究擬接種轉(zhuǎn)染熒光蛋白質(zhì)粒的惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系于裸鼠腦內(nèi)成瘤，體內(nèi)外觀察膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的空間分布、遷移、浸潤(rùn)特性及機(jī)制，并探討惡性膠質(zhì)瘤與腦組織交界區(qū)內(nèi)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)化療、放療等治療方式的敏感性及分子機(jī)制，研究結(jié)果可望為提高惡性膠質(zhì)瘤綜合治療的療效，提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

30700287腫瘤間質(zhì)細(xì)胞，特別是間質(zhì)成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。它既是細(xì)胞外基質(zhì)的主要生產(chǎn)者，與腫瘤質(zhì)地的軟硬，包膜的形成有關(guān)；又能分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)血管的新生和免疫細(xì)胞的招募與激活等。然而，由于成纖維細(xì)胞的多樣化，動(dòng)物模型的不完善，人們對(duì)各類(lèi)成纖維細(xì)胞如何影響腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移與排斥了解甚少。FSP-TK轉(zhuǎn)基因小鼠的出現(xiàn)為成纖維細(xì)胞的體內(nèi)研究提供了理想的動(dòng)物模型，通過(guò)注射化學(xué)藥物GCV可在腫瘤發(fā)生的不同時(shí)期內(nèi)，特異地清除或抑制體內(nèi)或腫瘤中的成纖維細(xì)胞，進(jìn)而觀察腫瘤生長(zhǎng)的變化。本項(xiàng)目擬采用腫瘤細(xì)胞移植，化學(xué)物致癌等方法從以下3個(gè)方面開(kāi)展研究：1）成纖維細(xì)胞對(duì)腫瘤包膜形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的影響與機(jī)制；2）腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的相互作用和時(shí)間效應(yīng)；3）纖維化對(duì)化學(xué)物致癌過(guò)程的影響與機(jī)制。揭示成纖維細(xì)胞及其產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生和生長(zhǎng)過(guò)程中的作用與機(jī)制，將為腫瘤的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

30700794腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞之間是密不可分的功能整體。腫瘤微環(huán)境在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視，已經(jīng)成為探索預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后和防治腫瘤的新熱點(diǎn)。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（TAF）是腫瘤微環(huán)境內(nèi)最主要的非炎癥、免疫細(xì)胞成分，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中均具有重要作用，但在肝癌方面的研究還比較零星。我們擬在既往對(duì)肝癌微環(huán)境系列研究的基礎(chǔ)上，深入研究TAF與肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)系；利用組織細(xì)胞原代培養(yǎng)法和我所擁有的轉(zhuǎn)移潛能不同的肝癌細(xì)胞系，研究TAF與肝癌細(xì)胞之間的相互作用；利用信號(hào)傳導(dǎo)分類(lèi)基因芯片，篩選肝癌細(xì)胞與TAF相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路，以探索肝癌細(xì)胞與TAF相互作用的可能機(jī)制，為將來(lái)設(shè)計(jì)阻斷"肝癌細(xì)胞與TAF相互作用促進(jìn)肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移"的藥物提供新的靶點(diǎn)，為探索新的預(yù)防肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的方法提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

30771958 共刺激分子B7-H3兩種異構(gòu)體的生物學(xué)特性及其在誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化中的作用和機(jī)制
T輔助淋巴細(xì)胞（Th）在免疫調(diào)節(jié)中居于中心環(huán)節(jié)。共刺激分子在Th細(xì)胞分化過(guò)程中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。本項(xiàng)研究以共刺激分子B7-H3為切入點(diǎn)，圍繞B7-H3有兩種異構(gòu)體（2IgB7-H3和4IgB7-H3）及存在可溶性和膜型（2IgB7-H3和4IgB7-H3-H3和mB7-H3)兩種表現(xiàn)形式，系統(tǒng)和動(dòng)態(tài)分析該分子在免疫細(xì)胞特別是髓系DC上表達(dá)特性，進(jìn)而研究2IgB7-H3和4IgB7-H3兩種異構(gòu)體在誘導(dǎo)Th細(xì)胞分化過(guò)程中的作用及其涉及的分子機(jī)理；同時(shí)，分析Th1/Th2免疫功能紊亂性疾病患者體內(nèi)2IgB7-H3和4IgB7-H3的表達(dá)，比較觀察2IgB7-H3和4IgB7-H3與IL-4、IL-10、IL-12、IFN-γ和IL-17等細(xì)胞因子的相關(guān)性，結(jié)合臨床病例資料，探討分析2IgB7-H3和4IgB7-H3在Th1/Th2亞群變化以及免疫病理改變中的機(jī)制和作用，為探討Th1/Th2失衡所導(dǎo)致的免疫應(yīng)答機(jī)制和免疫干預(yù)治療開(kāi)拓新的思路和途徑。

30771968 B7-H1/B7-DC- - PD-1共刺激信號(hào)途徑對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用研究
共刺激信號(hào)途徑對(duì)免疫反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展具有關(guān)鍵性調(diào)節(jié)作用，新近鑒定的B7-H1/B7-DC- -PD-1共刺激信號(hào)途徑，在抗腫瘤免疫反應(yīng)中發(fā)揮多重調(diào)控作用。人腫瘤組織高表達(dá)B7-H1被認(rèn)為是腫瘤的免疫逃逸機(jī)制之一，對(duì)腫瘤免疫耐受可能具有重要作用，但是其對(duì)抗腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)控作用及其機(jī)制還不清楚。我們?cè)谝郧肮ぷ髦蝎@得了不結(jié)合PD-1抑制性受體，而仍具有生物學(xué)功能的B7-H1、B7-DC突變體，本課題利用能單向調(diào)控T細(xì)胞反應(yīng)的B7-H1和B7-DC突變體這一有力工具，通過(guò)建立表達(dá)B7-H1、B7-DC及其突變體的腫瘤動(dòng)物模型，以及MCA誘發(fā)的原發(fā)腫瘤模型，結(jié)合具有不同功能的抗B7-H1、B7-DC、PD-1抗體，來(lái)研究B7-H1、B7-DC共刺激信號(hào)對(duì)腫瘤免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)作用及其調(diào)控途徑，以期發(fā)展出以定向調(diào)控B7-H1/B7-DC-- PD-1共刺激信號(hào)途徑為基礎(chǔ)的腫瘤免疫治療新途徑。

30771953 特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原提呈系統(tǒng)的研究及應(yīng)用
細(xì)胞毒T細(xì)胞是通過(guò)T細(xì)胞受體與抗原提呈細(xì)胞表面表達(dá)的嵌入異己多肽的主要相容性復(fù)合物（MHC）之間的相互作用刺激增殖生成的。而嵌入多肽的主要組織相容性復(fù)合物是由胞內(nèi)蛋白降解成短鏈后，由一種稱(chēng)作抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TAP）運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，并和MHC組裝而成。本項(xiàng)目旨在抑制TAP功能，阻斷內(nèi)源性多肽的來(lái)源，抑制內(nèi)源性多肽MHC復(fù)合物生成。同時(shí)繞過(guò)TAP，直接給內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸入外源性的多肽，和MHC組裝從而增強(qiáng)外源性的特異性抗原多肽-MHC在細(xì)胞表面的表達(dá)，達(dá)到高效刺激特異性細(xì)胞毒T細(xì)胞的產(chǎn)生，用于疫苗設(shè)計(jì)和免疫治療的目的。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30471986 學(xué)科代碼 C03031906
項(xiàng)目名稱(chēng) 大腸癌發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中RON受體酪氨酸激酶激活機(jī)制的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要檢測(cè)大腸原發(fā)腫瘤的不同階段中RON及其變異體的表達(dá)情況，闡明RON及其變異體的表達(dá)與大腸腫瘤臨床病理分期之間的關(guān)系；建立以RON表達(dá)水平為基礎(chǔ)的評(píng)價(jià)大腸癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移能力的臨床檢測(cè)方法；建立在正常大腸細(xì)胞中過(guò)度表達(dá)RON或其變異體的細(xì)胞系，用播散測(cè)定試驗(yàn)、移動(dòng)測(cè)定試驗(yàn)以及基質(zhì)浸潤(rùn)測(cè)定試驗(yàn)測(cè)定所建立細(xì)胞系的播散和浸潤(rùn)能力；應(yīng)用RNAi技術(shù)，敲除RON表達(dá)后檢測(cè)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、凋亡、集落形成及浸潤(rùn)能力；

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30771069 學(xué)科代碼 C0109
項(xiàng)目名稱(chēng) 受體酪氨酸激酶Tie1介導(dǎo)的信號(hào)途徑在淋巴管與血管網(wǎng)絡(luò)重塑與成熟過(guò)程中的作用及機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要受體酪氨酸激酶Tie1在血管及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞中都有表達(dá)，并參與調(diào)節(jié)血管的完整性，但對(duì)其作用機(jī)制及在淋巴管形成中的作用還不清楚。本課題將建立條件性基因敲除小鼠模型（Tie1flox/flox）及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)Cre重組酶的轉(zhuǎn)基因小鼠（VEGFR3/CreERT2），以研究胚胎發(fā)育過(guò)程中淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Tie1基因?qū)α馨凸苄纬傻挠绊憽Ｎ覀冞€將研究血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性敲除Tie1基因?qū)ρ苄纬傻挠绊懀约癟ie1信號(hào)途徑在成鼠血管及淋巴管完整性維持中的作用。利用分選的野生型及Tie1基因敲除的血管內(nèi)皮細(xì)胞及淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞，結(jié)合Microarray技術(shù)，我們將分析Tie1的下游信號(hào)通路、及Tie1與Tie2之間是否存在協(xié)同或頡抗關(guān)系。此研究有助于闡述Tie1信號(hào)途徑在淋巴管與血管重塑、成熟及完整性維持中的作用，為調(diào)控血管與淋巴管新生提供新的靶點(diǎn)。

目批準(zhǔn)號(hào) 30670643 學(xué)科代碼 C010601
項(xiàng)目名稱(chēng) 受體酪氨酸激酶表達(dá)缺陷在帕金森病發(fā)病中的作用及機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要帕金森病是臨床上最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一，目前該病的病因和發(fā)病機(jī)制不明。以往的研究表明，在環(huán)境和遺傳因素的共同作用下，氧化應(yīng)激、線粒體功能缺陷、蛋白過(guò)量表達(dá)和聚集、炎癥和免疫異常以及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等在黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡中均參與了致病過(guò)程。，但究竟這些因素是如何被介導(dǎo)以致引起上述變化并最終影響多巴胺神經(jīng)元的生存狀態(tài)仍不清楚。本研究擬通過(guò)敲除小鼠TAM(Tyro3,Axl, me

30770718
項(xiàng)目名稱(chēng) 細(xì)胞因子在應(yīng)激所致抑郁行為中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要抑郁癥是目前危害人類(lèi)健康的主要疾病,其發(fā)病率正迅速攀升，而抑郁癥的發(fā)病機(jī)制至今不明。細(xì)胞因子假說(shuō)是一較為前瞻、具有潛力的研究方向。細(xì)胞因子是由免疫活性細(xì)胞分泌的信號(hào)分子，也能被神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞合成和分泌。它不僅能協(xié)調(diào)免疫反應(yīng)，而且參與重要的生理心理反應(yīng)，并被認(rèn)為與抑郁癥的發(fā)生有關(guān)。為系統(tǒng)地探討細(xì)胞因子與抑郁行為的關(guān)系，本項(xiàng)目提出了細(xì)胞因子與慢性應(yīng)激交互作用的新思路，擬分別考察促炎性細(xì)胞因子、抗炎性細(xì)胞因子、與應(yīng)激所致抑郁行為的關(guān)系。并比較抗抑郁藥物和抗炎性細(xì)胞因子對(duì)抑郁的拮抗作用及與體內(nèi)細(xì)胞因子含量的關(guān)系。這一研究可能會(huì)在揭示抑郁障礙機(jī)制上有新突破，并有望從心理神經(jīng)免疫學(xué)思路為抑郁癥的預(yù)防和治療提供新途徑。

項(xiàng)目名稱(chēng) 細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶在應(yīng)激所致抑郁行為中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要抑郁癥是目前危害人類(lèi)健康的主要疾病。眾多的研究指出慢性應(yīng)激是導(dǎo)致行為障礙特別是抑郁癥的重要因素，但應(yīng)激轉(zhuǎn)化為抑郁癥的腦機(jī)制存在很多謎團(tuán)。近幾年來(lái)，研究熱點(diǎn)逐漸由腎上腺素能系統(tǒng)，5－羥色胺能系統(tǒng)等轉(zhuǎn)向腦內(nèi)高度表達(dá)的蛋白質(zhì)及其信號(hào)傳遞通路。細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（Extracellularsignal-regulated protein kinase,ERK）通路是細(xì)胞內(nèi)功能強(qiáng)大的信號(hào)通路，它參與了突觸可塑性機(jī)制及腦的高級(jí)認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)，并可能與抑郁行為有關(guān)。為系統(tǒng)地探討ERK與抑郁行為的關(guān)系，本項(xiàng)目擬采用多種不同的抑郁模型(強(qiáng)迫游泳應(yīng)激模型、不確定性空瓶飲水模型和免疫抑郁模型)來(lái)考察行為與ERK的關(guān)系，并通過(guò)抗抑郁藥物和ERK信號(hào)通路抑制劑的干預(yù)來(lái)驗(yàn)證ERK與抑郁行為的關(guān)系。這一開(kāi)創(chuàng)性工作可能會(huì)在揭示應(yīng)激性抑郁障礙機(jī)制上有所突破，并為抗抑郁治療尋求新靶點(diǎn)。

30772668 項(xiàng)目名稱(chēng) 眼視網(wǎng)膜靶向給藥系統(tǒng)及其藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要擬在證實(shí)和利用洋地黃苷的視網(wǎng)膜趨向性基礎(chǔ)上，制備溫敏型殼聚糖原位凝膠給藥系統(tǒng)，引導(dǎo)模型藥物進(jìn)入病變部位，解決藥物不經(jīng)注射到達(dá)眼內(nèi)部以及靶向于視網(wǎng)膜釋藥兩大難題。通過(guò)對(duì)殼聚糖溫度敏感原位凝膠的制備工藝，穩(wěn)定性影響因素，離體角膜透過(guò)規(guī)律，以及對(duì)眼視網(wǎng)膜靶向性和藥動(dòng)學(xué)過(guò)程，模型藥物的類(lèi)似藥物藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)等進(jìn)行系統(tǒng)研究，探討藥物進(jìn)入眼底視網(wǎng)膜的靶向給藥機(jī)理和以原位凝膠為載體對(duì)藥物進(jìn)入眼底的促滲作用等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理和規(guī)律，考察具有眼視網(wǎng)膜定向性的洋地黃苷對(duì)模型藥物靶向視網(wǎng)膜黃斑的導(dǎo)向作用。首次提出了無(wú)創(chuàng)條件下跨角膜和血視網(wǎng)膜屏障的視網(wǎng)膜靶向給藥，是對(duì)眼后段靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)有益的嘗試和新的突破，為豐富和完善中醫(yī)藥"引經(jīng)"理論提供參考和借鑒，有重要的科學(xué)意義；同時(shí)為視網(wǎng)膜疾病治療提供新技術(shù)和新制劑，其成果可用于指導(dǎo)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的以洋地黃苷視網(wǎng)膜趨向性為導(dǎo)向的眼靶向制劑，有良好的應(yīng)用前景。

30701060 項(xiàng)目名稱(chēng) 防御素介導(dǎo)的生物黏附脂質(zhì)體用于非損傷性眼內(nèi)遞藥研究
申請(qǐng)書(shū)摘要液體型眼用制劑使用方便舒適，但生物利用度低，藥物不易到達(dá)眼內(nèi)的靶部位，而新一代生物黏附材料植物凝集素對(duì)眼組織具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。針對(duì)上述問(wèn)題，本課題首次提出將防御素的凝集素樣作用應(yīng)用于藥物傳遞，設(shè)計(jì)一種即安全舒適又能夠有效定位于結(jié)膜囊內(nèi)釋藥的新型生物黏附脂質(zhì)體，利用修飾在脂質(zhì)體表面的防御素與黏膜黏蛋白以及細(xì)胞膜糖蛋白與糖脂間的特異性結(jié)合，將脂質(zhì)體錨定于眼組織表面，使其作為藥物貯庫(kù)在結(jié)膜囊內(nèi)緩慢釋放，為藥物吸收入眼提供持久的驅(qū)動(dòng)力。借助生物黏附脂質(zhì)體延緩消除和生物融合的雙重作用提高模型藥物5-Fu的眼部生物利用度，為青光眼濾過(guò)術(shù)后的瘢痕化提供一種非損傷性的防治方法，同時(shí)也對(duì)防御素的體內(nèi)應(yīng)用進(jìn)行有益探索和嘗試。

30500638 項(xiàng)目名稱(chēng) 陽(yáng)離子脂質(zhì)體眼部傳遞系統(tǒng)及作用機(jī)制的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要陽(yáng)離子脂質(zhì)體表面荷正電，與角膜表面荷帶的負(fù)電產(chǎn)生靜電作用，將具有抗白內(nèi)障活性的硫醇衍生物或沙星類(lèi)藥物包裹于陽(yáng)離子脂質(zhì)體，可提高藥物的溶解度和角膜透過(guò)性、增加制劑與角膜表面的相互作用，延長(zhǎng)制劑角膜前滯留時(shí)間。本課題首次將細(xì)胞體外培養(yǎng)技術(shù)用于該類(lèi)藥物制劑作用機(jī)制的研究，以培養(yǎng)的角膜上皮和晶體上皮細(xì)胞為工具，研究硫醇衍生物對(duì)晶體上皮細(xì)胞中iNOS的誘導(dǎo)表達(dá)的作用機(jī)制；使用培養(yǎng)的單層角膜上皮細(xì)胞模型對(duì)硫醇衍生物或沙星類(lèi)藥物脂質(zhì)體與生物膜的相互作用以及透過(guò)生物膜的轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行研究；試圖解釋硫醇衍生物是否作為前體藥物，經(jīng)生物轉(zhuǎn)化為共同的生物活性物質(zhì)而發(fā)揮作用，同時(shí)研究上皮細(xì)胞對(duì)藥物和含藥脂質(zhì)體的攝取過(guò)程。通過(guò)本課題的實(shí)施，為細(xì)胞生物學(xué)理論和研究方法在藥劑學(xué)研究中的應(yīng)用做有益探索，為建立制劑評(píng)價(jià)的細(xì)胞模型奠定一定基礎(chǔ)，通過(guò)相關(guān)學(xué)科知識(shí)的交叉運(yùn)用促進(jìn)藥劑學(xué)的發(fā)展，推動(dòng)新藥開(kāi)發(fā)和藥物作用機(jī)理的研究。

20775083 基于HPLC技術(shù)的代謝組學(xué)方法篩選中藥青龍衣抗癌活性物質(zhì)
申請(qǐng)書(shū)摘要以青龍衣活性部位(AE)為研究對(duì)象，以HPLC-DAD-MS為技術(shù)平臺(tái)，采用代謝組學(xué)（metabonomics）的研究方法，通過(guò)對(duì)生物樣品（如尿液、血清和組織）代謝物的分析，對(duì)應(yīng)于體內(nèi)抗腫瘤動(dòng)物模型的藥理學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，從代謝物中篩選與抗癌活性有相關(guān)性的代謝物靶標(biāo)（metabolitetarget）和代謝輪廓(metabolicprofilng)。以代謝物靶標(biāo)分析和代謝輪廓分析為指導(dǎo)，開(kāi)展中藥青龍衣抗癌活性物質(zhì)的追蹤、篩選，研究青龍衣中具有抗癌活性的有效成分（群）及作用機(jī)理,解決目前中藥青龍衣及其制劑中抗癌作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不明確，作用機(jī)理不清楚的問(wèn)題,為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)以青龍衣為原料的抗癌新藥奠定理論基礎(chǔ)。本項(xiàng)目利用代謝組學(xué)的研究思路和研究方法，建立了從中藥復(fù)雜的"黑色"或"灰色"多組分體系中篩選抗癌活性物質(zhì)新模式。

30701104 基于代謝組學(xué)的千里光和歐洲千里光中吡咯里西啶生物堿的毒性比較研究
申請(qǐng)書(shū)摘要 吡咯里西啶生物堿(pyrrolizidine alkaloids,PAs)廣泛分布于千里光等多種草藥中，因服用含PAs的草藥或制品如歐洲千里光Seneciovulgaris導(dǎo)致中毒的事件在許多國(guó)家均有報(bào)道。國(guó)內(nèi)使用的千里光藥材的主要來(lái)源為千里光S.scandens，到目前尚未見(jiàn)中毒報(bào)道。我們?cè)谇捌谘芯恐?，?duì)歐洲千里光和千里光進(jìn)行化學(xué)和毒性比較，發(fā)現(xiàn)前者含有毒性較強(qiáng)的千里光堿(senecionine)，后者不含千里光堿，而含有另一種生物堿adonifoline，毒性較弱。本課題擬采用化學(xué)及代謝組學(xué)結(jié)合的方法對(duì)歐洲千里光和千里光的肝毒性進(jìn)行比較研究，分析兩種千里光的所含生物堿的結(jié)構(gòu)、含量和毒性的差異，從內(nèi)源性代謝物中尋找與PAs毒性相關(guān)的生物標(biāo)識(shí)物，揭示PAs致毒的科學(xué)本質(zhì)，并結(jié)合生物效應(yīng)研究，建立PAs毒性檢測(cè)方法及含PAs中草藥的安全性評(píng)價(jià)方法，為中草藥的安全用藥研究提供思路和方法。

60773164 基于模式識(shí)別的青蒿代謝組學(xué)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要青蒿素是從青蒿中分離到的目前最有效的抗瘧疾藥物，然而青蒿中的青蒿素含量極低，嚴(yán)重限制了青蒿素的大范圍應(yīng)用。因此，如何提高青蒿素的含量是國(guó)內(nèi)外研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)。本研究旨在利用先進(jìn)的模式識(shí)別和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，研究青蒿素的生物合成與青蒿萜類(lèi)代謝之間的定性和定量關(guān)系，探明主要影響因子，并建立相關(guān)的數(shù)學(xué)模型，為進(jìn)一步利用代謝工程調(diào)控青蒿素的生物合成奠定基礎(chǔ)。研究?jī)?nèi)容包括：1）通過(guò)轉(zhuǎn)基因等手段對(duì)青蒿進(jìn)行代謝擾動(dòng)，改變青蒿中的萜類(lèi)化合物，建立萜類(lèi)代謝存在明顯差異的青蒿萜類(lèi)代謝組研究體系；2）建立青蒿萜類(lèi)代謝組數(shù)據(jù)庫(kù)；3）運(yùn)用現(xiàn)代模式識(shí)別和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，對(duì)檢測(cè)到的代謝組進(jìn)行生物信息學(xué)分析，研究青蒿中主要萜類(lèi)化合物合成途徑的相互關(guān)系，分析青蒿素含量不同的青蒿間萜類(lèi)代謝組的差異，解析差異原因，探明影響青蒿素生物合成的主要因素，建立青蒿素含量與青蒿萜類(lèi)代謝之間的定量關(guān)系，為青蒿素生物合成的分子調(diào)控提供理論基礎(chǔ)。

30772789 基于代謝網(wǎng)絡(luò)變化的復(fù)方丹參滴丸整體療效評(píng)價(jià)方法的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要針對(duì)中藥復(fù)方療效整體評(píng)價(jià)方法研究的難題，在已完成國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目復(fù)方丹參制劑體外釋放多組分樣品和體內(nèi)血清多組分樣品對(duì)鈣離子通道單靶點(diǎn)作用評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提高研究層面，從代謝網(wǎng)絡(luò)角度深入研究，選擇名優(yōu)產(chǎn)品"復(fù)方丹參滴丸"為樣本，從"心肌缺血"模型大鼠以及冠心病心絞痛患者兩個(gè)層面入手，采用色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)分析血清，運(yùn)用生物模式識(shí)別與數(shù)據(jù)挖掘等多種生物信息處理技術(shù)，研究實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人血清內(nèi)源性代謝物整體組成及動(dòng)態(tài)變化，整體辨識(shí)和解析治療過(guò)程中生理病理狀態(tài)的變化，發(fā)掘代謝物"組"的變化規(guī)律，嘗試對(duì)復(fù)方丹參滴丸整體療效進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)，建立治療冠心病心絞痛中藥復(fù)方療效評(píng)價(jià)的新方法。

30700884 Profilin-1在原發(fā)性高血壓血管重塑中的作用及機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要 血管重塑（VR）是高血壓患者致殘致死的最主要因素，研究作用于VR通路的靶分子對(duì)于干預(yù)VR具有重大意義。本課題組通過(guò)前期研究發(fā)現(xiàn)profilin-1在VR中發(fā)揮了重要作用，目前國(guó)際上尚無(wú)類(lèi)似報(bào)道。本項(xiàng)目擬體外培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞，測(cè)定VR相關(guān)因素刺激前后細(xì)胞profilin-1與PKC、NOS、NO和ET-1表達(dá)改變以及胞內(nèi)Ca2+的動(dòng)態(tài)變化之間的關(guān)系，明確profilin-1作用的分子機(jī)制；應(yīng)用profilin-1siRNA和鈣通道阻滯劑干預(yù)培養(yǎng)體系，闡明profilin-1在VR中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路；建立原發(fā)性高血壓大鼠VR模型，評(píng)價(jià)VR性質(zhì)，測(cè)定組織profilin-1含量；應(yīng)用RNA干擾抑制profilin-1表達(dá)，分析干預(yù)前后VR的變化，確定profilin-1在VR中的關(guān)鍵作用。本課題旨在深入研究profilin-1在VR中的作用及機(jī)制，為開(kāi)辟新的VR防治途徑奠定理論基礎(chǔ)。

30670832，脂聯(lián)素受體在血管外膜成纖維細(xì)胞的表達(dá)及功能研究
申請(qǐng)書(shū)摘要血管外膜及其周?chē)窘M織在血管重塑中起重要作用。最近研究發(fā)現(xiàn)外膜成纖維細(xì)胞與其緊鄰脂肪細(xì)胞分泌許多生長(zhǎng)因子和脂肪因子參與血管功能調(diào)節(jié)，但目前報(bào)道的脂肪因子均通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞相應(yīng)受體發(fā)揮作用。我們假設(shè)脂肪因子也可能作用于血管外膜成纖維細(xì)胞，于是用脂肪細(xì)胞條件培養(yǎng)液誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞發(fā)現(xiàn)后者遷移活性增強(qiáng)，且這一作用可被外源性脂聯(lián)素預(yù)處理所干預(yù)，提示成纖維細(xì)胞可能存在脂聯(lián)素受體。進(jìn)一步檢測(cè)發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞表達(dá)脂聯(lián)素受體（AdioR1，R2），外源性脂聯(lián)素可以抑制血管緊張素II誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞遷移，提示二者作用的信號(hào)通路之間有串話(huà)（cross-talk）。但脂聯(lián)素在成纖維細(xì)胞是否還有其他功能，以及體內(nèi)是否存在血管外膜局部脂聯(lián)素/脂聯(lián)素受體作用尚不清楚。本項(xiàng)目旨在研究：1）脂聯(lián)素在成纖維細(xì)胞的生物學(xué)功能；2）脂聯(lián)素受體介導(dǎo)的外膜AMPK信號(hào)通路及；3）脂聯(lián)素經(jīng)外膜參與血管保護(hù)的細(xì)胞分子機(jī)制。

30600238，內(nèi)皮祖細(xì)胞數(shù)量減少及功能失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生關(guān)系的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要?jiǎng)用}內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)因素，內(nèi)皮損傷后能夠再生。研究表明內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPC）可以促進(jìn)內(nèi)皮再生，對(duì)維持內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的完整性具有重要作用，。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)EPC的研究主要在EPC的分離、培養(yǎng)及生物學(xué)觀察等方面，對(duì)EPC數(shù)量及功能調(diào)節(jié)與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的關(guān)系和其機(jī)制方面研究甚少。本研究的目的是建立EPC數(shù)量減少及功能缺損的動(dòng)物模型；闡明EPC數(shù)量減少及功能失調(diào)與發(fā)生發(fā)展的關(guān)系，同時(shí)明確eNOS基因與EPC功能的關(guān)系。研究EPC數(shù)量和功能失調(diào)與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)系，不僅為動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制提供新的理論基礎(chǔ)，也為進(jìn)一步防治動(dòng)脈粥樣硬化提供新的思路、開(kāi)拓新途徑。

30670836，A20干預(yù)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)制的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要?jiǎng)用}粥樣硬化是一種慢性炎癥過(guò)程，感染、氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等使NF-κB等核轉(zhuǎn)錄因子過(guò)度活化觸發(fā)炎癥反應(yīng)而參與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展。介導(dǎo)炎癥和先天免疫反應(yīng)的受體Toll樣受體4（TLR4）存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和單核細(xì)胞等，TLR4/NF-κB信號(hào)通路在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥機(jī)制中可能起重要作用。鋅指蛋白A20是一種泛素調(diào)節(jié)酶，通過(guò)泛素化和去泛素化調(diào)節(jié)TLR4/NF-κB信號(hào)。本研究從離體和在體兩方面，應(yīng)用離體內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核細(xì)胞及動(dòng)脈段培養(yǎng)和在體動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型，通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)染增強(qiáng)或干擾抑制A20表達(dá)等分子生物學(xué)手段，觀察A20在血管炎癥損傷反應(yīng)過(guò)程中的表達(dá)規(guī)律，探討A20對(duì)TLR4/NF-kB信號(hào)通路的調(diào)節(jié)作用和對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的影響，為直接控制炎癥機(jī)制治療動(dòng)脈粥樣硬化提供理論和實(shí)踐依據(jù)。

30730043 血液血管干細(xì)胞的微環(huán)境調(diào)控
申請(qǐng)書(shū)摘要血液血管干細(xì)胞（hemangioblast，簡(jiǎn)稱(chēng)HA）代表一群具有造血和血管雙向分化潛能的前體。關(guān)于胚胎造血時(shí)期HA的微環(huán)境調(diào)控的認(rèn)識(shí)甚少。ES細(xì)胞分化產(chǎn)生的BL-CFC代表原始造血來(lái)源的HA，我們新建立的HPP-HA則揭示AGM區(qū)存在永久造血相關(guān)的HA。本研究擬優(yōu)化AGM區(qū)BL-CFC和HPP-HA兩個(gè)單克隆源性模型，分離AGM區(qū)中胚層血管母細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，利用體外組織塊培養(yǎng)比較它們對(duì)HA發(fā)育和分化的影響。繼而，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞特異性缺失Pten的條件基因敲除小鼠闡明其胚胎血管缺陷是否和HA發(fā)育異常相關(guān)，以及突變內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)HA形成的影響和分子調(diào)控機(jī)制。第三，考察小鼠胚胎干細(xì)胞與AGM區(qū)微環(huán)境共培養(yǎng)或囊胚移植能否誘導(dǎo)產(chǎn)生永久造血特異性的HA。HA的微環(huán)境調(diào)控是造血發(fā)育的一個(gè)嶄新、活躍的研究方向，上述研究思路和結(jié)論具有顯著的基礎(chǔ)科學(xué)意義和應(yīng)用價(jià)值。

30771555 Pea3、ER81在小鼠精原干細(xì)胞微環(huán)境(niche)中的表達(dá)及其對(duì)干細(xì)胞行為的調(diào)控
申請(qǐng)書(shū)摘要精原干細(xì)胞(SSCs)是成體內(nèi)唯一終生增殖分化并向子代傳遞基因的干細(xì)胞，條件適宜時(shí)能多向分化。但其增殖分化的調(diào)控機(jī)制仍不清楚，這是SSCs及其它干細(xì)胞生物學(xué)研究急需解決的問(wèn)題。干細(xì)胞行為的調(diào)控與其內(nèi)在因素及外在微環(huán)境(niche)密切相關(guān)。已知小鼠SSCs微環(huán)境的主要組分支持細(xì)胞專(zhuān)一表達(dá)Ets相關(guān)分子(ERM)，ERM-/-鼠的生精細(xì)胞最終耗竭而僅存支持細(xì)胞，提示微環(huán)境對(duì)SSCs行為的調(diào)控有賴(lài)于ERM的表達(dá)。Ets家族廣泛參與多種細(xì)胞的發(fā)育分化。Pea3、ER81與ERM同屬一個(gè)亞家族，同源性≥95%,功能相近，表達(dá)部位廣泛。二者是否為SSCs微環(huán)境的組分，與其行為有何關(guān)聯(lián)尚不清楚。故假設(shè)Pea3、ER81也是SSCs微環(huán)境的組分并參與SSCs行為的調(diào)控?；谝呀⒌霓D(zhuǎn)基因STO飼養(yǎng)層培養(yǎng)體系，擬用原位雜交、Real-timePCR等手段驗(yàn)證該假設(shè)，為闡明SSCs行為的調(diào)控機(jī)制提供依據(jù)。

30770921 PDGF信號(hào)介導(dǎo)的血液血管干細(xì)胞發(fā)育調(diào)控
申請(qǐng)書(shū)摘要血液血管干細(xì)胞（hemangioblast，簡(jiǎn)稱(chēng)HA）代表造血和血管譜系的共同前體。胚胎干細(xì)胞來(lái)源的BL-CFC為模擬原始卵黃囊造血的HA，而我們新建的HPP-HA則是首次在胚胎AGM區(qū)發(fā)現(xiàn)的單克隆化HA模型(永久造血)。PDGF（platelet-derivedgrowthfactor）能招募血管平滑肌和周細(xì)胞促進(jìn)血管成熟；通過(guò)間質(zhì)細(xì)胞刺激骨髓造血，但抑制卵黃囊造血。迄今，PDGF是否在HA水平直接發(fā)揮調(diào)節(jié)作用并不清楚。本研究擬采用經(jīng)典的BL-CFC和HPP-HA模型，在單克隆源性的HA水平探討原始和永久造血過(guò)程中：1、PDGFRβ是否是HA的特異性標(biāo)記；2、PDGF-BB和PDGFRβ信號(hào)活化和阻斷是否影響其發(fā)育和雙向潛能；3、PDGF-BB/PDGFRβ是否可通過(guò)間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)節(jié)HA發(fā)育。本研究思想創(chuàng)新，實(shí)驗(yàn)體系先進(jìn)合理，技術(shù)保障充分，能完成PDGF信號(hào)參與HA調(diào)節(jié)的科學(xué)論證。

30700403 BMP信號(hào)通路在多潛能干細(xì)胞向前脂肪細(xì)胞定向命運(yùn)決定中的作用機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要脂肪細(xì)胞發(fā)育分化與肥胖、骨質(zhì)疏松等疾病的發(fā)生密切相關(guān)。研究脂肪細(xì)胞分化分子機(jī)理具有重要意義。脂肪細(xì)胞的發(fā)育階段分為：多潛能干細(xì)胞定向?yàn)榍爸炯?xì)胞階段；前脂肪細(xì)胞的增殖階段和生長(zhǎng)抑制階段；前脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞階段。目前多潛能干細(xì)胞定向?yàn)榍爸炯?xì)胞分子機(jī)制還不清楚。我們建立了多潛能干細(xì)胞定向形成前脂肪細(xì)胞的模型，并發(fā)現(xiàn)：①結(jié)構(gòu)和功能相似的BMP-2和BMP-4濃度依賴(lài)的使多潛能干細(xì)胞定向?yàn)榍爸炯?xì)胞，②通過(guò)TGFβ/BMP信號(hào)通路基因芯片分析,確定了BMP-2和BMP-4作用的共同靶基因。希望進(jìn)一步研究確定：BMP-2和BMP-4作用的①共同信號(hào)通路，和②共同靶基因中哪些對(duì)多潛能干細(xì)胞向前脂肪細(xì)胞定向命運(yùn)決定中起重要作用。最終確定促進(jìn)多潛能干細(xì)胞定向?yàn)榍爸炯?xì)胞的信號(hào)通路和特定基因。通過(guò)本課題的研究可為多潛能干細(xì)胞定向?yàn)榍爸炯?xì)胞的分子機(jī)理和脂肪細(xì)胞發(fā)育分化相關(guān)疾病的防治提供新的理論基礎(chǔ)。

30730080 原發(fā)性肺癌遺傳易感性的分子流行病學(xué)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要以課題組近年來(lái)在國(guó)家自然科學(xué)基金資助下所取得的肺癌分子流行病學(xué)研究成果為理論和技術(shù)基礎(chǔ)，借助人類(lèi)基因組單體型圖譜（HapMap）數(shù)據(jù)庫(kù)和高通量基因多態(tài)性（SNPs）檢測(cè)技術(shù)和其它先進(jìn)的分子生物學(xué)方法，創(chuàng)新性地采用大樣本兩階段病例-對(duì)照研究設(shè)計(jì)，第一階段在人群中篩選外源性代謝、DNA修復(fù)、凋亡以及激素代謝等生物學(xué)通路上多個(gè)基因的功能性SNPs和標(biāo)簽SNPs，分析其與肺癌遺傳易感性的關(guān)系，并在第二階段病例對(duì)照人群中加以驗(yàn)證；在此基礎(chǔ)上探討相關(guān)的基因－基因和基因-環(huán)境在肺癌發(fā)生中的交互作用，并驗(yàn)證各通路聯(lián)合基因型與表型（如DNA修復(fù)能力及凋亡能力等）的相互關(guān)系及其在肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中的作用，進(jìn)行相關(guān)的生物學(xué)功能研究，探索多基因多因素預(yù)測(cè)表型及肺癌風(fēng)險(xiǎn)模型的統(tǒng)計(jì)分析方法。研究成果有望用于篩選肺癌高危人群或易感個(gè)體，對(duì)深入闡釋肺癌發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制和遺傳易感性有重要學(xué)術(shù)價(jià)值。

30771184 高血壓糖代謝異常的遺傳標(biāo)志和風(fēng)險(xiǎn)因素前瞻性研究
申請(qǐng)書(shū)摘要高血壓患者常發(fā)生糖代謝異常，導(dǎo)致心血管并發(fā)癥和死亡率明顯增高。因此，高血壓糖代謝異常的遺傳標(biāo)志和風(fēng)險(xiǎn)因素研究，對(duì)于早期檢出高風(fēng)險(xiǎn)易感患者及預(yù)防糖尿病發(fā)生具有重要意義。脂聯(lián)素與代謝綜合征及其各個(gè)成分的發(fā)病有密切關(guān)系,但它是否參與高血壓糖代謝異常的發(fā)生未見(jiàn)報(bào)道。本項(xiàng)目在前期研究基礎(chǔ)上，開(kāi)展高血壓隊(duì)列人群的前瞻性研究，通過(guò)約3年的隨訪，觀察脂聯(lián)素基因變異、其它相關(guān)基因-脂聯(lián)素基因、基因-危險(xiǎn)因素相互影響，在糖耐量正常高血壓患者進(jìn)展為糖代謝異常中的作用；并探討脂聯(lián)素基因- 血清脂聯(lián)素 - 糖代謝障礙之間的關(guān)系。

30771578 表達(dá)纖維素酶玉米青貯用乳酸菌工程菌的構(gòu)建
申請(qǐng)書(shū)摘要項(xiàng)目研究?jī)?nèi)容主要包括：采用微生物學(xué)、分子生物學(xué)和酶學(xué)相結(jié)合的方法，將克隆出的纖維素酶基因轉(zhuǎn)入從天然優(yōu)質(zhì)的玉米青貯中優(yōu)化出的玉米青貯專(zhuān)用乳酸菌中；首先構(gòu)建出能表達(dá)纖維素酶青貯用乳酸菌工程菌株；同時(shí)進(jìn)行重組體篩選、DNA序列分析及表達(dá)酶活測(cè)定；系統(tǒng)地研究表達(dá)纖維素酶乳酸菌工程菌質(zhì)粒穩(wěn)定性。本項(xiàng)目的意義在于改善青貯品質(zhì)，提高纖維素降解率，避免纖維素酶使用過(guò)程中失活，降低飼料成本，為奶牛場(chǎng)養(yǎng)殖帶來(lái)更大的經(jīng)濟(jì)效益。另外，對(duì)合理地利用自然資源、改善農(nóng)業(yè)生態(tài)環(huán)境和提高生態(tài)效益具有重要意義。

30771530 南方主要栽培牧草青貯發(fā)酵特性及早期調(diào)控機(jī)理研究
申請(qǐng)書(shū)摘要深入細(xì)致地研究南方主要栽培牧草青貯過(guò)程中生物化學(xué)及微生物學(xué)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，以暖季型牧草為研究對(duì)象與冷季型牧草作比較，研究它們青貯前及青貯過(guò)程中碳水化合物，蛋白質(zhì)的動(dòng)態(tài)代謝及微生物的變化規(guī)律，分析它們發(fā)酵途徑和發(fā)酵品質(zhì)的差異及影響其發(fā)酵品質(zhì)的要因，并利用多種類(lèi)型的添加劑對(duì)發(fā)酵進(jìn)行早期調(diào)控，篩選出最佳添加比例及組合，進(jìn)一步對(duì)最佳添加比例和組合在發(fā)酵過(guò)程中的作用機(jī)理進(jìn)行探討及解釋?zhuān)_立提高兩種類(lèi)型牧草發(fā)酵品質(zhì)的措施。同時(shí)根據(jù)研究成果進(jìn)一步從輕工業(yè)，農(nóng)副產(chǎn)品中挖掘與添加劑具有相似功能的天然物質(zhì)，直接進(jìn)行添加青貯驗(yàn)證，探討其應(yīng)用前景及作用機(jī)理，開(kāi)辟安全可靠，價(jià)格低廉，新的天然添加劑材料，為南方地區(qū)生產(chǎn)優(yōu)質(zhì)青貯飼料開(kāi)辟更為廣闊的途徑，促進(jìn)南方奶牛業(yè)的發(fā)展。

30760313 中藥復(fù)方生物粘附型脈沖給藥系統(tǒng)的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要"擇時(shí)給藥"是中醫(yī)辨證用藥特色，限于當(dāng)時(shí)的科技水平，只能根據(jù)疾病節(jié)律性特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)姆帟r(shí)間，沒(méi)有在劑型方面進(jìn)行深入研究，嚴(yán)重影響了"擇時(shí)給藥"的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮。脈沖給藥系統(tǒng)主要是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)原理，定時(shí)或定位釋放藥物的新型給藥系統(tǒng)，用于治療節(jié)律性明顯的疾病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，脈沖制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是實(shí)現(xiàn)脈沖"時(shí)滯"的主要障礙。課題組利用生物粘附和衣膜破裂的原理，建立生物粘附型脈沖釋藥系統(tǒng)，以復(fù)方丹參片為模型藥物，研究生物粘附技術(shù)延長(zhǎng)制劑在胃腸滯留時(shí)間和衣膜破裂控制藥物釋放的處方因素和工藝因素的影響規(guī)律，建立合理的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，闡明制劑的體內(nèi)外釋藥行為，為研究開(kāi)發(fā)中藥脈沖制劑提供理論依據(jù)。中藥復(fù)方生物粘附型脈沖給藥系統(tǒng)有利于拓寬時(shí)滯設(shè)計(jì)范圍，增加時(shí)滯重現(xiàn)性，提高生物利用度，有利于充分發(fā)揮中醫(yī)"擇時(shí)給藥"優(yōu)勢(shì)，提高中藥療效，提高脈沖制劑的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，具有很好的應(yīng)用前景。

30772791 中藥藥動(dòng)學(xué)中的微透析與穩(wěn)定同位素標(biāo)記聯(lián)用技術(shù)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本課題以青藤堿為模型藥物，將國(guó)際上先進(jìn)的微透析取樣技術(shù)引入到中藥的整體和局部藥動(dòng)學(xué)研究中，并利用青藤堿的穩(wěn)定同位素標(biāo)記物作為微透析取樣研究的內(nèi)標(biāo)物，實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)局部藥物濃度的準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)。課題將進(jìn)行探針回收率體內(nèi)外研究、青藤堿體內(nèi)過(guò)程及分布研究、生物利用度及生物有效性研究、PK-PD模型研究等研究?jī)?nèi)容，通過(guò)系統(tǒng)、全面的研究，建立基于微透析與穩(wěn)定同位素標(biāo)記聯(lián)用技術(shù)的中藥的整體和局部藥動(dòng)學(xué)研究方法，為藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)等相關(guān)學(xué)科的研究建立不干撓正常生命過(guò)程的在體、實(shí)時(shí)和在線取樣研究平臺(tái)。由于穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)的引入，使得本課題的研究結(jié)果，意義不僅僅在中藥藥動(dòng)學(xué)研究本身，而且對(duì)于國(guó)際上藥學(xué)領(lǐng)域的微透析相關(guān)研究，也有巨大的推動(dòng)意義，并將使中藥藥動(dòng)學(xué)的研究水平，躋身于世界前沿！

30772793 神經(jīng)毒素納米粒鼻腔給藥的腦藥動(dòng)－藥效學(xué)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目在國(guó)家自然科學(xué)基金"神經(jīng)毒素鼻腔吸收的腦藥物動(dòng)力學(xué)研究"（30371781）基礎(chǔ)上，創(chuàng)新地采用小鼠微透析技術(shù)同步研究神經(jīng)毒素納米粒（NT-NP）鼻腔給藥的腦PK-PD（B/PK-PD）行為。乳化聚合法分別制備不同表面修飾（聚山梨酯80或MePEG）和粒徑大小的NT-NP，小鼠鼻腔給藥后將鎮(zhèn)痛靶部位中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)（PAG）透析液中的NT作為PK指標(biāo)，同步進(jìn)行小鼠熱板法鎮(zhèn)痛藥效實(shí)驗(yàn)，以痛閾提高百分率為PD指標(biāo)。與此平行，收集PAG透析液中的NT作為PK指標(biāo)，透析液中的GABA和GLU作為PD指標(biāo)。WinNonlin4.1軟件擬合兩組PK-PD模型，繪制藥物濃度及其效應(yīng)經(jīng)時(shí)曲線，建立方程并求出相關(guān)參數(shù)。本項(xiàng)目研究可為正確評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量，優(yōu)化工藝，指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)可為多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物鼻腔給藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)提供重要的理論和實(shí)踐參考。

30701111 復(fù)合磷脂脂質(zhì)體作為中藥抗腫瘤有效部位馬錢(qián)子總生物堿載體的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要脂質(zhì)體用作為抗腫瘤藥物載體可以顯著增強(qiáng)療效降低毒性，但由于載藥量有限，脂質(zhì)體大多只能包裹中藥有效單體成分，不利于中藥治療腫瘤多成分多靶點(diǎn)共同起效優(yōu)勢(shì)的發(fā)揮。本課題在前期研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)采用復(fù)合磷脂脂質(zhì)體技術(shù)大幅度提高抗腫瘤作用確切的馬錢(qián)子生物堿的載藥量，實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)總生物堿有效部位的包裹，并對(duì)復(fù)合磷脂脂質(zhì)體提高載藥量的機(jī)制、規(guī)律、影響因素進(jìn)行深入系統(tǒng)的考察，對(duì)復(fù)合磷脂脂質(zhì)體與普通單一磷脂脂質(zhì)體抗腫瘤作用的特點(diǎn)及體內(nèi)性質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)比較，力求研制出既能提高載藥量又能增強(qiáng)抗腫瘤效果的復(fù)合磷脂脂質(zhì)體制劑技術(shù)，該技術(shù)將能夠解決中藥生物堿類(lèi)抗腫瘤有效部位的載藥問(wèn)題。

30772790 酶促甘草次酸磷脂化修飾脂質(zhì)體及肝靶向定位給藥體系研究
申請(qǐng)書(shū)摘要首次利用酶催化甘草次酸（GA）中的羧基與磷脂酰膽堿脂質(zhì)表面的磷脂羥基經(jīng)過(guò)酶促發(fā)生磷脂化反應(yīng)而形成甘草次酸修飾的受體脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)理論，通過(guò)酶催化研究和凝膠分子篩分離、再接載腫瘤藥物形成受體脂質(zhì)體靶向給藥體系。肝癌細(xì)胞比正常細(xì)胞含有濃度較高的磷酸酯酶及選擇性與GA結(jié)合的親環(huán)素A殘基，是甘草次酸磷酯化受體脂質(zhì)體的特異性結(jié)合部位，而能夠介導(dǎo)藥物在肝靶向親和定位，降低體內(nèi)藥物表觀容積，因而降低藥物對(duì)正常細(xì)胞的殺傷力。酶促催化形成甘草次酸磷脂化受體脂質(zhì)體具有高度結(jié)合率、反應(yīng)專(zhuān)一、反應(yīng)條件溫和，綠色環(huán)保。國(guó)內(nèi)尚無(wú)此報(bào)導(dǎo)，目前國(guó)內(nèi)僅有極少普通滲入法制備初步研究，極不穩(wěn)定，滲入低，靶向性差。本研究?jī)?nèi)容包括酶促法修飾形成的甘草次酸受體脂質(zhì)體的設(shè)計(jì)及制備機(jī)理、技術(shù)關(guān)鍵、分離純化、體內(nèi)分布吸收及定位靶向藥效量效關(guān)系，同時(shí)闡明甘草次酸介導(dǎo)脂質(zhì)體靶向和增效的協(xié)同作用。本研究將填補(bǔ)酶促受體脂質(zhì)體研究領(lǐng)域上一項(xiàng)創(chuàng)新研究空白

30772792 中藥復(fù)方多組分配伍體內(nèi)協(xié)同吸收機(jī)理研究
申請(qǐng)書(shū)摘要中藥復(fù)方組成藥物及其組分在體內(nèi)的相互作用對(duì)活性成分的轉(zhuǎn)化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、分布、代謝、解毒等各個(gè)環(huán)節(jié)都有影響。口服藥物吸收是關(guān)鍵，只有被吸收的成分才可能發(fā)揮其生物效應(yīng)。已有研究表明，單體化合物與含有此化合物的復(fù)方給藥，其體內(nèi)吸收有明顯差異。據(jù)此，提出"藥輔共生假設(shè)和中藥復(fù)方藥物體內(nèi)的多組分協(xié)同吸收轉(zhuǎn)運(yùn)假設(shè)"。研究以中藥復(fù)方中多組分體內(nèi)吸收為切入點(diǎn)，采用多學(xué)科結(jié)合的現(xiàn)代分析檢測(cè)手段，研究進(jìn)入體內(nèi)各藥物群的組成結(jié)構(gòu)與相互間的關(guān)系，避免由于單純研究有效成分而法說(shuō)明中藥的作用的特點(diǎn)，為闡明中藥作用的整體性和物質(zhì)基礎(chǔ)提供新的研究方法，為從體內(nèi)層次探索復(fù)方中多組分配伍與配伍規(guī)律的研究提供新的思路，從藥物學(xué)角度挖掘復(fù)方配伍的藥學(xué)科學(xué)內(nèi)涵。

30701054 具有腸道內(nèi)CYP3A4代謝酶抑制作用的新型口服納米脂質(zhì)微粒的設(shè)計(jì)及吸收機(jī)理研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究擬設(shè)計(jì)構(gòu)建一種具有腸道CYP3A4代謝酶抑制作用的新型口服納米脂質(zhì)微粒。通過(guò)對(duì)具有一定CYP3A4酶和P-gp抑制效果輔料的篩選和分類(lèi)，結(jié)合化合物自身的理化性質(zhì)以及代謝特點(diǎn)，采用高壓乳化-噴霧干燥法制備口服納米脂質(zhì)微粒。這種特殊設(shè)計(jì)的納米級(jí)口服微粒在與消化道粘膜接觸時(shí)，可以在腸道局部通過(guò)輔料作用短暫有效地抑制CYP3A4酶和P-gp的作用，從而有效保護(hù)了所包載的藥物，避免了其被腸內(nèi)CYP3A4代謝酶大量代謝，實(shí)現(xiàn)促進(jìn)藥物的吸收、有效提高藥物生物利用度的目的。此外，通過(guò)建立客觀、有效的CYP3A4酶及P-gp抑制效果體外評(píng)價(jià)方法，還從微觀角度研究了設(shè)計(jì)的納米脂質(zhì)微粒及輔料對(duì)于藥物吸收和代謝影響的作用機(jī)理，以期對(duì)后續(xù)的研究提供指導(dǎo)。

30772670 自組裝有機(jī)原位注射植入凝膠長(zhǎng)效傳遞系統(tǒng)的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要將氨基酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造后，使其具有強(qiáng)大的膠凝能力，再與注射用油和蛋白類(lèi)藥等物質(zhì)混合，注射入生物體內(nèi)后即可形成可生物降解的溫敏有機(jī)原位凝膠。通過(guò)研究有機(jī)原位凝膠的膠凝過(guò)程，特別是各種因素對(duì)膠凝溫度的影響，探索凝膠的膠凝能力、膠凝機(jī)理并揭示影響凝膠相轉(zhuǎn)變溫度的規(guī)律。分別利用DSC、FTIR、動(dòng)態(tài)流變儀和NMR等現(xiàn)代方法和手段評(píng)價(jià)有機(jī)原位凝膠的膠凝熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)；將有機(jī)原位凝膠植入體內(nèi)后，研究有機(jī)原位凝膠的體內(nèi)膠凝過(guò)程、組織相容性、生物降解及其吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和消除等過(guò)程，尋找其內(nèi)在規(guī)律，特別是生物降解規(guī)律。對(duì)篩選出的新材料進(jìn)行安全性研究，為其載藥奠定基礎(chǔ)。選擇系列具有不同分子量或不同性質(zhì)的蛋白或肽類(lèi)藥物作為模型，通過(guò)體外模擬釋放和體內(nèi)吸收、分布、消除特征，探索有機(jī)原位凝膠中蛋白類(lèi)藥物的釋放與凝膠生物降解的關(guān)系及其規(guī)律，闡明凝膠控制釋放的機(jī)制，為蛋白類(lèi)大分子藥物長(zhǎng)效傳遞提供一個(gè)新的思路。

30300396 從骨橋蛋白深入探討吸煙導(dǎo)致骨丟失的分子機(jī)理
申請(qǐng)書(shū)摘要原發(fā)性骨質(zhì)疏松是一種很常見(jiàn)的嚴(yán)重影響老年人身心健康的衰老性疾病，近年來(lái)，吸煙與骨質(zhì)疏松的關(guān)系及其危害的嚴(yán)重性已經(jīng)引起了學(xué)者們的高度關(guān)注，但其作用機(jī)理尚不清楚。本課題首次對(duì)吸煙導(dǎo)致骨丟失的分子機(jī)理進(jìn)行深入研究，試圖揭示吸煙對(duì)骨組織和成骨細(xì)胞表達(dá)骨橋蛋白的影響以及骨橋蛋白在吸煙導(dǎo)致骨吸收中的作用，并進(jìn)一步明確吸煙影響骨橋蛋白的表達(dá)是通過(guò)尼古丁直接作用于成骨細(xì)胞還是通過(guò)腫瘤壞死因子介導(dǎo)，同時(shí)探討利用尼古

結(jié)題中文摘要本研究檢測(cè)了吸煙對(duì)大鼠和人的骨組織及成骨細(xì)胞骨橋蛋白（OPN）的表達(dá)和功能的影響；結(jié)果顯示：吸煙可導(dǎo)致大鼠和人骨組織OPN基因與蛋白表達(dá)增加、蛋白磷酸化程度增強(qiáng)。觀察了OPN基因反義寡核苷酸對(duì)大鼠被動(dòng)吸煙所致骨質(zhì)疏松的影響；結(jié)果顯示：OPN基因反義寡核苷酸可抑制吸煙所致的高骨轉(zhuǎn)換率、增加骨小梁厚度、增強(qiáng)被動(dòng)吸煙實(shí)驗(yàn)大鼠骨骼的力學(xué)性能、提高被動(dòng)吸煙實(shí)驗(yàn)大鼠骨骼的骨密度。還觀察了尼古丁、腫瘤壞死因子對(duì)體外培養(yǎng)人成骨細(xì)胞骨橋蛋白基因、蛋白的表達(dá)和磷酸化程度的影響以及尼古丁拮抗劑和腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白的阻斷作用。結(jié)果顯示：尼古丁、腫瘤壞死因子可導(dǎo)致體外培養(yǎng)人成骨細(xì)胞OPN基因與蛋白表達(dá)增加、蛋白磷酸化程度增強(qiáng)，尼古丁拮抗劑和腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白可相應(yīng)阻斷其作用。本研究提示OPN可能在吸煙引起骨質(zhì)疏松中起重要作用，煙氣中的主要成份尼古丁通過(guò)腫瘤壞死因子誘導(dǎo)或直接誘導(dǎo)骨組織中OPN高表達(dá)可能是吸煙導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的主要機(jī)理之一，且OPN基因反義寡核苷酸、尼古丁拮抗劑和腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白可以拮抗吸煙所致的可能由OPN介導(dǎo)的骨吸收。

30600301 工程化間質(zhì)干細(xì)胞低表達(dá)V型膠原促損傷肌腱完全再生研究
申請(qǐng)書(shū)摘要肌腱損傷的臨床治療手段有限，治療后的肌腱常由小直徑膠原纖維組成，力學(xué)性能低下而導(dǎo)致重復(fù)斷裂。如何讓損傷肌腱再生大直徑膠原纖維是目前肌腱修復(fù)研究的根本性難題。前期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)間質(zhì)干細(xì)胞移植促進(jìn)I型膠原合成，但無(wú)法促成大直徑膠原纖維再生。另外體外實(shí)驗(yàn)顯示過(guò)多V型膠原抑制I型膠原纖維自聚生長(zhǎng)。所以本項(xiàng)目將有機(jī)地結(jié)合干細(xì)胞和基因抑制技術(shù)的優(yōu)勢(shì)，即利用間質(zhì)干細(xì)胞作為肌腱修復(fù)的種子細(xì)胞生產(chǎn)I型膠原；亦利用基因抑制技術(shù)降低間質(zhì)干細(xì)胞中V型膠原的合成。然后比較研究用被抑制或正常的干細(xì)胞在體內(nèi)和體外所工程化的肌腱的組成成分，I型膠原纖維的密度，直徑和力學(xué)性能。本項(xiàng)目創(chuàng)新性地運(yùn)用組織工程技術(shù)探求V型膠原對(duì)體內(nèi)大直徑I型膠原纖維生成的影響,為促進(jìn)損傷肌腱再生大直徑I型膠原纖維，達(dá)到結(jié)構(gòu)和功能的完全恢復(fù)獲得有用的基礎(chǔ)生物學(xué)信息和帶來(lái)有效的治療手段。

30730095 多種生物因素介入椎間盤(pán)移植治療椎間盤(pán)退變疾病的應(yīng)用實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要椎間盤(pán)退變是引起成人腰腿痛、頸肩痛的主要原因。隨著人均壽命的延長(zhǎng),椎間盤(pán)退變性疾病的發(fā)病率明顯升高；另一方面，現(xiàn)代社會(huì)工作壓力大，生活節(jié)奏快又使頸腰痛有年輕化的趨勢(shì)。目前常規(guī)的外科治療，包括髓核摘除及脊柱融合并不能解決椎間盤(pán)退行性疾病的全部問(wèn)題，怎樣在去除病變椎間盤(pán)的同時(shí)重建脊柱穩(wěn)定性與活動(dòng)度是人們探索的目標(biāo)之一。椎間盤(pán)移植的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床初步應(yīng)用證明，椎間盤(pán)移植后可以存活，在生化代謝及組織學(xué)上有退行性改變，但生物力學(xué)上可滿(mǎn)足生理活動(dòng)需要。運(yùn)用生物技術(shù)修復(fù)退變椎間盤(pán)是近年來(lái)脊柱外科領(lǐng)域重要的發(fā)展方向，目的是通過(guò)影響細(xì)胞代謝調(diào)整水、蛋白多糖及膠原含量，從而延緩椎間盤(pán)的退變過(guò)程。本課題旨在椎間盤(pán)移植的基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的基礎(chǔ)上，通過(guò)生長(zhǎng)因子摻入、基因治療、細(xì)胞移植等生物學(xué)技術(shù)的介入，以恒河猴等多種動(dòng)物為模型，探討椎間盤(pán)移植加生物技術(shù)修復(fù)椎間盤(pán)退行性疾病的基本科學(xué)問(wèn)題及臨床應(yīng)用前景。

30471750 CTGF和TIMP-1雙基因共轉(zhuǎn)染逆轉(zhuǎn)猴腰椎間盤(pán)退變的實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腰椎間盤(pán)突出癥是以椎間盤(pán)退變?yōu)樘卣?、引起下腰痛的主要原因之一。椎間盤(pán)的退變主要表現(xiàn)為椎間盤(pán)細(xì)胞數(shù)量的減少和細(xì)胞基質(zhì)成分的降解，本研究試圖應(yīng)用基因治療的方法，應(yīng)用腺相關(guān)病毒(AAV)作為載體,把CTGF和TIMP-1共同連接在AAV上,聯(lián)合應(yīng)用CTGF促進(jìn)細(xì)胞合成代謝和TIMP-1抑制基質(zhì)降解的作用。首先進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn),應(yīng)用AAV-CTGF-TIMP1感染髓核細(xì)胞和纖維環(huán)細(xì)胞,檢測(cè)其對(duì)Ⅱ型膠原和蛋白多糖的調(diào)控,然后進(jìn)行體內(nèi)實(shí)驗(yàn),應(yīng)用和人類(lèi)最相近的恒河猴作為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物,制作椎間盤(pán)退變模型，將AAV-CTGF-TIMP1病毒顆粒注入退變椎間盤(pán)內(nèi),亦檢測(cè)Ⅱ膠原和蛋白多糖,并應(yīng)用MRI觀察椎間盤(pán)形態(tài)和信號(hào)的變化，從而證實(shí)CTGF和TIMP－1對(duì)椎間盤(pán)細(xì)胞的正向調(diào)控作用，恢復(fù)椎間盤(pán)細(xì)胞的數(shù)量和功能,延緩或逆轉(zhuǎn)椎間盤(pán)的退變。如果本研究成功，可為腰椎間盤(pán)突出癥的治療提供新的理論依據(jù)。

負(fù)責(zé)人 李范珠 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772793 學(xué)科代碼 C03050207
項(xiàng)目名稱(chēng) 神經(jīng)毒素納米粒鼻腔給藥的腦藥動(dòng)－藥效學(xué)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目在國(guó)家自然科學(xué)基金"神經(jīng)毒素鼻腔吸收的腦藥物動(dòng)力學(xué)研究"（30371781）基礎(chǔ)上，創(chuàng)新地采用小鼠微透析技術(shù)同步研究神經(jīng)毒素納米粒（NT-NP）鼻腔給藥的腦PK-PD（B/PK-PD）行為。乳化聚合法分別制備不同表面修飾（聚山梨酯80或MePEG）和粒徑大小的NT-NP，小鼠鼻腔給藥后將鎮(zhèn)痛靶部位中腦導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)（PAG）透析液中的NT作為PK指標(biāo)，同步進(jìn)行小鼠熱板法鎮(zhèn)痛藥效實(shí)驗(yàn)，以痛閾提高百分率為PD指標(biāo)。與此平行，收集PAG透析液中的NT作為PK指標(biāo)，透析液中的GABA和GLU作為PD指標(biāo)。WinNonlin4.1軟件擬合兩組PK-PD模型，繪制藥物濃度及其效應(yīng)經(jīng)時(shí)曲線，建立方程并求出相關(guān)參數(shù)。本項(xiàng)目研究可為正確評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量，優(yōu)化工藝，指導(dǎo)臨床合理用藥提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)可為多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物鼻腔給藥系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)提供重要的理論和實(shí)踐參考。

負(fù)責(zé)人 凌家俊 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772791 學(xué)科代碼 C03050207
項(xiàng)目名稱(chēng) 中藥藥動(dòng)學(xué)中的微透析與穩(wěn)定同位素標(biāo)記聯(lián)用技術(shù)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本課題以青藤堿為模型藥物，將國(guó)際上先進(jìn)的微透析取樣技術(shù)引入到中藥的整體和局部藥動(dòng)學(xué)研究中，并利用青藤堿的穩(wěn)定同位素標(biāo)記物作為微透析取樣研究的內(nèi)標(biāo)物，實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)局部藥物濃度的準(zhǔn)確、實(shí)時(shí)的監(jiān)測(cè)。課題將進(jìn)行探針回收率體內(nèi)外研究、青藤堿體內(nèi)過(guò)程及分布研究、生物利用度及生物有效性研究、PK-PD模型研究等研究?jī)?nèi)容，通過(guò)系統(tǒng)、全面的研究，建立基于微透析與穩(wěn)定同位素標(biāo)記聯(lián)用技術(shù)的中藥的整體和局部藥動(dòng)學(xué)研究方法，為藥理學(xué)、藥物動(dòng)力學(xué)等相關(guān)學(xué)科的研究建立不干撓正常生命過(guò)程的在體、實(shí)時(shí)和在線取樣研究平臺(tái)。由于穩(wěn)定同位素標(biāo)記技術(shù)的引入，使得本課題的研究結(jié)果，意義不僅僅在中藥藥動(dòng)學(xué)研究本身，而且對(duì)于國(guó)際上藥學(xué)領(lǐng)域的微透析相關(guān)研究，也有巨大的推動(dòng)意義，并將使中藥藥動(dòng)學(xué)的研究水平，躋身于世界前沿！

負(fù)責(zé)人 羅曉健 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30760313 學(xué)科代碼 C03050207
項(xiàng)目名稱(chēng) 中藥復(fù)方生物粘附型脈沖給藥系統(tǒng)的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要"擇時(shí)給藥"是中醫(yī)辨證用藥特色，限于當(dāng)時(shí)的科技水平，只能根據(jù)疾病節(jié)律性特點(diǎn)，選擇適當(dāng)?shù)姆帟r(shí)間，沒(méi)有在劑型方面進(jìn)行深入研究，嚴(yán)重影響了"擇時(shí)給藥"的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮。脈沖給藥系統(tǒng)主要是根據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)和時(shí)辰藥代動(dòng)力學(xué)原理，定時(shí)或定位釋放藥物的新型給藥系統(tǒng)，用于治療節(jié)律性明顯的疾病具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。目前，脈沖制劑在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間是實(shí)現(xiàn)脈沖"時(shí)滯"的主要障礙。課題組利用生物粘附和衣膜破裂的原理，建立生物粘附型脈沖釋藥系統(tǒng)，以復(fù)方丹參片為模型藥物，研究生物粘附技術(shù)延長(zhǎng)制劑在胃腸滯留時(shí)間和衣膜破裂控制藥物釋放的處方因素和工藝因素的影響規(guī)律，建立合理的體內(nèi)外評(píng)價(jià)方法，闡明制劑的體內(nèi)外釋藥行為，為研究開(kāi)發(fā)中藥脈沖制劑提供理論依據(jù)。中藥復(fù)方生物粘附型脈沖給藥系統(tǒng)有利于拓寬時(shí)滯設(shè)計(jì)范圍，增加時(shí)滯重現(xiàn)性，提高生物利用度，有利于充分發(fā)揮中醫(yī)"擇時(shí)給藥"優(yōu)勢(shì)，提高中藥療效，提高脈沖制劑的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，具有很好的應(yīng)用前景。

負(fù)責(zé)人 陳軍 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30701111 學(xué)科代碼 C03050207
項(xiàng)目名稱(chēng) 復(fù)合磷脂脂質(zhì)體作為中藥抗腫瘤有效部位馬錢(qián)子總生物堿載體的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要脂質(zhì)體用作為抗腫瘤藥物載體可以顯著增強(qiáng)療效降低毒性，但由于載藥量有限，脂質(zhì)體大多只能包裹中藥有效單體成分，不利于中藥治療腫瘤多成分多靶點(diǎn)共同起效優(yōu)勢(shì)的發(fā)揮。本課題在前期研究的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)采用復(fù)合磷脂脂質(zhì)體技術(shù)大幅度提高抗腫瘤作用確切的馬錢(qián)子生物堿的載藥量，實(shí)現(xiàn)對(duì)整個(gè)總生物堿有效部位的包裹，并對(duì)復(fù)合磷脂脂質(zhì)體提高載藥量的機(jī)制、規(guī)律、影響因素進(jìn)行深入系統(tǒng)的考察，對(duì)復(fù)合磷脂脂質(zhì)體與普通單一磷脂脂質(zhì)體抗腫瘤作用的特點(diǎn)及體內(nèi)性質(zhì)進(jìn)行系統(tǒng)比較，力求研制出既能提高載藥量又能增強(qiáng)抗腫瘤效果的復(fù)合磷脂脂質(zhì)體制劑技術(shù)，該技術(shù)將能夠解決中藥生物堿類(lèi)抗腫瘤有效部位的載藥問(wèn)題。

30760248 Endoglin基因修飾腫瘤/DC雜交細(xì)胞誘生靶向特異性抗人肺癌CTL疫苗的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要Endoglin(EDG)是腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面蛋白，是腫瘤血管生成的標(biāo)志性分子之一。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是體內(nèi)抗原提呈功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞。本研究擬在完成省自然科學(xué)基金子課題"抗肺癌DC疫苗研究"和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的子課題"EndoglinDNA疫苗誘導(dǎo)抗癌免疫反應(yīng)"的基礎(chǔ)上，以體內(nèi)癌細(xì)胞和腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞為直接目標(biāo)，依據(jù)腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞的機(jī)理，將轉(zhuǎn)染鼠EDG表達(dá)基因的原代培養(yǎng)的肺癌患者癌細(xì)胞與患者的DC融合成雜交細(xì)胞，該細(xì)胞與患者的T細(xì)胞混合培養(yǎng)誘生特異性CTL，完成體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)。用原代培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞與重建肺癌病人免疫系統(tǒng)的SCID鼠建立腫瘤動(dòng)物模型，將轉(zhuǎn)染鼠EDG基因的荷瘤鼠癌細(xì)胞和荷瘤鼠DC融合成雜交細(xì)胞后，再與荷瘤鼠T細(xì)胞混合培養(yǎng)，誘生擴(kuò)增的CTL回輸至荷人肺癌SCID鼠體內(nèi)，研究其對(duì)體內(nèi)癌細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞直接產(chǎn)生"雙重"細(xì)胞毒作用所誘導(dǎo)的抗癌效應(yīng)。

30760073 重組endoglin與細(xì)菌表面抗原分子疫苗抗腫瘤作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腫瘤血管生成是腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的必要條件，endoglin主要分布于腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤周?chē)M織的細(xì)胞表面，是腫瘤血管生成標(biāo)志性分子。研究已經(jīng)表明，使用抗endoglin單克隆抗體被動(dòng)免疫治療可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是，單克隆抗體被動(dòng)免疫治療存在許多不足，本研究擬利用基因工程技術(shù)，將endoglin胞外段基因序列插入大腸埃希氏菌表面抗原蛋白分子Ag43中，將endoglin作為Ag43分子的一部分（嵌合于Ag43中）讓大腸埃希氏菌展示于細(xì)菌表面，提取并純化這一嵌合的Ag43-endoglin重組蛋白，然后用作疫苗主動(dòng)免疫小鼠腫瘤模型，了解是否能誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗endoglin的體液免疫反應(yīng)，從而達(dá)到主動(dòng)免疫治療腫瘤的目的，進(jìn)而研究其作用機(jī)理，為腫瘤免疫治療探討一種新的方法。

30772571 丹酚酸B抗氧化和抗細(xì)胞凋亡作用的Grp78途徑及其受體分析
申請(qǐng)書(shū)摘要丹酚酸B是丹參水溶性成分中最重要的有效成分之一，大量實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明丹酚酸B在心肌保護(hù)、腦保護(hù)、抑制血栓形成等方面具有明顯的作用。本實(shí)驗(yàn)室在前期工作中曾采用2D電泳結(jié)合質(zhì)譜技術(shù)研究丹酚酸B抗氧化及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制和差異蛋白質(zhì)譜，鑒定出一個(gè)明顯變化的蛋白為葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（GRP78），并用其他方法進(jìn)一步證實(shí)丹酚酸B能特異而明確地上調(diào)GPRP78。GRP78是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的一種重要的分子伴侶，是細(xì)胞的一種重要的防御機(jī)制。丹酚酸B與GRP78的關(guān)系目前在國(guó)內(nèi)外無(wú)人報(bào)道，本課題擬研究丹酚酸B上調(diào)細(xì)胞內(nèi)GRP78的分子機(jī)制，并闡明其作用的受體（或稱(chēng)結(jié)合蛋白）以及相關(guān)信號(hào)通路，包括ATF6、IRE1、PERK等可能的調(diào)節(jié)因子，即丹酚酸B上調(diào)GRP78的上、下游途徑，為丹酚酸B抗氧化和抗凋亡作用機(jī)制給予分子解釋?zhuān)榈し铀酈相關(guān)靶點(diǎn)的確認(rèn)及新藥的設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)提供依據(jù)。

30772330 鳥(niǎo)嘌呤核苷交換因子Dock180在卵巢癌侵蝕性行為中的作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要我們的前期工作報(bào)道了接合物蛋白Crk在卵巢癌細(xì)胞中的致腫瘤作用，本課題為進(jìn)一步闡明接合物蛋白Crk的下游結(jié)合分子，鳥(niǎo)嘌呤核苷交換因子Dock180及其所介導(dǎo)的Crk/Dock180/Rac1信號(hào)途徑在卵巢癌侵蝕性生物學(xué)行為中的作用，擬通過(guò)同時(shí)構(gòu)建Dock180過(guò)度表達(dá)型細(xì)胞,以及可控性、特異選擇性Dock180表達(dá)缺失型卵巢癌細(xì)胞MCAS,通過(guò)對(duì)其靶向效應(yīng)酶Rac1活性進(jìn)行總體水平檢測(cè)和細(xì)胞內(nèi)動(dòng)態(tài)定位監(jiān)測(cè),同時(shí)觀察該細(xì)胞信號(hào)途徑所介導(dǎo)之細(xì)胞活力,細(xì)胞動(dòng)力和細(xì)胞侵蝕力等生物學(xué)表型，以期能證明我們的推測(cè)：卵巢癌細(xì)胞中,接合物蛋白Crk所介導(dǎo)的致腫瘤作用,其實(shí)主要是通過(guò)Dock180,進(jìn)而激動(dòng)效應(yīng)酶Rac1在起作用。意義:如能將卵巢癌的惡性生物學(xué)行為鎖定在Crk/ Dock180-Elmo1/Rac1信號(hào)途徑上,相信對(duì)提高卵巢癌生物治療的有效性和安全性肯定是有益的探索。

30772829 針刺鎮(zhèn)痛和針刺免疫調(diào)節(jié)作用的共同機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要我們的上一個(gè)國(guó)家自然科學(xué)基金課題《針刺鎮(zhèn)痛和針刺免疫調(diào)節(jié)作用的共同中樞機(jī)制研究》結(jié)果表明，針刺鎮(zhèn)痛機(jī)制與免疫調(diào)節(jié)機(jī)制之間在中樞存在著密切的聯(lián)系，下丘腦神經(jīng)肽CRH、TRH及SS是其作用的重要調(diào)節(jié)點(diǎn)之一。外源性CRH、TRH、SS激活了內(nèi)源性鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，通過(guò)其受體發(fā)揮其鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)整功能。但對(duì)CRH、TRH、SS鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)的確切作用途徑及其他遞質(zhì)的作用尚需要進(jìn)一步研究。本研究擬在前期工作的基礎(chǔ)上，以具有臨床意義的炎癥痛模型大鼠為研究對(duì)象，分別采用行為學(xué)和分子生物學(xué)的方法，從整體、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、分子形態(tài)角度研究針刺夾脊穴對(duì)疼痛和免疫調(diào)節(jié)時(shí)，內(nèi)源性CRH、TRH及SS等在針刺鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)整功能中的作用途徑及其與內(nèi)阿片肽、經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)之間的作用關(guān)系。以揭示下丘腦神經(jīng)肽在針刺的鎮(zhèn)痛免疫調(diào)節(jié)中的作用及機(jī)制，闡明針刺鎮(zhèn)痛的整體機(jī)理，探討針灸作用的生物學(xué)基礎(chǔ)，為中醫(yī)現(xiàn)代化與國(guó)際化奠定基礎(chǔ)。

30772835 偏頭痛循經(jīng)取穴針刺效應(yīng)的腦內(nèi)神經(jīng)信息響應(yīng)特征研究
申請(qǐng)書(shū)摘要循經(jīng)取穴是針灸臨床最基本的選穴原則，從古至今數(shù)千年的針灸臨床實(shí)踐證實(shí)，循經(jīng)取穴是取得良好療效的基本保證。目前迫切需要回答的是循經(jīng)取穴的科學(xué)依據(jù)是什么？基于此，本課題將在中醫(yī)針灸理論指導(dǎo)下，密切圍繞"循經(jīng)取穴針刺效應(yīng)在腦內(nèi)的神經(jīng)信息響應(yīng)有征可尋"的研究假說(shuō)，整合神經(jīng)生理學(xué)、生物物理學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)、針灸學(xué)等多學(xué)科方法技術(shù)，以針灸臨床證實(shí)確有療效的偏頭痛作為切入點(diǎn)，將傳統(tǒng)腦電檢測(cè)和功能磁共振技術(shù)相結(jié)合，提取循經(jīng)取穴針刺干預(yù)后的腦內(nèi)時(shí)空動(dòng)態(tài)神經(jīng)信息，并結(jié)合我們自主建立、成熟公認(rèn)的最新腦電算法，挖掘神經(jīng)信息響應(yīng)特征，建立循經(jīng)取穴針刺效應(yīng)的腦內(nèi)神經(jīng)信息響應(yīng)模型，為循經(jīng)取穴的臨床運(yùn)用提供更為充分的科學(xué)依據(jù)，推動(dòng)針灸學(xué)基本理論與現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，促進(jìn)針灸學(xué)的傳承與發(fā)展。

30772840 針刺治療急性腦出血神經(jīng)重塑機(jī)制的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腦出血的防治是當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一項(xiàng)重大課題，目前尋找一種切實(shí)可行的促進(jìn)腦出血后神經(jīng)功能修復(fù)與重塑的臨床方法已成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究難點(diǎn)。本課題研究的目的，主要針對(duì)腦出血急性期的缺血缺氧性損傷機(jī)制，通過(guò)針刺頭部腧穴，明確針刺干預(yù)的有效性；探討神經(jīng)干細(xì)胞在分化產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)各類(lèi)細(xì)胞的過(guò)程中所需要的神經(jīng)生長(zhǎng)因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的協(xié)同作用；研究腦出血后大鼠腦內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的定性和定量指標(biāo)巢蛋白表達(dá)，闡明針刺與其相關(guān)性，從針刺調(diào)控內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化的角度，揭示針刺治療腦出血后神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)再生的機(jī)理。我們通過(guò)復(fù)制急性腦出血大鼠模型，采用"百會(huì)"透"曲鬢"針刺方法，應(yīng)用Western免疫印跡、原位雜交、免疫組化、光鏡及透射電鏡等檢測(cè)方法分別觀察針刺干預(yù)對(duì)急性腦出血大鼠腦內(nèi)病理形態(tài)學(xué)、神經(jīng)生長(zhǎng)（營(yíng)養(yǎng)）因子表達(dá)、神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化的影響，為研究神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能重塑開(kāi)創(chuàng)新的研究手段。

30471664 “缺血后處理”減輕腦缺血再灌注損傷的機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要 腦缺血預(yù)處理（ischemicpreconditioning）研究有一定進(jìn)展，但其臨床可操作性差。我們的預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在腦缺血再灌注時(shí)行短暫缺血處理（缺血后處理,ischemicpostconditioning）可顯著減輕腦缺血再灌注損傷。本項(xiàng)目擬在我們預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，應(yīng)用大鼠全腦和局灶性腦缺血模型，獲取"缺血后處理"減輕腦缺血再灌注損傷作用的最佳處理方案；利用基因芯片研究腦缺血后處理引起的

負(fù)責(zé)人 王單松 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772521 學(xué)科代碼 C03031906
項(xiàng)目名稱(chēng) 攜帶IL-24基因的雙靶向增殖腺病毒治療胰腺癌實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要胰腺癌是一種預(yù)后極差的惡性腫瘤，傳統(tǒng)的治療手段包括手術(shù)、化療和放療等，療效不佳?；蛑委煴患挠韬裢?。理想的癌癥基因治療應(yīng)當(dāng)是靶向性殺死或者抑制腫瘤細(xì)胞，同時(shí)能激活機(jī)體的全身免疫防御反應(yīng)。我們?cè)跇?gòu)建了能夠選擇性地在p53突變的胰腺癌細(xì)胞中增殖并殺傷腫瘤而不會(huì)在正常細(xì)胞中增殖的ZD55腺病毒的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步采用胰腺癌特異性的MUC-1啟動(dòng)子控制ZD55病毒E1A的表達(dá)，以進(jìn)一步增強(qiáng)其對(duì)胰腺癌細(xì)胞的靶向性和安全性。同時(shí)我們?cè)诓《净蚪M中加入克隆位點(diǎn)，使其能非常方便的插入外源基因。外源基因選擇有特異性的促進(jìn)腫瘤細(xì)胞調(diào)亡、潛在"旁觀者效應(yīng)"、抑制腫瘤血管生成、誘導(dǎo)人樹(shù)突狀細(xì)胞活化和成熟等免疫調(diào)節(jié)作用的IL-24基因。本實(shí)驗(yàn)在構(gòu)建針對(duì)胰腺癌的雙靶向腺病毒MUC1-ZD55的系統(tǒng)中加入IL-24作為治療基因，進(jìn)行雙靶向基因-- 病毒治療的研究，為胰腺癌基因治療研究提供一個(gè)理想的平臺(tái)。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 IL-24；MUC-1啟動(dòng)子； 靶向基因-病毒治療； 胰腺癌，治療

負(fù)責(zé)人 王霞 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772539 學(xué)科代碼 C03031906
項(xiàng)目名稱(chēng) 以NF-κB和Akt信號(hào)通路為靶向的肺癌基因治療研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目旨在建立以細(xì)胞生存信號(hào)通路為靶向的肺癌基因治療新策略。我們前期研究結(jié)果及其它實(shí)驗(yàn)室的研究證實(shí)，IKK-NF-κB和PI3K-Akt信號(hào)通路在肺癌的生長(zhǎng)和藥物耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，而更為重要的是我們發(fā)現(xiàn)了同時(shí)阻斷這兩條通路，能更有效抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)并提高其對(duì)多種化療藥物敏感性。本項(xiàng)目將以這兩條信號(hào)通路為靶向，以小干擾RNA為基因阻斷手段，篩選出能有效阻斷這兩條通路的關(guān)鍵信號(hào)分子及相應(yīng)的小干擾RNA序列，構(gòu)建含腫瘤特異性表達(dá)的MAGE-A3基因啟動(dòng)子的癌細(xì)胞特異性shRNA（smallhairpinRNA）表達(dá)系統(tǒng)，來(lái)同時(shí)阻斷肺癌細(xì)胞內(nèi)這兩條信號(hào)通路，通過(guò)體內(nèi)外試驗(yàn)，研究對(duì)肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)和藥物反應(yīng)性的影響，將為開(kāi)拓肺癌基因治療新途徑奠定理論和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。由于MAGE-A3基因也在其他許多腫瘤表達(dá)，所建立的shRNA表達(dá)載體可拓展應(yīng)用于其它腫瘤，因此本項(xiàng)目在腫瘤基因治療領(lǐng)域具有更廣泛的意義
申請(qǐng)書(shū)主題詞 肺癌基因治療；NF-κB 信號(hào)通路；Akt信號(hào)通路；小干擾RNA

負(fù)責(zé)人 徐勇 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770577 學(xué)科代碼 C010515
項(xiàng)目名稱(chēng) PAMAM-D載雙靶向自殺基因治療前列腺癌的實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腫瘤的基因治療有著廣闊的應(yīng)用前景，但病毒載體的安全性限制了其發(fā)展。人工合成的生物活性材料基因載體成為研究的熱點(diǎn)。本項(xiàng)目應(yīng)用特殊修飾的樹(shù)枝狀高分子為基因載體，旨在建立一個(gè)能夠?qū)⒆詺⒒騂SV-tk有效、安全、靶向轉(zhuǎn)入前列腺癌細(xì)胞的輸送表達(dá)系統(tǒng)。具體內(nèi)容如下：（1）選用第5代陽(yáng)離子聚酰胺-胺型樹(shù)枝狀聚合物（G5-PAMAM-D）為基因載體，并用轉(zhuǎn)鐵蛋白（Transferrin，Tf）加以修飾，增加其對(duì)前列腺癌的靶向性。（2）應(yīng)用前列腺特異性膜抗原啟動(dòng)子/增強(qiáng)子來(lái)驅(qū)動(dòng)自殺基因表達(dá)，在表達(dá)水平進(jìn)一步靶向前列腺癌。（3）應(yīng)用Connexins43(Cx43)基因和吉西他濱（Gemcitabine）兩種方法強(qiáng)化"旁觀者效應(yīng)"。通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證這一以樹(shù)枝狀高分子為載體的HSV-tk/GCV自殺基因輸送表達(dá)系統(tǒng)的有效性，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)提供理論依據(jù)。申請(qǐng)書(shū)主題詞前列腺癌，基因治療，靶向，非病毒載體、特異性啟動(dòng)子

負(fù)責(zé)人 張?zhí)?項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772113 學(xué)科代碼 C03030303
項(xiàng)目名稱(chēng) 新型載體sc-rAAV介導(dǎo)的siRNA基因治療逆轉(zhuǎn)胰腺癌多藥耐藥的實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要多藥耐藥基因MDR1的表達(dá)是造成惡性腫瘤化療失敗的主要原因之一。由于85%以上的胰腺癌病人無(wú)法手術(shù)切除，化療是其主要治療手段，因此逆轉(zhuǎn)胰腺癌多藥耐藥成為臨床亟待解決的問(wèn)題之一。siRNA技術(shù)和基因治療是近年來(lái)腫瘤研究的熱點(diǎn)，siRNA可以成功地在體外逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的MDR1表型，但如何將其應(yīng)用于體內(nèi)成為其走向臨床的瓶頸。本課題設(shè)想將基因治療技術(shù)與siRNA技術(shù)相結(jié)合，利用新型載體-- 自我互補(bǔ)重組腺相關(guān)病毒載體（sc-rAAV），構(gòu)建能夠在體內(nèi)迅速、高效、持久表達(dá)MDR1siRNA的sc-rAAV，以我們新建立的MDR1高表達(dá)胰腺癌耐藥細(xì)胞株SW1990/ADM和裸鼠種植瘤為模型，通過(guò)實(shí)時(shí)定量PCR、免疫印跡、流式細(xì)胞儀和羅丹明攝取等方法檢測(cè)其在體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)胰腺癌MDR的效果。探索基因治療逆轉(zhuǎn)胰腺癌多藥耐藥的新途徑，為siRNA技術(shù)應(yīng)用于胰腺癌的臨床治療奠定基礎(chǔ)。經(jīng)檢索國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)同類(lèi)報(bào)道。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 自我互補(bǔ)rAAV， siRNA，基因治療，胰腺癌 ，多藥耐藥

30772100 乳腺癌腫瘤干細(xì)胞在乳腺癌發(fā)生和進(jìn)展中的作用及治療對(duì)策
申請(qǐng)書(shū)摘要用流式細(xì)胞技術(shù)和原位雜交技術(shù)測(cè)定不同TNM分期乳腺癌原發(fā)癌灶、轉(zhuǎn)移癌結(jié)節(jié)及復(fù)發(fā)乳腺癌癌灶ESA+CD44+CD24-lin細(xì)胞含量，分離培養(yǎng)乳腺癌干細(xì)胞，并檢測(cè)乳腺癌干細(xì)胞表達(dá)CD133和CD44的水平；用裸鼠動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)觀察乳腺癌干細(xì)胞的生物學(xué)特性；用裸瘤鼠腫瘤模型進(jìn)行變異型CD133和CD44單克隆抗體激活及阻斷乳腺癌干細(xì)胞的研究，觀察干預(yù)前后乳腺癌干細(xì)胞增殖、浸潤(rùn)等生物學(xué)特點(diǎn)的改變。探討乳腺癌干細(xì)胞與乳腺癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特性的相關(guān)因素；研究CD133和CD44在乳腺癌干細(xì)胞中的生物功能；明確治療用CD133和CD44單克隆抗體調(diào)控乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)育、增殖等病理生理過(guò)程。對(duì)闡明乳腺癌轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)等生物學(xué)特性的分子機(jī)制，開(kāi)辟惡性腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)治療的新靶點(diǎn)有重要意義。

30701007 葉酸-羧基化MWNTs復(fù)合載體應(yīng)用于胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移靶向治療的實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要胰腺癌是惡性程度較高的腫瘤，淋巴轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胰腺癌預(yù)后差的主要原因。胰腺癌淋巴化療的關(guān)鍵因素是藥物載體的選用。本課題擬將羧基化修飾的多壁碳納米管（MWNTs）作為新型的淋巴系統(tǒng)輸送載體，以葉酸受體作為胰腺癌治療的分子靶點(diǎn)，設(shè)計(jì)制備應(yīng)用于胰腺癌淋巴靶向化療的新型載體"葉酸-羧基化MWNTs復(fù)合物"，并研究葉酸-羧基化MWNTs攜帶化療藥物在胰腺癌淋巴靶向化療中的作用機(jī)制。通過(guò)對(duì)胰腺癌細(xì)胞株BxPC-3靶向抑制體外試驗(yàn)證實(shí)其主動(dòng)靶向結(jié)合和抑制作用；通過(guò)在體試驗(yàn)和裸鼠胰腺癌淋巴道轉(zhuǎn)移模型，觀察其體內(nèi)的代謝過(guò)程和抗腫瘤作用，探索新型載體主動(dòng)靶向治療胰腺癌淋巴轉(zhuǎn)移灶的應(yīng)用價(jià)值和抗腫瘤機(jī)制，為構(gòu)建新型高效低毒的胰腺癌淋巴化療的藥物靶向輸送系統(tǒng)提供理論指導(dǎo)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

30772127 人膽囊癌SP細(xì)胞的分離、鑒定和其免疫原性耐藥相關(guān)蛋白靶點(diǎn)的探索
申請(qǐng)書(shū)摘要惡性腫瘤難以治愈的根本原因之一是少數(shù)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物有明顯的耐藥性。SP細(xì)胞作為一種已經(jīng)得到公認(rèn)的潛在干細(xì)胞對(duì)化療藥物具有明顯的抵抗力及耐藥性，使其能逃避化療藥物的殺傷而成為腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的種子。尤其是膽囊癌，即使進(jìn)行了根治性切除和化療，大部分患者因局部復(fù)發(fā)或和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而在短期內(nèi)死亡。該項(xiàng)目綜合應(yīng)用流式分選技術(shù)以及細(xì)胞分子生物學(xué)技術(shù)分離、鑒定膽囊癌SP細(xì)胞和闡明其生物學(xué)特性。然后，將多種化療藥物作用于體內(nèi)外膽囊癌SP細(xì)胞、非SP細(xì)胞及普通膽囊癌細(xì)胞，分析它們對(duì)化療藥物的敏感性和耐藥性，利用蛋白質(zhì)組學(xué)的高通量技術(shù)優(yōu)勢(shì)和與免疫雜交技術(shù)相結(jié)合的研究策略,并結(jié)合生物信息學(xué)系統(tǒng)分析、鑒定膽囊癌SP細(xì)胞的差異性免疫原性耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)譜和制備其多克隆抗體，旨在探索膽囊癌SP細(xì)胞耐藥相關(guān)蛋白靶點(diǎn)，為今后分離、鑒定膽囊癌干細(xì)胞和進(jìn)一步探索膽囊癌的耐藥機(jī)制、耐藥逆轉(zhuǎn)手段、早期診斷標(biāo)記抗原等奠定基礎(chǔ)。

30772315 卵巢癌干細(xì)胞特異性分子標(biāo)志物的篩選及其耐藥性的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要卵巢癌是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，深入認(rèn)識(shí)其發(fā)生、轉(zhuǎn)移、以及耐藥性產(chǎn)生的根本原因是改善預(yù)后的關(guān)鍵?，F(xiàn)有研究顯示，腫瘤干細(xì)胞在疾病的發(fā)生、復(fù)發(fā)、以及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著十分重要的作用，腫瘤的化療失敗可能與腫瘤干細(xì)胞的耐藥性密切相關(guān)。腫瘤干細(xì)胞特異性分子標(biāo)志物的識(shí)別和確定是癌干細(xì)胞研究中需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題之一。本項(xiàng)目在深入卵巢癌化療耐藥機(jī)制研究的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)人卵巢癌細(xì)胞系、人卵巢癌組織細(xì)胞、或卵巢癌患者腹水細(xì)胞的體外分離、鑒定和培養(yǎng)，初步分離出具有干細(xì)胞特征的腫瘤細(xì)胞。采用腫瘤標(biāo)志分子的差異表達(dá)蛋白質(zhì)組分析技術(shù)，篩選卵巢癌干細(xì)胞的特異性分子標(biāo)志物。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步探討卵巢癌干細(xì)胞對(duì)化療耐藥的問(wèn)題。

30771552 DOT1調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的機(jī)制及其對(duì)胚胎早期發(fā)育的影響
申請(qǐng)書(shū)摘要我們的前期研究發(fā)現(xiàn)，采用SiRNA干涉GV期卵母細(xì)胞DOT1表達(dá)，引起卵母細(xì)胞成熟率下降和染色體分離異常。本研究在此基礎(chǔ)上通過(guò)分析抑制DOT1表達(dá)后染色單體黏連素、動(dòng)粒蛋白、紡錘體檢驗(yàn)點(diǎn)蛋白在染色體的存在與分布，探明DOT1影響卵母細(xì)胞減數(shù)分裂的機(jī)制。同時(shí)通過(guò)觀察早期胚胎在抑制DOT1表達(dá)后進(jìn)一步的發(fā)育能力，研究DOT1對(duì)胚胎早期發(fā)育可能的影響，并通過(guò)檢測(cè)卵裂球細(xì)胞的整體轉(zhuǎn)錄水平、染色體數(shù)目有無(wú)異常等研究DOT1影響胚胎早期發(fā)育的機(jī)制。

30770808 卵特異性瓜氨酸蛋白MOP53在小鼠卵及早期胚胎發(fā)育中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要 卵特異性瓜氨酸蛋白MOP53是申請(qǐng)者近期發(fā)現(xiàn)的一種特異性表達(dá)于小鼠卵細(xì)胞胞膜和胞質(zhì)的瓜氨酸化蛋白質(zhì)，具有WD40及F-box結(jié)構(gòu)域，對(duì)其功能的研究至今尚無(wú)任何報(bào)道。本研究擬對(duì)該蛋白進(jìn)行深入研究：制備特異性熒光素標(biāo)記抗體，觀察在卵細(xì)胞及早期胚胎發(fā)育過(guò)程中不同時(shí)期該蛋白表達(dá)及其啟動(dòng)，遷移，定位等動(dòng)態(tài)特征；通過(guò)體外磷酸化和瓜氨酸化檢測(cè)其在卵細(xì)胞及早期胚胎發(fā)育中可能的重要作用；運(yùn)用siRNA技術(shù)研究該基因在卵子發(fā)生和早期胚胎發(fā)育中的功能，進(jìn)而闡明MOP53參與卵子成熟和早期胚胎發(fā)育過(guò)程的分子機(jī)制；同時(shí)對(duì)比MOP53蛋白及其特異性抗體對(duì)體外精卵結(jié)合和融合過(guò)程中的影響。本研究重要意義是發(fā)現(xiàn)可能參與卵子發(fā)生及早期胚胎發(fā)育過(guò)程中重要的發(fā)育生物學(xué)信息，并探討該蛋白開(kāi)發(fā)成為避孕疫苗靶抗原的可能性。

30660125 雌激素受體在雞與鵪鶉屬間雜交胚胎早期死亡中的作用機(jī)理研究
申請(qǐng)書(shū)摘要雞與鵪鶉的雜交是禽類(lèi)中比較典型的遠(yuǎn)緣雜交，雜交存在著不親和現(xiàn)象，雜交種胚胎早期死亡可能與其性分化有關(guān)，雌激素受體在調(diào)控家雞胚胎性分化中起著重要的作用，但是否也在導(dǎo)致雞與鵪鶉屬間雜交種胚胎早期死亡中起了關(guān)鍵作用，其調(diào)控機(jī)制如何，目前還不清楚。針對(duì)此問(wèn)題，本研究首先對(duì)雞、鵪鶉及其屬間雜交種孵化早期胚胎進(jìn)行組織切片觀察，確定性分化的具體時(shí)間，在此基礎(chǔ)上，利用原位雜交、定量PCR結(jié)合家禽性別PCR鑒定等技術(shù)，通過(guò)在性分化前利用雌激素和芳香化酶抑制劑誘導(dǎo)性反轉(zhuǎn)的雞、鵪鶉及雜交種孵化早期胚胎，結(jié)合正常生長(zhǎng)的早期胚胎（在性分化前后），對(duì)雌激素受體（ER）及其相關(guān)基因在早期胚胎發(fā)育中，尤其在性分化中所起的作用進(jìn)行研究，并深入探討ER等基因?qū)е码s交種胚胎早期死亡的作用機(jī)理，為從分子水平上解釋雜交種胚胎早期死亡的可能機(jī)制及探索克服雜交種胚胎早期死亡的可能途徑奠定基礎(chǔ)。

30671502 比較蛋白組學(xué)方法研究牛精子性別特異蛋白的分子基礎(chǔ)
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目采用比較蛋白組學(xué)的理論與技術(shù)，總結(jié)前人的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，采用高純度X、Y精子試驗(yàn)材料和適合于精子特點(diǎn)的方法制備精子蛋白質(zhì)，通過(guò)二維電泳分離X、Y精子中表達(dá)的蛋白，并通過(guò)軟件分析找到差異表達(dá)的性別特異蛋白質(zhì)，通過(guò)酶解消化，借助于一級(jí)質(zhì)譜、串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)及生物信息學(xué)方法系統(tǒng)地鑒定精子中性別特異表達(dá)的蛋白質(zhì)，不僅為制備X或Y精子高效、特異抗體，建立新的可推廣應(yīng)用的快速、簡(jiǎn)便、低成本X、Y精子免疫分離方法，并最終實(shí)現(xiàn)牛及其它家畜性別控制提供新的科學(xué)試驗(yàn)依據(jù)，而且為深入揭示精子性別形成及性別特異蛋白表達(dá)的分子基礎(chǔ)，更深入地揭示哺乳動(dòng)物性別形成提供理論依據(jù)，同時(shí)對(duì)于人類(lèi)伴性遺傳疾病及性別的有效控制也具有比較重要的理論與現(xiàn)實(shí)指導(dǎo)意義。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30771996 學(xué)科代碼C0302050202
項(xiàng)目名稱(chēng)： 肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌的無(wú)創(chuàng)性診斷研究- - 用糖基化血清蛋白預(yù)測(cè)肝臟疾病
申請(qǐng)書(shū)摘要：臨床肝活檢資料顯示，62.6%的輕度慢肝患者及100％重度慢肝患者中存在肝纖維化。若無(wú)及時(shí)有效的治療，肝纖維化會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化，是肝病患者的主要死因，也是發(fā)展為肝癌的主要危險(xiǎn)因素。但此病理過(guò)程若盡早被終止或逆轉(zhuǎn)，其預(yù)后將會(huì)大大改善。但目前除肝活檢外，所應(yīng)用的肝纖維化輔助診斷方法均不夠理想，且多數(shù)病人不愿接受肝活檢，因而導(dǎo)致錯(cuò)過(guò)最佳的診斷治療時(shí)間。本研究擬建立適于亞洲人的無(wú)創(chuàng)性血清學(xué)檢測(cè)法，檢測(cè)肝病患者血清蛋白中聚糖的改變，這種高特異性生物學(xué)標(biāo)志物可及時(shí)反映肝纖維化進(jìn)程，預(yù)警肝硬化及肝癌發(fā)生的危險(xiǎn)度。該技術(shù)可使患者避免肝活檢，并易于對(duì)慢肝患者進(jìn)行隨訪。本研究將利用DSA-FACE技術(shù)檢測(cè)中國(guó)正常人及肝病患者血清聚糖標(biāo)志物，確立與肝纖維化、肝硬化和肝癌相關(guān)的敏感特異的聚糖標(biāo)志物的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并跟蹤隨訪慢性肝炎患者，觀察聚糖動(dòng)態(tài)變化與肝纖維化進(jìn)展的相關(guān)性，闡明聚糖的變化在肝纖維化進(jìn)程中的作用。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700863 學(xué)科代碼 C03030307
項(xiàng)目名稱(chēng)：膠質(zhì)瘤干細(xì)胞向瘤周腦組織的遷移特性及其治療學(xué)意義
申請(qǐng)書(shū)摘要：惡性膠質(zhì)瘤呈侵襲性生長(zhǎng)方式，手術(shù)難以徹底清除侵入周?chē)X組織的腫瘤細(xì)胞，而這些殘留腫瘤細(xì)胞對(duì)后續(xù)放療、化療等措施的顯著抵抗性，最終導(dǎo)致了腫瘤復(fù)發(fā)。前期實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，惡性膠質(zhì)瘤與周?chē)X組織交界區(qū)有CD133+、nestin+腫瘤細(xì)胞存在；膠質(zhì)瘤干細(xì)胞高表達(dá)反映遷移浸潤(rùn)能力的蛋白；結(jié)合近來(lái)提出的"遷移的腫瘤干細(xì)胞"的概念，我們推測(cè)："向瘤周腦組織遷移的膠質(zhì)瘤干細(xì)胞，可能是術(shù)后'殘留灶'具有放療、化療抵抗性的重要原因，是惡性膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的根源"。本研究擬接種轉(zhuǎn)染熒光蛋白質(zhì)粒的惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞系于裸鼠腦內(nèi)成瘤，體內(nèi)外觀察膠質(zhì)瘤干細(xì)胞的空間分布、遷移、浸潤(rùn)特性及機(jī)制，并探討惡性膠質(zhì)瘤與腦組織交界區(qū)內(nèi)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對(duì)化療、放療等治療方式的敏感性及分子機(jī)制，研究結(jié)果可望為提高惡性膠質(zhì)瘤綜合治療的療效，提供新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30700287學(xué)科代碼 C03020303
項(xiàng)目名稱(chēng)：間質(zhì)成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要：腫瘤間質(zhì)細(xì)胞，特別是間質(zhì)成纖維細(xì)胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。它既是細(xì)胞外基質(zhì)的主要生產(chǎn)者，與腫瘤質(zhì)地的軟硬，包膜的形成有關(guān)；又能分泌多種細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)血管的新生和免疫細(xì)胞的招募與激活等。然而，由于成纖維細(xì)胞的多樣化，動(dòng)物模型的不完善，人們對(duì)各類(lèi)成纖維細(xì)胞如何影響腫瘤的生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移與排斥了解甚少。FSP-TK轉(zhuǎn)基因小鼠的出現(xiàn)為成纖維細(xì)胞的體內(nèi)研究提供了理想的動(dòng)物模型，通過(guò)注射化學(xué)藥物GCV可在腫瘤發(fā)生的不同時(shí)期內(nèi)，特異地清除或抑制體內(nèi)或腫瘤中的成纖維細(xì)胞，進(jìn)而觀察腫瘤生長(zhǎng)的變化。本項(xiàng)目擬采用腫瘤細(xì)胞移植，化學(xué)物致癌等方法從以下3個(gè)方面開(kāi)展研究：1）成纖維細(xì)胞對(duì)腫瘤包膜形成和腫瘤轉(zhuǎn)移的影響與機(jī)制；2）腫瘤細(xì)胞與成纖維細(xì)胞之間的相互作用和時(shí)間效應(yīng)；3）纖維化對(duì)化學(xué)物致癌過(guò)程的影響與機(jī)制。揭示成纖維細(xì)胞及其產(chǎn)物在腫瘤發(fā)生和生長(zhǎng)過(guò)程中的作用與機(jī)制，將為腫瘤的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700794學(xué)科代碼 C03030302
項(xiàng)目名稱(chēng)：腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞在肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移中的作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：腫瘤微環(huán)境和腫瘤細(xì)胞之間是密不可分的功能整體。腫瘤微環(huán)境在癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的作用日益受到重視，已經(jīng)成為探索預(yù)測(cè)腫瘤預(yù)后和防治腫瘤的新熱點(diǎn)。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（TAF）是腫瘤微環(huán)境內(nèi)最主要的非炎癥、免疫細(xì)胞成分，在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中均具有重要作用，但在肝癌方面的研究還比較零星。我們擬在既往對(duì)肝癌微環(huán)境系列研究的基礎(chǔ)上，深入研究TAF與肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移潛能的關(guān)系；利用組織細(xì)胞原代培養(yǎng)法和我所擁有的轉(zhuǎn)移潛能不同的肝癌細(xì)胞系，研究TAF與肝癌細(xì)胞之間的相互作用；利用信號(hào)傳導(dǎo)分類(lèi)基因芯片，篩選肝癌細(xì)胞與TAF相互作用的信號(hào)傳導(dǎo)通路，以探索肝癌細(xì)胞與TAF相互作用的可能機(jī)制，為將來(lái)設(shè)計(jì)阻斷"肝癌細(xì)胞與TAF相互作用促進(jìn)肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移"的藥物提供新的靶點(diǎn)，為探索新的預(yù)防肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的方法提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770897學(xué)科代碼 C03030201
項(xiàng)目名稱(chēng)：急性心肌梗塞后室性心律失常和凝血酶受體的激活

申請(qǐng)書(shū)摘要：急性心梗后室性心律失常是心梗后死亡的主要原因。但其發(fā)生機(jī)理未明。有許多證據(jù)顯示凝血酶有能引起室性心律失常的分子生物學(xué)基礎(chǔ)并證實(shí)它在灌注的心臟中能引起室性心律失常?？祁}負(fù)責(zé)人目前證實(shí)凝血酶能提高胚胎干細(xì)胞分化而來(lái)的心肌樣細(xì)胞的自律性，用分子基因工程改造的胚胎干細(xì)胞分化而來(lái)的心肌樣細(xì)胞表達(dá)大量的凝血酶受體時(shí)不僅其自律性增加，而且其對(duì)凝血酶的反應(yīng)也增加.凝血酶受體在心梗后的表達(dá)也顯著增加。我們還證明了在大鼠心梗摸型中凝血酶拮抗劑能減少心梗后室性心律失常的發(fā)生但受體激動(dòng)劑能增加心梗后心律失常的發(fā)生，而且這些作用和KATP通道相關(guān)。進(jìn)一步我們需要探索凝血酶受體作用的細(xì)胞電生理基礎(chǔ)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770901學(xué)科代碼 C03030201
項(xiàng)目名稱(chēng)：p75 NTR信號(hào)途徑對(duì)心肌梗死后神經(jīng)增生的調(diào)控及與跨室壁電異質(zhì)性的關(guān)系
申請(qǐng)書(shū)摘要：心肌梗死后猝死的預(yù)防一直是臨床工作的重點(diǎn)與難點(diǎn)，交感神經(jīng)過(guò)度增生的發(fā)現(xiàn)為心肌梗死后猝死的機(jī)制探索提供了新思路。本研究擬采用健康兔制備心肌梗死模型，通過(guò)免疫熒光、分子生物學(xué)和膜片鉗等技術(shù)探討神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體p75NTR及其信號(hào)通路對(duì)心梗后跨壁三層心肌組織中交感神經(jīng)過(guò)度增生分布影響及其與復(fù)極離散度和跨室壁通道電流的關(guān)系，并進(jìn)一步探討可能的分子機(jī)制。本項(xiàng)目以p75NTR為切入點(diǎn)，探討心梗后心室內(nèi)交感神經(jīng)增生與電重塑的關(guān)系，旨在揭示心梗后惡性心律失常及猝死發(fā)生的機(jī)制和始動(dòng)因素，以便早期采取有效的手段干預(yù)，使心臟神經(jīng)的增生達(dá)到適度的平衡和均勻狀態(tài)，可能對(duì)心梗后猝死的預(yù)防起到更積極的作用。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770802學(xué)科代碼 C010706
項(xiàng)目名稱(chēng)：k-阿片受體通過(guò)調(diào)節(jié)縫隙連接蛋白Cx43參與抗缺血性心律失常的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：心肌的縫隙連接是細(xì)胞間電傳導(dǎo)協(xié)調(diào)有序的重要保證。最新研究表明，心肌缺血不僅有交感神經(jīng)興奮引起的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣增高，而且可使心室肌縫隙連接的主要功能蛋白Cx43出現(xiàn)功能異常，引起縫隙連接出現(xiàn)電脫藕聯(lián)而致心律失常。本課題組研究表明，k-阿片受體激活后可影響交感神經(jīng)的興奮性和抑制交感遞質(zhì)的釋放及抑制beta-受體的作用，它有可能通過(guò)抑制缺血時(shí)交感和beta-受體興奮引起的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣升高，從而間接(或可能直接)改善Cx43的功能改變，抑制缺血性心律失常的發(fā)生。本研究擬以大鼠心肌缺血為模型，采用電生理學(xué)、Westernblotting、免疫熒光標(biāo)記和激光共聚焦顯微技術(shù)等，首次研究心肌k-阿片受體對(duì)Cx43的調(diào)節(jié)作用及兩者的空間結(jié)構(gòu)關(guān)系，闡明Cx43在阿片受體介導(dǎo)的抗缺血性心律失常中的作用機(jī)制。預(yù)期結(jié)果可為認(rèn)識(shí)缺血性心律失常提供新的學(xué)術(shù)見(jiàn)解，也可為臨床應(yīng)用阿片類(lèi)物質(zhì)防治缺血性心律失常提供科學(xué)依據(jù)。

30760248 學(xué)科代碼 C03030304
項(xiàng)目名稱(chēng) Endoglin基因修飾腫瘤/DC雜交細(xì)胞誘生靶向特異性抗人肺癌CTL疫苗的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要Endoglin(EDG)是腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞膜表面蛋白，是腫瘤血管生成的標(biāo)志性分子之一。樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)是體內(nèi)抗原提呈功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞。本研究擬在完成省自然科學(xué)基金子課題"抗肺癌DC疫苗研究"和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的子課題"EndoglinDNA疫苗誘導(dǎo)抗癌免疫反應(yīng)"的基礎(chǔ)上，以體內(nèi)癌細(xì)胞和腫瘤新生血管內(nèi)皮細(xì)胞為直接目標(biāo)，依據(jù)腫瘤抗原提呈給T細(xì)胞的機(jī)理，將轉(zhuǎn)染鼠EDG表達(dá)基因的原代培養(yǎng)的肺癌患者癌細(xì)胞與患者的DC融合成雜交細(xì)胞，該細(xì)胞與患者的T細(xì)胞混合培養(yǎng)誘生特異性CTL，完成體外細(xì)胞毒實(shí)驗(yàn)。用原代培養(yǎng)的人肺癌細(xì)胞與重建肺癌病人免疫系統(tǒng)的SCID鼠建立腫瘤動(dòng)物模型，將轉(zhuǎn)染鼠EDG基因的荷瘤鼠癌細(xì)胞和荷瘤鼠DC融合成雜交細(xì)胞后，再與荷瘤鼠T細(xì)胞混合培養(yǎng)，誘生擴(kuò)增的CTL回輸至荷人肺癌SCID鼠體內(nèi)，研究其對(duì)體內(nèi)癌細(xì)胞和腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞直接產(chǎn)生"雙重"細(xì)胞毒作用所誘導(dǎo)的抗癌效應(yīng)。

30760073 學(xué)科代碼 C03020303 項(xiàng)目名稱(chēng) 重組endoglin與細(xì)菌表面抗原分子疫苗抗腫瘤作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腫瘤血管生成是腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移的必要條件，endoglin主要分布于腫瘤新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤周?chē)M織的細(xì)胞表面，是腫瘤血管生成標(biāo)志性分子。研究已經(jīng)表明，使用抗endoglin單克隆抗體被動(dòng)免疫治療可以有效抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。但是，單克隆抗體被動(dòng)免疫治療存在許多不足，本研究擬利用基因工程技術(shù)，將endoglin胞外段基因序列插入大腸埃希氏菌表面抗原蛋白分子Ag43中，將endoglin作為Ag43分子的一部分（嵌合于Ag43中）讓大腸埃希氏菌展示于細(xì)菌表面，提取并純化這一嵌合的Ag43-endoglin重組蛋白，然后用作疫苗主動(dòng)免疫小鼠腫瘤模型，了解是否能誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗endoglin的體液免疫反應(yīng)，從而達(dá)到主動(dòng)免疫治療腫瘤的目的，進(jìn)而研究其作用機(jī)理，為腫瘤免疫治療探討一種新的方法。

30770492 脂筏通過(guò)質(zhì)膜Ca2+-ATPase調(diào)控細(xì)胞Ca2+外流的機(jī)理
申請(qǐng)書(shū)摘要生物膜具有脂筏結(jié)構(gòu)且作為功能平臺(tái)參與眾多生物學(xué)功能的觀點(diǎn)已日益被廣泛接受，但脂筏調(diào)控膜蛋白功能的機(jī)理尚不清楚。本申請(qǐng)以質(zhì)膜Ca2+-ATPase（PMCA）為研究目標(biāo)，研究其在細(xì)胞質(zhì)膜上的定位及其受脂筏調(diào)控的機(jī)理。已知PMCA位于脂筏上并具有較高活性，而非脂筏區(qū)上的PMCA活性較低，但脂筏調(diào)控PMCA活性的機(jī)理尚不清楚。我們?cè)趧偨Y(jié)題的基金委重點(diǎn)基金資助下，發(fā)現(xiàn)脂筏的主要成分之一－神經(jīng)節(jié)苷脂調(diào)控PMCA的活性。本申請(qǐng)以在體和體外重組相結(jié)合，通過(guò)分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)生化、細(xì)胞生物學(xué)、生物物理等技術(shù)和方法，在體調(diào)控細(xì)胞質(zhì)膜的脂筏結(jié)構(gòu)或體外建立人工脂筏模型重組PMCA，研究鞘脂、Caveolin等脂筏內(nèi)含的特異性脂和蛋白與PMCA的相互作用，驗(yàn)證脂筏動(dòng)態(tài)聚集與解聚調(diào)控PMCA功能的假說(shuō)，闡明脂筏調(diào)控PMCA功能的分子機(jī)理。

20772077 脂筏微區(qū)超分子聚集體結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)特征與穩(wěn)定性研究
申請(qǐng)書(shū)摘要生物膜中脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)的變化與一些疾病密切相關(guān)，其關(guān)鍵因素是脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)特征與穩(wěn)定性決定著生物膜的功能，針對(duì)這一關(guān)鍵問(wèn)題，本項(xiàng)目提出從動(dòng)物細(xì)胞提取脂筏與體外模擬脂筏相結(jié)合的研究入手，從超分子水平對(duì)脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)展開(kāi)研究。主要研究目標(biāo)的框架是：(1)通過(guò)從動(dòng)物細(xì)胞提取脂筏，對(duì)其形態(tài)、結(jié)構(gòu)及成分進(jìn)行定性、定量研究, 揭示脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)特征、穩(wěn)定性與生物功能之間的關(guān)系；(2)通過(guò)模擬脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)，重點(diǎn)對(duì)二元體系和三元體系的超分子聚集體結(jié)構(gòu)的多形性進(jìn)行研究和探索，逐步向活細(xì)胞層次推進(jìn)，弄清該復(fù)雜過(guò)程中鞘脂、膽固醇和特殊蛋白質(zhì)之間如何形成脂筏微區(qū)、脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)之間如何相互轉(zhuǎn)化以及特殊蛋白質(zhì)對(duì)脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)影響等關(guān)鍵問(wèn)題;(3)通過(guò)動(dòng)物細(xì)胞提取脂筏與體外模擬脂筏相結(jié)合的方法，從超分子水平闡明脂筏微區(qū)結(jié)構(gòu)與功能的生物學(xué)意義，為多種疾病發(fā)病機(jī)理的研究和治療方法的開(kāi)發(fā)提供理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支持。

30471973 PPARγ在胃腸道腫瘤和正常組織放射和細(xì)胞毒藥物損傷中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要腹部和盆腔腫瘤的放射治療和化療常造成正常組織的損傷。因此，如何降低正常組織的損傷，提高腫瘤的局部控制率是腫瘤放射治療和化療的難題。由于對(duì)胃腸道正常組織損傷的分子生物學(xué)機(jī)制知之甚少，所以利用分子生物學(xué)方法或分子生物學(xué)靶向藥物預(yù)防和治療胃腸道正常組織放化療損傷還是一塊待開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。胃腸道放化療損傷在組織病理學(xué)上表現(xiàn)為早期炎性反應(yīng)和細(xì)胞的代償性增殖。PPARγ具有抑制炎性反應(yīng)、抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤生長(zhǎng)等作用。PPARγ在多種細(xì)胞中特別是胃腸道組織和胃腸道腫瘤中高表達(dá)。但是，PPARγ在胃腸道腫瘤和正常組織放射損傷或細(xì)胞毒性藥物治療中的變化，以及PPARγ活化后對(duì)胃腸道正常和腫瘤組織細(xì)胞毒性和放射損傷的影響、分子生物學(xué)變化，還未見(jiàn)報(bào)道。因此，研究PPARγ在胃腸道正常和腫瘤組織放射損傷和細(xì)胞毒性藥物損傷中的作用，將具有創(chuàng)新性意義和臨床實(shí)用價(jià)值。

30730005 腸道微生物群落的結(jié)構(gòu)動(dòng)力學(xué)與功能解析研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腸道菌群是自然界最為復(fù)雜和最為重要的微生物群落類(lèi)型之一，解析其結(jié)構(gòu)和功能的關(guān)系是國(guó)際學(xué)科前沿課題，對(duì)人體健康也意義重大。本項(xiàng)目擬以高脂飲食＋STZ誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性2型糖尿病大鼠為模式系統(tǒng)，利用針對(duì)16SrRNA基因的PCR-DGGE、T-RFLP指紋圖技術(shù)和高通量短標(biāo)簽測(cè)序技術(shù)，對(duì)糖尿病大鼠、造模抵抗大鼠和健康對(duì)照腸道菌群進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)及動(dòng)力學(xué)研究，結(jié)合生理生化指標(biāo)測(cè)定，利用多變量相關(guān)分析，對(duì)比大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的特征性差異，尋找與疾病直接相關(guān)的腸道菌群分子分類(lèi)標(biāo)記，并以此引導(dǎo)對(duì)可培養(yǎng)的功能菌類(lèi)群的分離和功能驗(yàn)證；同時(shí)，對(duì)篩選出的典型個(gè)體的腸道元基因組用454技術(shù)進(jìn)行大規(guī)模測(cè)序、拼接和基因預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)生境專(zhuān)一性基因類(lèi)型。從而建立通過(guò)群落結(jié)構(gòu)和功能動(dòng)力學(xué)變化分析，來(lái)鑒定參與疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程的重要腸道功能菌和功能基因的技術(shù)方法，力求深入理解宿主與菌群的互作機(jī)制，并為人類(lèi)元基因組研究開(kāi)拓新的技術(shù)路線。

50375093 基于逆向工程的人體髖關(guān)節(jié)生物形態(tài)與匹配特性研究
申請(qǐng)書(shū)摘要有效地增強(qiáng)人工假體與骨結(jié)合面的長(zhǎng)期穩(wěn)定性是提高髖部人工關(guān)節(jié)置換手術(shù)遠(yuǎn)期效果的關(guān)鍵。本項(xiàng)目以人體髖關(guān)節(jié)生物標(biāo)本為對(duì)象，以逆向工程技術(shù)的原理、方法為支撐，研究人體髖臼的測(cè)量、建模、分析方法，建立其可控的參數(shù)化模型，通過(guò)對(duì)幾何形狀的統(tǒng)計(jì)分析，揭示人體髖臼的自然生物形態(tài)，通過(guò)接觸力學(xué)分析、快速原型及醫(yī)學(xué)試驗(yàn)驗(yàn)證所建立幾何模型的合理型。建立可作為人工假體設(shè)計(jì)依據(jù)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，為人工假體設(shè)計(jì)的更趨合理提供依據(jù)，

申請(qǐng)書(shū)主題詞 逆向工程;人體關(guān)節(jié);幾何形態(tài);接觸有限元分析
結(jié)題中文摘要長(zhǎng)期以來(lái)，人工髖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)頭和髖臼窩的幾何形狀一直停留在球體的簡(jiǎn)化假設(shè)上。這種簡(jiǎn)化一方面加大了頭臼承載接觸時(shí)的應(yīng)力集中，使得臼窩的局部磨損加重；同時(shí)為手術(shù)時(shí)半球型髖臼假體與人體髖臼骨界面的密貼造成困難，所以，在大量的醫(yī)學(xué)解剖實(shí)踐中，這種簡(jiǎn)化假設(shè)的合理性一直受到許多的骨外科專(zhuān)家的懷疑。從而出現(xiàn)了大量定制式人工關(guān)節(jié)的研究與實(shí)踐，定制式人工關(guān)節(jié)，雖然可較好解決人工關(guān)節(jié)頭臼間的配合問(wèn)題，但是這種方式大大增加了人工關(guān)節(jié)的制造難度和成本。本項(xiàng)目提出了一種基于逆向工程的人體髖關(guān)節(jié)生物幾何形態(tài)分析和建模方法。旨在以人體髖骨標(biāo)本實(shí)物為對(duì)象，以反求工程的理論技術(shù)方法為支撐，建立參數(shù)可控的人體髖臼的生物形態(tài)幾何模型；通過(guò)對(duì)一定量髖骨標(biāo)本的統(tǒng)計(jì)分析，提供以上述可控參數(shù)為特征值的人工髖關(guān)節(jié)系列，并建立人體髖骨外形結(jié)構(gòu)參數(shù)與關(guān)節(jié)系列的對(duì)應(yīng)關(guān)系，以便在少量CT或X光片數(shù)據(jù)的指導(dǎo)下，為臨床實(shí)施選擇提供依據(jù)。通過(guò)研究成果開(kāi)發(fā)，構(gòu)建了集模型測(cè)量、數(shù)據(jù)處理、建模分析于一體的人體關(guān)節(jié)幾何形態(tài)分析與建模系統(tǒng)，并與上海第九人民醫(yī)院骨科進(jìn)行了合作，進(jìn)行了臨床應(yīng)用研究，提出一種全新的旋轉(zhuǎn)橢球體模型。

30670576 基于影像特征的椎體成形術(shù)精確建模及臨床應(yīng)用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要 在實(shí)施椎體成形術(shù)前后分別對(duì)骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折椎體進(jìn)行CT、MRI掃描，融合CT、MRI影像信息，建立精確的幾何模型，進(jìn)一步建立多孔彈性有限元模型，研究椎體的應(yīng)力-應(yīng)變的分布特征和形變特征，借助工程斷裂力學(xué)方法研究椎體骨質(zhì)疏松性壓縮性骨折的機(jī)理、應(yīng)用骨水泥修復(fù)椎體骨折的機(jī)理。對(duì)椎體成形術(shù)過(guò)程中應(yīng)力-應(yīng)變的發(fā)展進(jìn)行檢測(cè)、分析和模擬。完成骨水泥的注入劑量、分布和注入方式對(duì)椎體成形術(shù)效果的定性和定量關(guān)系的研究。探索椎體成形術(shù)后對(duì)臨近椎體載荷傳遞影響機(jī)理和導(dǎo)致臨近椎體發(fā)生新骨折的生物力學(xué)機(jī)理。從而研究一種介入治療的圖像仿真系統(tǒng)，為椎體成形術(shù)基于病人個(gè)體特征治療的實(shí)施方案的有效性、安全性和預(yù)期效果提供一種檢測(cè)、分析和評(píng)估新技術(shù)。預(yù)期的模型、算法和應(yīng)用軟件將對(duì)椎體成形術(shù)的手術(shù)指導(dǎo)和治療效果評(píng)估產(chǎn)生重要影響。

30671101 建立北方地區(qū)成人腰椎椎骨形態(tài)學(xué)和生物力學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)
申請(qǐng)書(shū)摘要 "有限元"這一概念在上世紀(jì)40 年代提出。Belytscho最早建立了脊柱三維有限元模型。有限元分析法能在一定程度上代替生物力學(xué)實(shí)驗(yàn),并能對(duì)實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)行控制和模擬活體下的力學(xué)情況。但是有限元分析法在脊柱生物力學(xué)研究中仍有許多問(wèn)題亟待解決，其中最主要的是:椎骨、韌帶等組織的力學(xué)性質(zhì)極其復(fù)雜,難以得到足夠和可靠的測(cè)定數(shù)據(jù)。本項(xiàng)目設(shè)計(jì)：1、通過(guò)生物塑化薄層切片技術(shù)、SEQCT和螺旋CT等方法直接和間接測(cè)量成人新鮮腰椎椎骨，獲得腰椎的表面和內(nèi)部的形態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)，并通過(guò)三維重建技術(shù)獲取均一化的標(biāo)準(zhǔn)成人男性和女性腰椎三維模型；2、根據(jù)椎骨的內(nèi)在和外在的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將腰椎的皮質(zhì)骨和松質(zhì)骨分成不同亞區(qū)，按照性別、年齡段、正常和異常組，通過(guò)力學(xué)試驗(yàn)獲得各亞區(qū)的生物力學(xué)參數(shù),為腰椎有限元模型提供足夠和可靠的測(cè)定數(shù)據(jù)。3、利用所獲得的腰椎形態(tài)學(xué)和生物力學(xué)數(shù)據(jù)，進(jìn)行腰椎的有限元分析，建立精細(xì)三維腰椎有限元模型。

10772176 基于醫(yī)療圖像的人體上肢的血液流動(dòng)和傳熱傳質(zhì)的計(jì)算模擬
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究的目的是要對(duì)人體真實(shí)形狀的三維上肢的血液流動(dòng)和傳熱傳質(zhì)現(xiàn)象進(jìn)行數(shù)值模擬。在考察人體的血液流動(dòng),末梢溫度調(diào)節(jié)及氧氣輸送機(jī)理的同時(shí),為新一代人體假肢的開(kāi)發(fā),藥物輸送,血糖的非侵入檢測(cè)以及腦部的低溫治療等提供實(shí)驗(yàn)平臺(tái)。利用CT,MRI等醫(yī)療圖像數(shù)據(jù)建立人體幾何模型并進(jìn)行數(shù)值解析是生物力學(xué)研究中新型的重要建模方法。本研究將利用MRI醫(yī)療斷面圖像取得人體上肢形狀的數(shù)據(jù)以建立計(jì)算網(wǎng)格模型。在此基礎(chǔ)上結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)模型，自律神經(jīng)系統(tǒng)模型和生物組織的傳熱傳質(zhì)數(shù)學(xué)模型,應(yīng)用有限元法再現(xiàn)人體上肢的血液流動(dòng)特性及傳熱和氧氣輸送特性。同時(shí)，利用非侵入測(cè)試技術(shù)（超聲波血流儀，紅外攝影儀等）對(duì)人體在不同環(huán)境下的血流和溫度變化進(jìn)行測(cè)量，為建立數(shù)學(xué)模型提供依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772199 學(xué)科代碼 C03030306
項(xiàng)目名稱(chēng)：COL6A1基因及其產(chǎn)物與黃韌帶骨化的相關(guān)性研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：黃韌帶骨化、后縱韌帶骨化和彌散性特發(fā)骨肥大癥均屬于脊柱韌帶骨化，對(duì)于這種異位骨化的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚。研究表明COL6A1基因是后縱韌帶骨化和彌散性特發(fā)骨肥大癥共同的相關(guān)基因；最近我們的研究結(jié)果顯示COL6A1基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)性與黃韌帶骨化發(fā)病存在顯著相關(guān)性。因此研究α1(Ⅵ)型膠原和Ⅵ型膠原在脊柱韌帶骨化病理生理中的作用機(jī)制有重要作用。我們準(zhǔn)備進(jìn)一步篩查COL6A1基因啟動(dòng)子區(qū)存在的SNPs，明確它們與黃韌帶骨化的關(guān)系。另外分別應(yīng)用COL6A1基因過(guò)表達(dá)技術(shù)、Ⅵ型膠原作為體外支架培養(yǎng)以及Ⅵ型膠原經(jīng)蛋白酶溶解后的水溶性降解產(chǎn)物作為細(xì)胞培養(yǎng)添加物等方法從不同角度了解Ⅵ型膠原在MSCs向成骨細(xì)胞方向分化過(guò)程中和成骨細(xì)胞功能表達(dá)中的作用。另外通過(guò)分別單獨(dú)阻斷FAK表達(dá)和ERK1/2磷酸化過(guò)程明確Ⅵ型膠原和其降解產(chǎn)物是如何通過(guò)FAK和ERK1/2信號(hào)通路參與調(diào)控MSCs分化和成骨細(xì)胞功能表達(dá)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30600829 學(xué)科代碼 C030504

項(xiàng)目名稱(chēng)：益氣化瘀軟堅(jiān)法調(diào)控BMP-Runx2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)延緩頸椎OPLL的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：后縱韌帶骨化(OPLL)是后縱韌帶內(nèi)的異位骨形成，常發(fā)生在頸椎。它壓迫脊髓、脊神經(jīng)根和脊髓前動(dòng)脈，產(chǎn)生嚴(yán)重脊髓損害和神經(jīng)根刺激癥狀，是一種難治性疾病。本課題在建立人類(lèi)頸椎后縱韌帶成纖維細(xì)胞培養(yǎng)方法的基礎(chǔ)上，通過(guò)BMP-2誘導(dǎo)，建立體外OPLL模型，采用細(xì)胞學(xué)、藥理血清學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)，深入研究BMP-Runx2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及上、下游相關(guān)信號(hào)分子在OPLL形成過(guò)程中的作用機(jī)理，觀察益氣化瘀軟堅(jiān)方、益氣方、化瘀方、軟堅(jiān)方和硫酸軟骨素對(duì)Runx2、Osterix、Smad1、Smad5、Osteopontin、ALP、I型、Ⅱ型、Ⅹ型膠原、MMP-13基因與蛋白表達(dá)的影響，綜合評(píng)價(jià)這些中藥小復(fù)方調(diào)控BMP-Runx2相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)錄因子的過(guò)程，探索益氣化瘀軟堅(jiān)法延緩OPLL發(fā)病的機(jī)理、尋找中醫(yī)藥治療有效靶點(diǎn)，從中醫(yī)"氣血理論"、"痰瘀理論"的角度探索益氣化瘀軟堅(jiān)法延緩OPLL的具體含義。

30772022 磷酸酯酶在HSP70抑制LPS所致炎癥反應(yīng)中的作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目從磷酸酯酶角度探討HSP70抑制NF-κB活化及炎癥反應(yīng)的機(jī)制。采用LPS刺激RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)。通過(guò)轉(zhuǎn)染HSP70基因或其反義寡核苷酸，觀察HSP70過(guò)表達(dá)或表達(dá)抑制對(duì)LPS所致炎癥介質(zhì)表達(dá)、ΙκB降解、NF-κB/P65核移位的影響，并采用EMSA及熒光素酶報(bào)道基因技術(shù)研究HSP70對(duì)NF-κB的DNA結(jié)合活性及轉(zhuǎn)錄活性的影響。應(yīng)用酶催化其底物反應(yīng)的原理，分析巨噬細(xì)胞經(jīng)HSR或轉(zhuǎn)HSP70基因后磷酸酯酶總活性及磷酸酯酶2A（PP2A）活性的變化。采用免疫共沉淀技術(shù)，探討HSP70是否與PP2A或ΙκB激酶（ΙKK）的亞單位具有相互作用，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用的功能結(jié)構(gòu)域分析。采用無(wú)細(xì)胞體系，在體外觀察HSP70對(duì)PP2A或ΙKK活性的影響。開(kāi)展本研究可望發(fā)現(xiàn)HSP70控制炎癥反應(yīng)的新的重要靶分子，為SIRS等炎癥性疾病的防治提供新思路。

30770945 氣道中性粒細(xì)胞炎癥中IL-4誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8產(chǎn)生的信號(hào)途徑的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要?dú)獾姥装Y是呼吸系疾病最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制，而中性粒細(xì)胞是引起氣道炎癥的主要細(xì)胞之一。氣道炎癥中中性粒細(xì)胞聚集的機(jī)制不完全清楚。其中，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)氣道炎癥的集聚和遷移中起著重要的作用。CXCL-8是至今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化因子。而IL-4在氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)IL-4不僅刺激中性粒細(xì)胞分泌CXCL-8，同時(shí)上調(diào)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8的表達(dá)。但是IL-4誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生CXCL-8的信號(hào)途徑尚無(wú)研究報(bào)道。我們推測(cè)在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在IL-4/NF-κB/CXCL-8和（或）IL-4/MAPK/CXCL-8信號(hào)傳導(dǎo)途徑。IL-4通過(guò)上述途徑誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8的表達(dá)以促進(jìn)氣道中性粒細(xì)胞炎癥。本課題通過(guò)對(duì)IL-4誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8表達(dá)的信號(hào)途徑的研究,探討氣道中性粒細(xì)胞炎癥的機(jī)制，為改善氣道中性粒細(xì)胞炎癥尋找新的作用靶點(diǎn)。

30772098 Kupffer細(xì)胞中LXRα通過(guò)GRIP1抑制IRF-3活性負(fù)性調(diào)控炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要巨噬細(xì)胞中肝X受體(LXR)α在脂代謝與免疫調(diào)控中起關(guān)鍵作用，是兩者之間的交匯點(diǎn)。一方面，在共激活因子CBP協(xié)同下,各種炎癥刺激信號(hào)通過(guò)干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）特異性抑制LXRα的轉(zhuǎn)錄活性。另一方面，LXRα又可抑制IRF3介導(dǎo)的多種炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。但LXRα負(fù)性抑制IRF3活性的機(jī)制尚不清楚。因此，闡明LXRα抑制IRF3的抗炎機(jī)制，對(duì)機(jī)體調(diào)控炎癥反應(yīng)和促進(jìn)脂代謝具有雙重意義。新近發(fā)現(xiàn)，GRIP1是IRF3轉(zhuǎn)錄激活中非常重要的共激活因子，而LXRα結(jié)構(gòu)上又有GRIP1結(jié)合位點(diǎn)，推測(cè)LXRα、GRIP1和IRF3三者之間存在相互作用關(guān)系。本項(xiàng)目選擇肝Kupffer細(xì)胞為靶細(xì)胞，從轉(zhuǎn)活化抑制和基因調(diào)控角度出發(fā)，利用免疫共沉淀等技術(shù)，研究LXRα通過(guò)GRIP1對(duì)IRF3的抑制作用，探討LXRα調(diào)控IRF-3活性、負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制，為闡明LXRα確切的抗炎機(jī)制作一些探索性的工作。

30772022 磷酸酯酶在HSP70抑制LPS所致炎癥反應(yīng)中的作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目從磷酸酯酶角度探討HSP70抑制NF-κB活化及炎癥反應(yīng)的機(jī)制。采用LPS刺激RAW264.7小鼠巨噬細(xì)胞誘發(fā)炎癥反應(yīng)。通過(guò)轉(zhuǎn)染HSP70基因或其反義寡核苷酸，觀察HSP70過(guò)表達(dá)或表達(dá)抑制對(duì)LPS所致炎癥介質(zhì)表達(dá)、ΙκB降解、NF-κB/P65核移位的影響，并采用EMSA及熒光素酶報(bào)道基因技術(shù)研究HSP70對(duì)NF-κB的DNA結(jié)合活性及轉(zhuǎn)錄活性的影響。應(yīng)用酶催化其底物反應(yīng)的原理，分析巨噬細(xì)胞經(jīng)HSR或轉(zhuǎn)HSP70基因后磷酸酯酶總活性及磷酸酯酶2A（PP2A）活性的變化。采用免疫共沉淀技術(shù)，探討HSP70是否與PP2A或ΙκB激酶（ΙKK）的亞單位具有相互作用，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步進(jìn)行蛋白質(zhì)相互作用的功能結(jié)構(gòu)域分析。采用無(wú)細(xì)胞體系，在體外觀察HSP70對(duì)PP2A或ΙKK活性的影響。開(kāi)展本研究可望發(fā)現(xiàn)HSP70控制炎癥反應(yīng)的新的重要靶分子，為SIRS等炎癥性疾病的防治提供新思路。

30770945 氣道中性粒細(xì)胞炎癥中IL-4誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8產(chǎn)生的信號(hào)途徑的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要?dú)獾姥装Y是呼吸系疾病最常見(jiàn)的發(fā)病機(jī)制，而中性粒細(xì)胞是引起氣道炎癥的主要細(xì)胞之一。氣道炎癥中中性粒細(xì)胞聚集的機(jī)制不完全清楚。其中，肺血管內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)氣道炎癥的集聚和遷移中起著重要的作用。CXCL-8是至今發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)的中性粒細(xì)胞趨化因子。而IL-4在氣道炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。我們前期研究發(fā)現(xiàn)IL-4不僅刺激中性粒細(xì)胞分泌CXCL-8，同時(shí)上調(diào)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8的表達(dá)。但是IL-4誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生CXCL-8的信號(hào)途徑尚無(wú)研究報(bào)道。我們推測(cè)在肺血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在IL-4/NF-κB/CXCL-8和（或）IL-4/MAPK/CXCL-8信號(hào)傳導(dǎo)途徑。IL-4通過(guò)上述途徑誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8的表達(dá)以促進(jìn)氣道中性粒細(xì)胞炎癥。本課題通過(guò)對(duì)IL-4誘導(dǎo)肺血管內(nèi)皮細(xì)胞CXCL-8表達(dá)的信號(hào)途徑的研究,探討氣道中性粒細(xì)胞炎癥的機(jī)制，為改善氣道中性粒細(xì)胞炎癥尋找新的作用靶點(diǎn)。

30772098 Kupffer細(xì)胞中LXRα通過(guò)GRIP1抑制IRF-3活性負(fù)性調(diào)控炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要巨噬細(xì)胞中肝X受體(LXR)α在脂代謝與免疫調(diào)控中起關(guān)鍵作用，是兩者之間的交匯點(diǎn)。一方面，在共激活因子CBP協(xié)同下,各種炎癥刺激信號(hào)通過(guò)干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF3）特異性抑制LXRα的轉(zhuǎn)錄活性。另一方面，LXRα又可抑制IRF3介導(dǎo)的多種炎癥信號(hào)傳導(dǎo)。但LXRα負(fù)性抑制IRF3活性的機(jī)制尚不清楚。因此，闡明LXRα抑制IRF3的抗炎機(jī)制，對(duì)機(jī)體調(diào)控炎癥反應(yīng)和促進(jìn)脂代謝具有雙重意義。新近發(fā)現(xiàn)，GRIP1是IRF3轉(zhuǎn)錄激活中非常重要的共激活因子，而LXRα結(jié)構(gòu)上又有GRIP1結(jié)合位點(diǎn)，推測(cè)LXRα、GRIP1和IRF3三者之間存在相互作用關(guān)系。本項(xiàng)目選擇肝Kupffer細(xì)胞為靶細(xì)胞，從轉(zhuǎn)活化抑制和基因調(diào)控角度出發(fā)，利用免疫共沉淀等技術(shù)，研究LXRα通過(guò)GRIP1對(duì)IRF3的抑制作用，探討LXRα調(diào)控IRF-3活性、負(fù)性調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的分子機(jī)制，為闡明LXRα確切的抗炎機(jī)制作一些探索性的工作。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30571868 學(xué)科代碼：C03030306
項(xiàng)目名稱(chēng)：應(yīng)力在胸椎黃韌帶骨化中分子機(jī)制的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：胸椎黃韌帶骨化的發(fā)病機(jī)制和有效防治一直是臨床醫(yī)學(xué)的棘手難題。該病起病隱匿、致癱率高、手術(shù)危險(xiǎn)性大、復(fù)發(fā)率高，近年來(lái)發(fā)病呈上升勢(shì)頭。本課題組前期的臨床和病理研究發(fā)現(xiàn)：局部力學(xué)損傷很可能是該病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。故本課題擬：以應(yīng)力為切入點(diǎn)，培養(yǎng)正常及患者手術(shù)后胸椎黃韌帶細(xì)胞，使其接受不同應(yīng)力以及高危因素作用后，觀察細(xì)胞的增殖能力、各項(xiàng)成、抑骨基因、因子及成骨生化等指標(biāo)的影響，以期探明應(yīng)力促進(jìn)骨化的條件和范圍。進(jìn)一步觀察應(yīng)力對(duì)細(xì)胞的Ca離子通道、整合素家族等通路的影響及其與成、抑骨基因的關(guān)系，探索上述過(guò)程的啟動(dòng)環(huán)節(jié)、下游事件、不同事件間的相互關(guān)系及調(diào)控機(jī)制，從而徹底闡明胸椎OLF的細(xì)致機(jī)制，為臨床解決該病的早期診斷、有效防治等問(wèn)題提供理論基礎(chǔ)。本課題前期工作已有10篇論文發(fā)表，查新未見(jiàn)國(guó)內(nèi)外有類(lèi)似報(bào)道，提示具有明顯的源頭創(chuàng)新性

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30701129 學(xué)科代碼C03050401
項(xiàng)目名稱(chēng)：基于間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨分化過(guò)程研究“腎主骨”的物質(zhì)基礎(chǔ)
申請(qǐng)書(shū)摘要："腎主骨"是中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)的核心理論之一，探討其物質(zhì)基礎(chǔ)至關(guān)重要。中醫(yī)"腎精"概念和干細(xì)胞理論在內(nèi)涵和外延上的相似之處提示：從間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨分化過(guò)程著手，可能是揭示"腎主骨"本質(zhì)的理想切入點(diǎn)。本研究以軟骨組織工程技術(shù)為研究平臺(tái)，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入聚乙醇酸三維支架中，誘導(dǎo)向軟骨細(xì)胞分化。分別在體外培養(yǎng)體系、SCID小鼠組織移植模型、關(guān)節(jié)炎軟骨損傷動(dòng)物模型中，運(yùn)用組織學(xué)、免疫組織化學(xué)、流式細(xì)胞儀、Realtime-PCR、western－blot、基因芯片等方法，從組織形態(tài)學(xué)、細(xì)胞和分子水平觀察補(bǔ)腎益精中藥代表方左歸丸對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨分化過(guò)程的影響，從干細(xì)胞層面闡明"腎主骨"理論的形態(tài)學(xué)和分子基礎(chǔ)。本研究將為豐富中醫(yī)藏象學(xué)說(shuō)提供理論基礎(chǔ)，并對(duì)中醫(yī)藥在干細(xì)胞和軟骨損傷研究中的運(yùn)用有重要指導(dǎo)意義。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30770542 學(xué)科代碼C010509
項(xiàng)目名稱(chēng)：ChM-1對(duì)于穩(wěn)定MSC分化軟骨細(xì)胞表型的意義
申請(qǐng)書(shū)摘要：間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）是軟骨組織工程種子細(xì)胞的重要來(lái)源，但應(yīng)用MSC構(gòu)建的軟骨長(zhǎng)期體內(nèi)移植后往往失去表達(dá)II型膠原的能力。正常軟骨是一種乏血管的組織，有大量的ChM-1表達(dá),該蛋白具有強(qiáng)烈的血管生成抑制作用。我們推測(cè)MSC在向軟骨細(xì)胞分化過(guò)程中ChM-1的表達(dá)可能較弱，甚至不表達(dá)，從而導(dǎo)致MSC分化而來(lái)的軟骨組織在體內(nèi)易發(fā)生血管化而導(dǎo)致表型丟失。但迄今為止關(guān)于ChM-1基因在MSC及其分化的軟骨細(xì)胞中是否表達(dá)尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。本課題首先比較MSC和關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞形成的軟骨組織表達(dá)ChM-1的差異；進(jìn)而將ChM-1轉(zhuǎn)染的MSC和ChM-1表達(dá)被阻斷的軟骨細(xì)胞所形成的軟骨組織進(jìn)行體內(nèi)移植，觀察軟骨組織表型變化；最終用ChM-1轉(zhuǎn)染的MSC修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨缺損，評(píng)價(jià)其應(yīng)用前景。本研究有望揭示MSC來(lái)源軟骨組織體內(nèi)移植后表型丟失的機(jī)制，為獲得理想的軟骨組織工程種子細(xì)胞提供新的思路。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30600762 學(xué)科代碼C03020702
項(xiàng)目名稱(chēng)：基于淫羊藿苷誘導(dǎo)的胚胎干細(xì)胞發(fā)育依賴(lài)性基因相關(guān)的蛋白質(zhì)組學(xué)與功能研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：本項(xiàng)目基于淫羊藿苷介導(dǎo)小鼠胚胎干細(xì)胞體外定向分化為心肌細(xì)胞過(guò)程中對(duì)心肌發(fā)育依賴(lài)性基因表達(dá)的調(diào)控研究，擬進(jìn)一步構(gòu)建胚胎干細(xì)胞定向分化為心肌細(xì)胞的蛋白質(zhì)表達(dá)模式和功能模式，及藥物調(diào)控的生物學(xué)特征；論證并闡明藥物誘導(dǎo)胚胎干細(xì)胞定向分化潛能改變過(guò)程中，心肌發(fā)育依賴(lài)性基因組學(xué)與蛋白質(zhì)組學(xué)之間的內(nèi)在聯(lián)系；探索與藥物調(diào)控胚胎干細(xì)胞定向分化密切相關(guān)的蛋白質(zhì)作用模式、功能機(jī)制以及蛋白質(zhì)群體內(nèi)相互作用。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30471860 學(xué)科代碼 C030309
項(xiàng)目名稱(chēng)：近視眼發(fā)展過(guò)程中“生長(zhǎng)““停止“信號(hào)的蛋白質(zhì)組研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：近視是世界上最常見(jiàn)的眼部疾病。病理性近視可對(duì)患者視功能造成不可逆性損害。而近視的發(fā)病機(jī)理尚未完全闡明。本研究建立猴形覺(jué)剝奪近視眼動(dòng)物模型，用比較蛋白質(zhì)組的方法對(duì)正常組、形覺(jué)剝奪組、形覺(jué)剝奪恢復(fù)期組的視網(wǎng)膜神經(jīng)層、視網(wǎng)膜色素上皮層（包括脈絡(luò)膜層）、鞏膜的蛋白質(zhì)進(jìn)行分離比較，對(duì)差異蛋白進(jìn)行鑒定，從mRNA及蛋白水平對(duì)差異蛋白進(jìn)行進(jìn)一步確認(rèn)，并將三層組織差異鑒定所得結(jié)果歸納總結(jié)，尋找控制近視眼發(fā)展的"生長(zhǎng)"及"停止"信號(hào)，明確視網(wǎng)膜-脈絡(luò)膜-鞏膜的信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)，從全新的角度全面闡明近視眼的發(fā)病機(jī)理，以期在將來(lái)能充分利用"停止信號(hào)"控制近視的發(fā)展，避免由病理性近視對(duì)患者視功能所造成的損害，并大大降低用于近視眼治療的費(fèi)用，產(chǎn)生極大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。

于燁 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700145 學(xué)科代碼 C010505
項(xiàng)目名稱(chēng) 以酸敏感離子通道磷酸化為靶標(biāo)的腦缺血神經(jīng)保護(hù)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要腦缺血性疾病嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。以谷氨酸受體為靶點(diǎn)的神經(jīng)保護(hù)藥物在臨床應(yīng)用中的缺陷促使人們尋求與缺血損傷有關(guān)的新型信號(hào)通路。腦缺血常伴隨嚴(yán)重的組織酸化。酸敏感離子通道(acid-sensingionchannel，ASIC)可感受組織酸化；其1a亞基同聚體通道(ASIC1a)具有Ca2+通透性，已成為神經(jīng)保護(hù)的新靶點(diǎn)。我們過(guò)去的研究表明，缺血過(guò)程中Ca2+/鈣調(diào)素依賴(lài)性蛋白激酶II(CaMKII)介導(dǎo)的ASIC1a胞內(nèi)C末端磷酸化可加劇缺血引發(fā)的損傷，但其具體的機(jī)制并未明確。本課題擬采用膜片鉗電生理技術(shù)，并結(jié)合細(xì)胞與分子生物學(xué)手段，進(jìn)一步探討ASIC1a磷酸化的分子機(jī)制，在此基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成以ASIC1aC末端磷酸化為靶標(biāo)的跨細(xì)胞膜干擾肽,以期對(duì)缺血引發(fā)的損傷進(jìn)行有效干預(yù)。該研究有望揭示ASIC介導(dǎo)缺血損傷的機(jī)制，為研究特異性肽類(lèi)神經(jīng)保護(hù)新藥提供先導(dǎo)化合物，并發(fā)現(xiàn)更有效的神經(jīng)保護(hù)措施。

張陳平 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772430 學(xué)科代碼 C03031102
項(xiàng)目名稱(chēng) 唾液腺腺樣囊性癌細(xì)胞中酸敏感離子通道的特性和功能研究
申請(qǐng)書(shū)摘要缺氧和組織酸化是惡性腫瘤最為常見(jiàn)的病理變化之一，但腫瘤細(xì)胞如何感受pH的變化，以及如何將細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)換成細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，目前還不甚清楚；并且組織酸化可以激活與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶。唾液腺腺樣囊性癌(SACC)具有嗜神經(jīng)侵襲及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，研究表明可能與腫瘤細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞分化，以及一些營(yíng)養(yǎng)因子與細(xì)胞膜上相應(yīng)受體的相互作用有關(guān)。目前已發(fā)現(xiàn)有特異性神經(jīng)細(xì)胞標(biāo)志物S100、GFAP等的表達(dá)，但對(duì)SACC細(xì)胞膜受體蛋白的研究甚少。酸敏感離子通道(ASICs)就是神經(jīng)細(xì)胞膜上一類(lèi)可以被酸性溶液直接激活的通道蛋白，并且ASICs的表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤的惡性程度和侵襲性呈正相關(guān)。該課題將借助電生理膜片鉗技術(shù)，結(jié)合細(xì)胞化學(xué)和分子生物學(xué)手段，觀察SACC細(xì)胞膜上ASICs的表達(dá)，分析其特性，了解其在SACC細(xì)胞的增殖、分化和侵襲轉(zhuǎn)移中的作用，以期為臨床治療及新藥的研發(fā)提供新的理論依據(jù)和作用靶點(diǎn)。

高雋 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30500116 學(xué)科代碼 C010506
項(xiàng)目名稱(chēng) 酸敏感離子通道參與脊髓背角神經(jīng)元感覺(jué)信息傳遞的機(jī)理
申請(qǐng)書(shū)摘要疼痛是一種與組織損傷或潛在的損傷相關(guān)的不愉快的主觀感覺(jué)和情緒體驗(yàn)。它包括傷害性刺激作用于機(jī)體所引起的痛感覺(jué)，以及機(jī)體對(duì)傷害性刺激所做的痛反應(yīng)。組織酸化就是這樣一種常見(jiàn)的生理和病理性刺激，降低的pH值不僅可以調(diào)節(jié)相關(guān)的膜蛋白特性，如電壓敏感的Na+通道、谷氨酸受體等，而且還可以直接激活酸敏感離子通道（ASICs）。另外，當(dāng)外周刺激激活痛覺(jué)感受器產(chǎn)生的沖動(dòng)，通過(guò)特異的傳入纖維傳至脊髓背角，刺激谷氨酸、P物質(zhì)等化學(xué)性物質(zhì)釋放的同時(shí)，囊泡中的H+也一起被釋放到突觸間隙，興奮背角投射神經(jīng)元，經(jīng)上行通路傳遞到腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，在丘腦的不同核團(tuán)進(jìn)行整合加工，最后到大腦皮層產(chǎn)生痛覺(jué)。正是因?yàn)橥从X(jué)通路受到多層次的調(diào)節(jié)，因此痛覺(jué)具有一定的可塑性。那么，組織酸化是如何影響細(xì)胞興奮性，而且H+能否和經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)一樣參與了痛覺(jué)可塑性呢？對(duì)該課題的研究不僅可以拓寬痛覺(jué)傳遞的細(xì)胞分子機(jī)理，而且也將為臨床藥物提供新的理論

陳建國(guó) 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30570556 學(xué)科代碼 C010601
項(xiàng)目名稱(chēng) PICK1蛋白在酸敏感離子通道介導(dǎo)的神經(jīng)元缺血性損傷中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要缺血所致的神經(jīng)元損傷發(fā)生機(jī)制主要與細(xì)胞內(nèi)鈣超載有關(guān)，NMDA受體過(guò)度興奮被認(rèn)為是鈣超載的原因。但臨床上用NMDA受體拮抗劑治療效果并不理想這一事實(shí)提示NMDA受體以外的鈣超載機(jī)制可能存在。最近的研究表明酸敏感離子通道（ASICs）由于在缺血所致pH下降時(shí)可被激活，且對(duì)Ca2+具有通透性，被推斷為獨(dú)立的缺血性神經(jīng)元損傷的介導(dǎo)因素。但現(xiàn)有資料仍不能解釋為什么ASICs通道在缺血時(shí)對(duì)同樣的pH下降反應(yīng)增

馮學(xué)超 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770493 學(xué)科代碼 C010402
項(xiàng)目名稱(chēng) 水通道蛋白AQP1在軟骨成骨中的作用及機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要哺乳動(dòng)物骨生長(zhǎng)和骨傷修復(fù)主要是是通過(guò)軟骨內(nèi)化骨實(shí)現(xiàn)的，在軟骨內(nèi)骨化過(guò)程中，肥大軟骨細(xì)胞的形成起著至關(guān)重要的作用，目前對(duì)肥大軟骨細(xì)胞的形成機(jī)理尚不明了。動(dòng)物水通道蛋白是一族廣泛表達(dá)于上皮、內(nèi)皮及其他一些組織細(xì)胞膜上，選擇性高效轉(zhuǎn)運(yùn)水分子的特異孔道。申請(qǐng)人近期對(duì)小鼠長(zhǎng)骨垢端軟骨水通道蛋白的表達(dá)情況進(jìn)行了系統(tǒng)研究，發(fā)現(xiàn)AQP1在新生小鼠垢端軟骨細(xì)胞廣泛表達(dá)。第二骨化中心形成后AQP1表達(dá)集中在肥大軟骨細(xì)胞，并且在侵入到第二骨化中心的的血管內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)；對(duì)AQP1敲除小鼠骨骼進(jìn)行系統(tǒng)的測(cè)量和組織形態(tài)學(xué)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AQP1敲除小鼠長(zhǎng)骨生長(zhǎng)遲滯，第二骨化中心形成延遲，清楚地表明AQP1敲除引起了骨發(fā)育障礙。本項(xiàng)目擬在前期工作的基礎(chǔ)上，利用AQP1基因敲除小鼠模型，應(yīng)用細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、組織學(xué)和免疫組織化學(xué)等方法，對(duì)AQP1在軟骨內(nèi)化骨中的作用及其細(xì)胞和分子機(jī)制進(jìn)行系統(tǒng)研究。

黃荷鳳 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30670789 學(xué)科代碼 C010708
項(xiàng)目名稱(chēng) Ca2+激活K+通道在人子宮內(nèi)膜細(xì)胞的表達(dá)、功能及其在胚胎著床中的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要人子宮內(nèi)膜細(xì)胞離子通道的活動(dòng)是細(xì)胞增殖分化和胚胎著床重要機(jī)制之一，研究離子通道與母胎對(duì)話(huà)建立的相互作用將成為著床機(jī)制研究新切入點(diǎn)。本項(xiàng)目擬在我們新近發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜細(xì)胞表達(dá)Ca2＋激活大電導(dǎo)K+通道并測(cè)到Ca2＋和膜電壓依賴(lài)的K+電流的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步研究Ca2＋激活K+通道（Kca）各亞型（BKca、IKca、SKca）在子宮內(nèi)膜細(xì)胞的表達(dá)和功能特性以及信號(hào)離子的調(diào)節(jié)機(jī)制。將利用分子生物學(xué)和電生理技術(shù)，確定月經(jīng)周期中子宮內(nèi)膜細(xì)胞Kca通道表達(dá)和功能特性以及和體內(nèi)性激素的關(guān)系；通過(guò)性激素體外刺激實(shí)驗(yàn)研究子宮內(nèi)膜細(xì)胞經(jīng)Kca通道介導(dǎo)的膜電流、細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放和下游種植窗因子（上調(diào)/下調(diào)基因和功能蛋白）的變化；通過(guò)Kca亞型特異激動(dòng)和抑制試驗(yàn)，建立子宮內(nèi)膜著床模型研究Kca介導(dǎo)的信號(hào)離子傳導(dǎo)在胚胎著床過(guò)程中的調(diào)控作用。以完善和補(bǔ)充胚胎著床的理論體系，并為避孕機(jī)理和不孕癥治療提供依據(jù)。

王軍 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30670765 學(xué)科代碼 C010701
項(xiàng)目名稱(chēng) 心肌細(xì)胞容積敏感性鉀通道的特性與分子定位的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要調(diào)節(jié)性細(xì)胞容積減?。≧VD）是心肌細(xì)胞的重要生理功能。RVD功能異常與心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷、細(xì)胞凋亡與壞死及心律失常的發(fā)生密切相關(guān)。但心肌細(xì)胞RVD過(guò)程的離子通道機(jī)制目前尚不清楚。為闡明參與心肌細(xì)胞RVD過(guò)程的容積敏感性鉀離子通道的特性和分子定位，本研究擬采用膜片鉗全細(xì)胞和單通道記錄，觀察心肌細(xì)胞容積敏感性鉀離子通道的電生理學(xué)和藥理學(xué)特性及單通道活動(dòng)的動(dòng)力學(xué)特征，判斷其所屬的鉀通道亞型；用RT-PCR方法確認(rèn)該亞型鉀通道基因在心肌細(xì)胞的表達(dá)，為電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提供依據(jù)；克隆該容積敏感性鉀通道的基因cDNA，并穩(wěn)定轉(zhuǎn)染NIH/3T3細(xì)胞，觀察所表達(dá)通道的容積敏感性和電生理學(xué)、藥理學(xué)特性，并與心肌細(xì)胞固有容積敏感鉀通道特性比較，以進(jìn)一步確認(rèn)其分子定位。本研究將為闡明心肌細(xì)胞RVD過(guò)程的離子通道機(jī)制、進(jìn)一步研究其細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程和探討其病理生理學(xué)意義提供重要的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

王明偉 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700188 學(xué)科代碼 C03031702
項(xiàng)目名稱(chēng) 細(xì)胞凋亡PET/CT分子影像探針的實(shí)驗(yàn)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要分子影像是近幾年由生命科學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)和物理交叉而成的新興學(xué)科，正在改進(jìn)和提高我們現(xiàn)在對(duì)疾病的發(fā)生與發(fā)展機(jī)制的理解及其診斷和治療方法。細(xì)胞凋亡，即細(xì)胞程序性死亡，是一種特殊的細(xì)胞死亡形式，在生理學(xué)和病理學(xué)中都有非常重要的意義。比如，放療和化療導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡達(dá)到治療的目的，主要是由于放化療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡引起的。利用分子影像學(xué)的先進(jìn)技術(shù)PET/CT，研究腫瘤細(xì)胞凋亡的在線、實(shí)時(shí)和無(wú)損傷的體內(nèi)檢測(cè)和定量方法對(duì)于腫瘤的診斷和療效評(píng)價(jià)具有重要的臨床意義。本項(xiàng)目利用放射性中間體[18F]SFB標(biāo)記具有我國(guó)獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的膜聯(lián)蛋白B1（AnnexinB1），研制新的細(xì)胞凋亡的分子顯像劑[18F]SFB- AnnexinB1，開(kāi)展相關(guān)的放射化學(xué)合成、體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞和動(dòng)物的凋亡模型的生物學(xué)性質(zhì)和PET/CT顯像研究，評(píng)價(jià)其作為腫瘤細(xì)胞凋亡的分子顯像劑的可行性，有益于臨床腫瘤的個(gè)性化診斷和治療。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 分子影像；細(xì)胞調(diào)亡；[18F]SFB- Annexin B1；PET/CT；腫瘤

李云春 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770604 學(xué)科代碼 C03031702
項(xiàng)目名稱(chēng) 放射性核素標(biāo)記單純皰疹病毒1型突變體HSV1GRT在癌細(xì)胞的表達(dá)及其治療惡性腫瘤的基礎(chǔ)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要 構(gòu)建刪除ICP34.5基因的一個(gè)拷貝和ICP47基因、并在UL39基因中插入E.colilacZ基因、以及表達(dá)重組人TNFα基因的單純皰疹病毒1型（HSV-1）突變體HSV1GRT。研制I-131-HSV1GRT、Re-188-HSV1GRT和Re-188-DTPA-HSV1GRT。研究突變體病毒HSV1GRT及其標(biāo)記物（I-131-HSV1GRT、Re-188-HSV1GRT和Re-188-DTPA-HSV1GRT）在癌細(xì)胞中的表達(dá)及其抑制或殺傷、殺死惡性腫瘤細(xì)胞的作用。發(fā)展較理想的針對(duì)惡性腫瘤的病毒溶瘤治療和放射性核素治療相結(jié)合的雙效藥物。本項(xiàng)目的研究可將溶瘤病毒HSV1GRT和放射性核素I-131或Re-188同時(shí)載帶到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，利用病毒溶瘤和核素輻射生物效應(yīng)的協(xié)同作用殺傷、殺死癌細(xì)胞，提高腫瘤治療的效果，將腫瘤的病毒基因治療和放射性核素治療有機(jī)地結(jié)合起來(lái)，推進(jìn)腫瘤治療的新發(fā)展。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 單純皰疹病毒I型，突變體，放射性核素，腫瘤，治療

鄧鋼 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770624 學(xué)科代碼 C03031801
項(xiàng)目名稱(chēng) 早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靶向的MR分子影像學(xué)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目擬以基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）為成像靶點(diǎn)，通過(guò)合成超順磁性氧化鐵－多聚賴(lài)氨酸納米顆粒（SPIO-PLL），化學(xué)交聯(lián)法制備并純化單抗性SPIO-McAb（抗小鼠MMPs），并完成安全性實(shí)驗(yàn)，測(cè)定其蛋白含量、抗體與SPIO的結(jié)合率及馳豫率，放射性核素123I標(biāo)記SPIO-McAb，從離體、ApoE基因敲除鼠活體兩方面研究SPIO-McAb這一靶向MR造影劑在早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的特異性顯像作用，分析對(duì)比MR、SPECT對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊靶向早期顯像的可行性，建立在體早期、特異性評(píng)價(jià)體系，探討其在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊早期特異性MR分子顯像中的應(yīng)用價(jià)值，以期開(kāi)發(fā)斑塊特異性的MR分子探針。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 MMPs,SPIO,動(dòng)脈粥樣硬化，MRI，分子影像學(xué)

單亞明 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700998 學(xué)科代碼 C03031906
項(xiàng)目名稱(chēng) 靶向抗腫瘤藥物樺木酸-穿膜肽的合成及其抗癌活性研究
申請(qǐng)書(shū)摘要抗腫瘤藥物一直是抗癌工作的重點(diǎn)，目前有很多抗癌藥物，在體外均能有效的抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，但在體內(nèi)的復(fù)雜環(huán)境中，選擇性低、毒性大、易產(chǎn)生耐藥性、免疫抑制、遠(yuǎn)期療效不佳等缺點(diǎn)，難以堅(jiān)持長(zhǎng)期用藥。分子靶向治療已成為現(xiàn)階段研究的熱點(diǎn)和趨勢(shì)．靶向治療的主要治療方案包括抗體藥物治療和靶向穿膜肽藥物治療。本項(xiàng)目將噬菌體肽庫(kù)篩選腫瘤細(xì)胞所獲得的具有特異性靶向頭頸癌細(xì)胞和乳腺癌乳腺癌細(xì)胞的穿膜肽作為靶向載體，以抗癌和抗HIV候選藥物樺木酸作為研究對(duì)象，設(shè)計(jì)并合成能夠靶向特異性腫瘤細(xì)胞的穿膜肽-樺木酸分子。研究該分子的靶向性，穿膜性以及抗癌活性。并對(duì)其作為新型抗腫瘤藥物分子作出評(píng)價(jià)。該項(xiàng)研究擬為樺木酸等抗腫瘤藥物在分子靶向治療應(yīng)用提供有效的靶向載體，并為推動(dòng)小肽類(lèi)靶向藥物在當(dāng)前熱門(mén)研究的分子靶向治療領(lǐng)域發(fā)展奠定基礎(chǔ)。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 噬菌體肽庫(kù)，穿膜肽，樺木酸，分子靶向治療，新藥設(shè)計(jì)

郭佑民 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770619 學(xué)科代碼 C03031801
項(xiàng)目名稱(chēng) 基于依賴(lài)蛋白酶活性的穿膜肽腫瘤磁共振顯像研究
申請(qǐng)書(shū)摘要目前在腫瘤的研究中，人們所掌握的現(xiàn)有技術(shù)和方法仍不足以在活體上揭示腫瘤的早期改變以及遠(yuǎn)隔臟器的早期微小轉(zhuǎn)移。因此，研究具備特異識(shí)別功能的穿膜肽是腫瘤早期顯像的關(guān)鍵。本研究擬針對(duì)穿膜肽保守序列進(jìn)行基質(zhì)金屬蛋白酶2切割位點(diǎn)的氨基酸修飾，構(gòu)建基于MMP2酶切激活的腫瘤靶向性穿膜肽,標(biāo)記磁共振對(duì)比劑Gd-DTPA，結(jié)合質(zhì)譜、色譜、磁共振波譜等技術(shù)，分析評(píng)價(jià)配和物磁共振成像的理化特征；采用磁共振成像技術(shù)結(jié)合紫外分光光度法，從細(xì)胞及腫瘤動(dòng)物模型水平，探索腫瘤靶向性穿膜肽所介導(dǎo)的磁共振腫瘤分子成像性能與特征，為磁共振靶向分子顯像提供一條新的思路和手段。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 腫瘤 ；磁共振分子成像；穿膜肽；基質(zhì)金屬蛋白酶

李華 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772135 學(xué)科代碼 C03030303
項(xiàng)目名稱(chēng) MMPs選擇激活式細(xì)胞穿膜肽用于肝移植后復(fù)發(fā)肝癌的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要本課題選擇肝癌細(xì)胞作為基因治療和顯像的靶細(xì)胞，利用腫瘤與非腫瘤細(xì)胞周?chē)腗MPs分泌表達(dá)量上的明顯差異，設(shè)計(jì)于發(fā)夾式穿膜肽羧基端上標(biāo)記放射性核素18F結(jié)合使用U6促進(jìn)子表達(dá)針對(duì)TRET的N基端和關(guān)鍵區(qū)段小發(fā)夾狀siRNA，在MMPs作用下利用穿膜功能進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)并不斷聚集，從而使PET高選擇性顯示體內(nèi)、外肝癌細(xì)胞。同時(shí)觀察轉(zhuǎn)導(dǎo)入腫瘤細(xì)胞的siRNA經(jīng)過(guò)瀑布式放大效應(yīng)，有效地抑制端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶翻譯，抑制移植后肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。該實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)夾式穿膜肽的腫瘤細(xì)胞選擇性穿膜效果，實(shí)現(xiàn)了PET對(duì)活體中微小腫瘤病灶的高選擇性成像，同時(shí)進(jìn)行有效的抗腫瘤治療。該方法將對(duì)肝移植后復(fù)發(fā)腫瘤早期發(fā)現(xiàn)和治療提供一種具有發(fā)展?jié)摿Φ耐緩?。申?qǐng)書(shū)主題詞細(xì)胞穿膜肽；肝細(xì)胞癌；肝移植；分子影像學(xué)；小干擾RNA技術(shù)；

李貴平 項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30770601 學(xué)科代碼 C03031702
項(xiàng)目名稱(chēng) EGFR-2單抗介導(dǎo)的188Re-Morpholino預(yù)定位反義顯像研究
申請(qǐng)書(shū)摘要人工合成的寡核苷酸類(lèi)似物Morpholino(MORF)是第三代極具發(fā)展前景的反義寡核苷酸。本課題以針對(duì)癌基因HER-2/neu高表達(dá)產(chǎn)物表皮生長(zhǎng)因子受體-2(EGFR-2)蛋白為靶點(diǎn)的人源化單抗Herceptin作為MORF特異靶向轉(zhuǎn)運(yùn)載體，制備Herceptin-MORF交聯(lián)物，選用診治兼用的核素188Re，采用S-乙?；?NHS-MAG3和羰基錸標(biāo)記法將188Re標(biāo)記到互補(bǔ)MORF(cMORF)上，以Herceptin-MORF預(yù)定位于腫瘤，根據(jù)它們的趨向性，重現(xiàn)腫瘤部位的放射性濃聚，達(dá)到迅速降低本底，增大靶/非靶比值。探索和建立188Re對(duì)MORF、cMORF以及Herceptin-MORF交聯(lián)物的標(biāo)記方法，以188Re-MORF作對(duì)照，在荷人乳腺癌及鼻咽癌裸鼠模型上實(shí)現(xiàn)預(yù)定位反義顯像的實(shí)驗(yàn)研究，觀察相應(yīng)的生物學(xué)分布，進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)分析，并探索腫瘤反義治療的可能性。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 錸放射性同位素；預(yù)定位技術(shù)；Morpholino寡核苷酸；單克隆抗體；表皮生長(zhǎng)因子受體－2

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30600645 學(xué)科代碼 C03030308
項(xiàng)目名稱(chēng)：糖尿病合并創(chuàng)面難愈機(jī)制研究——生長(zhǎng)因子的糖基化及其后續(xù)效應(yīng)改變
申請(qǐng)書(shū)摘要：糖尿病合并創(chuàng)面難愈是臨床棘手問(wèn)題，通常認(rèn)為與炎癥反應(yīng)紊亂和血管神經(jīng)損害有關(guān)。我們預(yù)初試驗(yàn)顯示糖尿病皮膚組織中糖含量增高，生長(zhǎng)因子的表達(dá)未必減少，但在高糖環(huán)境下生長(zhǎng)因子發(fā)生糖基化修飾而成為糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）,從而可能使生長(zhǎng)因子作用通路的后續(xù)效應(yīng)發(fā)生改變，并具備了通過(guò)AGEs受體（RAGE）途徑啟動(dòng)病理效應(yīng)的能力，提示生長(zhǎng)因子糖基化可能是后續(xù)糖尿病創(chuàng)面愈合延遲的重要基礎(chǔ)。因此，本項(xiàng)目擬進(jìn)一步研究創(chuàng)傷前后糖尿病患者皮膚組織中生長(zhǎng)因子糖基化改變及其相關(guān)事件的演變，明確生長(zhǎng)因子糖基化效應(yīng)和相關(guān)通路在糖尿病創(chuàng)面難愈發(fā)生中的作用機(jī)制，為創(chuàng)面促愈中生長(zhǎng)因子的有效運(yùn)用提供理論依據(jù)，并探索AGEs拮抗劑氨基胍對(duì)糖尿病難愈創(chuàng)面的改善作用，建立具有應(yīng)用價(jià)值的促愈手段，并獲得氨基胍的發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30600333學(xué)科代碼 C010907
項(xiàng)目名稱(chēng)：經(jīng)典Wnt信號(hào)通路在肝臟卵圓細(xì)胞活化中的作用研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：肝臟卵圓細(xì)胞是肝內(nèi)的干/祖細(xì)胞，兼具干細(xì)胞、肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞的許多表型特點(diǎn),具多向分化潛能，與肝臟的再生和腫瘤形成有密切聯(lián)系。但對(duì)有關(guān)卵圓細(xì)胞活化、分化等生物學(xué)特性仍知之甚少。Wnt/β-catenin通路在肝臟生理、病理過(guò)程中發(fā)揮重要作用，而且對(duì)干細(xì)胞的增殖和分化有重要的調(diào)節(jié)作用。在前期工作中我們已發(fā)現(xiàn)卵圓細(xì)胞的活化與Wnt/β-catenin通路存在著聯(lián)系。本研究將進(jìn)一步從體內(nèi)、體外兩個(gè)水平，通過(guò)研究在卵圓細(xì)胞的活化、分化的不同時(shí)期，經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑的表達(dá)情況及經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑活性的改變對(duì)卵圓細(xì)胞的活化、分化的影響，闡明經(jīng)典Wnt信號(hào)途徑對(duì)卵圓細(xì)胞活化、分化的調(diào)控，從而深化對(duì)肝癌等肝臟疾病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，推動(dòng)卵圓細(xì)胞在肝臟疾病治療中的潛在應(yīng)用價(jià)值的發(fā)揮。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700817 學(xué)科代碼 C03030303
項(xiàng)目名稱(chēng)：SDF-1/CXCR4激活Wnt/β-catenin通路介導(dǎo)胰腺癌器官靶向性轉(zhuǎn)移的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：胰腺癌預(yù)后差與其器官靶向性侵襲轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，SDF-1/CXCR4傳導(dǎo)通路是其重要的調(diào)節(jié)途徑。β-catenin（β-cat）是Wnt經(jīng)典通路中的核轉(zhuǎn)錄因子，在腫瘤轉(zhuǎn)移中的作用不容忽視。課題組前期研究發(fā)現(xiàn)CXCR4在發(fā)生轉(zhuǎn)移的胰腺癌組織及細(xì)胞株中高表達(dá)，并且與β-cat的異常表達(dá)正相關(guān)。據(jù)此，課題組推測(cè)SDF-1/CXCR4軸在胰腺癌靶向性轉(zhuǎn)移中的作用是通過(guò)調(diào)節(jié)β-cat變化進(jìn)而影響Wnt/β-cat通路實(shí)現(xiàn)的。本研究擬采用免疫共沉淀技術(shù)研究CXCR4與β-cat的關(guān)系，體外應(yīng)用基因重組技術(shù)以及RNAi技術(shù)構(gòu)建CXCR4不同表達(dá)的胰腺癌細(xì)胞株，體內(nèi)應(yīng)用構(gòu)建的重組腺病毒載體注射原位胰腺癌裸鼠，從多個(gè)水平探究SDF-1/CXCR4調(diào)節(jié)胰腺癌生長(zhǎng)、侵襲、靶向性轉(zhuǎn)移以及對(duì)Wnt/β-cat通路的作用，旨在研究SDF-1/CXCR4在胰腺癌器官靶向性轉(zhuǎn)移中的調(diào)控機(jī)制，為胰腺癌的治療尋找新的分子靶點(diǎn)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700409 學(xué)科代碼 C010901
項(xiàng)目名稱(chēng)：Slit/Robo信號(hào)通路在腫瘤發(fā)生和腫瘤轉(zhuǎn)移中的功能研究
基金摘要：Slit/Robo是重要的神經(jīng)導(dǎo)向因子，本課題旨在腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中研究Slit/Robo的生物學(xué)功能。我們的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：過(guò)量表達(dá)的Robo1蛋白，下調(diào)重要的抑癌基因E-cadherin，并誘導(dǎo)正常的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成為惡性腫瘤細(xì)胞。Slit2/Robo1在結(jié)腸癌細(xì)胞中，結(jié)合E-cadherin，并活化與腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移都密切相關(guān)的Wnt信號(hào)通路。這些都提示了Slit/Robo對(duì)于腫瘤進(jìn)程的調(diào)節(jié)作用。我們希望借助此項(xiàng)目的資助，進(jìn)一步深入研究Slit/Robo在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要功能和作用機(jī)理，揭示新的腫瘤發(fā)病機(jī)制，進(jìn)一步完善對(duì)腫瘤病理的認(rèn)識(shí)，從而為相關(guān)的醫(yī)學(xué)研究和臨床治療提供更完備的理論基礎(chǔ)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30700746 學(xué)科代碼 C0302050203
項(xiàng)目名稱(chēng)：基于MHC-peptide特異識(shí)別的抗腫瘤T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療的研究
基金摘要：T細(xì)胞是抗腫瘤免疫中最重要的力量。T細(xì)胞通過(guò)其表面表達(dá)的T細(xì)胞受體（TCR）特異識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的MHC-肽復(fù)合物（pMHC），進(jìn)而殺傷腫瘤。本課題以惡性黑色素瘤相關(guān)抗原gp100為模型抗原，探索一種T細(xì)胞過(guò)繼免疫治療的策略。以特異識(shí)別HLA-A0201/gp100肽復(fù)合物的抗體（TCR樣抗體）作為靶向腫瘤細(xì)胞的導(dǎo)彈，并將其五聚體化增強(qiáng)親合力，并與CD3-ζ鏈的胞內(nèi)活化結(jié)構(gòu)域連接，傳達(dá)T細(xì)胞活化信號(hào)，得到五聚體化TCR樣抗體嵌合體。將該嵌合體基因通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒導(dǎo)入原代T細(xì)胞，使嵌合體在細(xì)胞表面穩(wěn)定表達(dá)，從而特異識(shí)別并殺傷呈遞HLA-A0201/gp100肽復(fù)合物的腫瘤細(xì)胞。我們期望通過(guò)本課題的研究，不但為惡性黑色素瘤的有效治療提供一種簡(jiǎn)單方便又可行的手段，而且為其他腫瘤的治療提供一條切實(shí)可行的新策略。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào)30772039 學(xué)科代碼 C03020504
項(xiàng)目名稱(chēng)：SOCS與IDO對(duì)移植排斥反應(yīng)中Th17 細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制
基金摘要：CD4+Th17細(xì)胞是新發(fā)現(xiàn)的具有炎癥效應(yīng)T細(xì)胞亞群，在自身免疫性疾病和器官移植排斥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。最近文獻(xiàn)報(bào)道以及我們的初步研究結(jié)果提示：SOCS與IDO對(duì)移植排斥反應(yīng)中Th17細(xì)胞發(fā)生和效應(yīng)起調(diào)節(jié)作用。然而，其確切分子機(jī)制有待研究。本項(xiàng)目設(shè)計(jì)以同種異體器官移植為模型，探討SOCS與IDO對(duì)移植排斥反應(yīng)中Th17細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用；闡明SOCS與IDO調(diào)節(jié)Th17發(fā)生的分子靶點(diǎn)；確定SOCS與IDO影響Th17細(xì)胞炎癥效應(yīng)的信號(hào)傳導(dǎo)通路中的連接蛋白（譬如Act1、TRAF6等）。進(jìn)一步探討Th17細(xì)胞在體內(nèi)的免疫生物學(xué)行為以及在移植排斥反應(yīng)中的作用及其機(jī)制，為抗移植排斥反應(yīng)提供新的策略。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30701013學(xué)科代碼 C03031906
項(xiàng)目名稱(chēng)：NF-κB/hTERT信號(hào)網(wǎng)絡(luò)在乳腺癌阿霉素耐藥中的調(diào)節(jié)作用
基金摘要：NF-κB是機(jī)體重要的轉(zhuǎn)錄因子，參與多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控；而端粒酶則是導(dǎo)致細(xì)胞永生化的重要因素，兩者在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起重要作用。我們前期試驗(yàn)顯示，在多種腫瘤細(xì)胞耐藥中均出現(xiàn)NF-κB的上調(diào)表達(dá)和端粒酶活性的升高，且端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶hTERT啟動(dòng)子區(qū)存在NF-κB結(jié)合位點(diǎn)，提示兩者信號(hào)網(wǎng)絡(luò)可能參與耐藥過(guò)程并存在相互調(diào)控的關(guān)系，但確切機(jī)制尚不明確。本研究以乳腺癌細(xì)胞MCF-7及MCF-7/ADM為對(duì)象，擬分別從NF-κB和hTERT為切入點(diǎn)，采用RNA干擾技術(shù)、重組質(zhì)粒調(diào)控技術(shù)、化學(xué)物干預(yù)方法等觀察不同的NF-κB和hTERT表達(dá)程度與細(xì)胞耐藥之間的關(guān)系；用染色質(zhì)免疫共沉淀及蛋白免疫沉淀技術(shù)篩選NF-κB調(diào)控hTERT轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)子活性的結(jié)合位點(diǎn)及NF-κB與hTERT蛋白之間的調(diào)控關(guān)系，從而探明NF-κB/hTERT在乳腺癌耐藥的作用及其之間的調(diào)控機(jī)制，也為闡明腫瘤耐藥的分子機(jī)制提供有益的補(bǔ)充。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 20772020 學(xué)科代碼 B020604
項(xiàng)目名稱(chēng)：淀粉樣多肽與神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子、血紅素等的相互作以用以及其神經(jīng)毒性的機(jī)理研究
基金摘要：淀粉樣多肽是老年斑的主要組成成分，它在腦中的過(guò)量產(chǎn)生、聚集和沉積是阿爾茨海默病退行性病變的主要原因。除了淀粉樣多肽在腦中的聚集以外，AD的細(xì)胞病理學(xué)特征還包括神經(jīng)生長(zhǎng)抑制因子在腦中含量的下調(diào)、血紅素代謝紊亂等。雖然科學(xué)家們已經(jīng)意識(shí)到GIF和血紅素能夠有效的抑制淀粉樣多肽的聚集，但是對(duì)其機(jī)理的解釋目前尚停留在假說(shuō)階段，并無(wú)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。本研究擬從化學(xué)生物學(xué)的角度深入地研究GIF、淀粉樣多肽與血紅素的相互作用，從分子的層面上闡明GIF、血紅素抑制淀粉樣多肽神經(jīng)毒性的機(jī)制，為老年癡呆癥的治療提供理論依據(jù)。本課題除了其本身的學(xué)術(shù)價(jià)值以外，還具有潛在的社會(huì)效益。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 20772046 學(xué)科代碼 B020605
項(xiàng)目名稱(chēng)：催化立體選擇性反應(yīng)的模塊酶構(gòu)建、進(jìn)化與優(yōu)化
基金摘要：構(gòu)建嗜熱模塊酶，通過(guò)易錯(cuò)PCR建立突變基因庫(kù)，建立高通量篩選系統(tǒng)，對(duì)酶的活性和立體選擇性進(jìn)行優(yōu)化。篩選出正突變的定向進(jìn)化酶；以酶晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，研究生物合成中酶結(jié)構(gòu)與立體選擇性的關(guān)系；以酶催化立體選擇性反應(yīng)為模型，用理論計(jì)算和動(dòng)力學(xué)方法分析酶的立體選擇性分子識(shí)別機(jī)制，提出定向進(jìn)化與點(diǎn)突變相結(jié)合的新策略，拓寬酶的應(yīng)用范圍。對(duì)模塊酶分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效的改造、獲取活性高、立體選擇性強(qiáng)、穩(wěn)定性好和適應(yīng)性強(qiáng)的新酶。本項(xiàng)目的化學(xué)生物學(xué)意義：通過(guò)以上研究工作深入進(jìn)行酶的進(jìn)化理論的研究，為模塊酶的分子設(shè)計(jì)和改造提供理論基礎(chǔ)和模塊進(jìn)化的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 20672045 學(xué)科代碼 B020605
項(xiàng)目名稱(chēng)：生物合成中酶活性與立體選擇性的研究
基金摘要：以嗜熱酯酶APE1547為研究對(duì)像，構(gòu)建基因突變庫(kù)，建立立體選擇性高通量篩選技術(shù)，篩選出正突變的定向進(jìn)化酶；以酶晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，研究生物合成中酶結(jié)構(gòu)與立體選擇性的關(guān)系；以酶催化立體選擇性反應(yīng)為模型，用理論計(jì)算和動(dòng)力學(xué)方法分析酶的立體選擇性分子識(shí)別機(jī)制，提出定向進(jìn)化與點(diǎn)突變相結(jié)合的新策略，對(duì)APE1547酶分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行有效的改造、獲取活性高、立體選擇性強(qiáng)、穩(wěn)定性好的新酶。該項(xiàng)目為探討非水介質(zhì)中酶結(jié)構(gòu)與立體選擇性的關(guān)系和酶催化的立體選擇性識(shí)別機(jī)制等基本科學(xué)問(wèn)題，建立新的研究方法，提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)、；為提高酶催化有機(jī)合成的效率，提供改造酶的新方法和新思路，為拓寬酶催化有機(jī)合成的新反應(yīng)類(lèi)型，構(gòu)建自然界不存在的新酶。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30760191 學(xué)科代碼C020505
項(xiàng)目名稱(chēng)： 黃河瀕危蘭州鲇繁殖與保護(hù)遺傳學(xué)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：蘭州鲇（Silurus lanzhouensisChen）是黃河上游段特有的、優(yōu)質(zhì)經(jīng)濟(jì)魚(yú)類(lèi)，該魚(yú)最典型的分布位于黃河的寧夏中衛(wèi)縣至石嘴山市河段。近年來(lái)蘭州鲇資源量急劇下降,生存處于瀕危狀態(tài)。目前蘭州鲇的繁殖生物學(xué)研究尚屬空白。為了保護(hù)、繁衍瀕危物種，增加群體數(shù)量，擴(kuò)大蘭州鲇資源，從而進(jìn)行蘭州鲇基礎(chǔ)繁殖生物學(xué)研究，以期為其繁殖進(jìn)一步的研究和家養(yǎng)馴化提供有價(jià)值的科學(xué)依據(jù)，也可為探索出一條科學(xué)的繁育和養(yǎng)殖蘭州鲇新途徑打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。通過(guò)對(duì)DNA標(biāo)記進(jìn)行瀕危蘭州鲇遺傳變異與種群遺傳結(jié)構(gòu)、種群動(dòng)態(tài)和進(jìn)化歷史、物種鑒定和個(gè)體識(shí)別、種群遺傳多樣性和個(gè)體間的親緣鑒定、系統(tǒng)分類(lèi)與系統(tǒng)發(fā)生等保護(hù)遺傳學(xué)方面的研究，對(duì)瀕危蘭州鲇的保護(hù)管理策略的制定和實(shí)施具有重要的理論意義和科學(xué)的指導(dǎo)作用。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30370223 學(xué)科代碼C010309
項(xiàng)目名稱(chēng)：斑尾榛雞的保護(hù)遺傳學(xué)和瀕危機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：本項(xiàng)目將在以往對(duì)斑尾榛雞種群生態(tài)學(xué)以及棲息地碎分化條件下的景觀生態(tài)學(xué)研究的基礎(chǔ)上，應(yīng)用微衛(wèi)星和主要組織相容性復(fù)合體（majorhistocompatibilitycomplex,MHC）基因分子標(biāo)記技術(shù)，建立斑尾榛雞遺傳多樣性數(shù)據(jù)庫(kù)，結(jié)合已有的研究結(jié)果，將保護(hù)遺傳學(xué)和景觀生態(tài)學(xué)相結(jié)合，闡明棲息地碎分化對(duì)斑尾榛雞種群遺傳結(jié)構(gòu)的影響，斑塊之間個(gè)體的遷移以及近親交配對(duì)小種群的影響。從遺傳結(jié)構(gòu)、種群動(dòng)態(tài)以及異質(zhì)種群等多方面揭示導(dǎo)致斑尾榛雞瀕危的原因，為該物種的保護(hù)提供科學(xué)的根據(jù)和有效的方法。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30230080 學(xué)科代碼C011101
項(xiàng)目名稱(chēng)： 瀕危獸類(lèi)生境適宜性的生態(tài)學(xué)基礎(chǔ)研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：以同域分布的大熊貓、小熊貓、羚牛、鬣羚等為對(duì)象，通過(guò)對(duì)生境選擇、生境評(píng)價(jià)、行為適應(yīng)、遺傳適應(yīng)性、共存機(jī)制等幾個(gè)方面的研究，探討了同種動(dòng)物對(duì)不同破碎化生境的適應(yīng)機(jī)制以及同一生境下不同動(dòng)物的相互適應(yīng)和共存的機(jī)制，從而揭示其生態(tài)學(xué)規(guī)律。研究表明，同種動(dòng)物對(duì)不同生境有不同的空間利用模式，未破碎化的生境，適宜性高，而破碎化嚴(yán)重的生境則適宜性較低；對(duì)不同動(dòng)物而言，由于活動(dòng)規(guī)律不同，在不同季節(jié)其適宜生境會(huì)隨季節(jié)而變動(dòng)，當(dāng)棲息地適宜性發(fā)生改變時(shí)，動(dòng)物在行為策略上也發(fā)生相應(yīng)的調(diào)整，以適應(yīng)其變化。在遺傳適應(yīng)方面，羚牛存在著明顯的系統(tǒng)地理分布格局，而大、小熊貓均不存在明顯的系統(tǒng)地理分布格局，認(rèn)為這可能是由于棲息地片段化和由冰川避難所而來(lái)的種群擴(kuò)散所引起的。對(duì)于同一生境下生存的動(dòng)物而言，它們?cè)谑澄锖臀⑸车确矫嬗衅洫?dú)特的利用模式，從而減少相互間的競(jìng)爭(zhēng)而長(zhǎng)期共存，且體型大小和能量需求等也有與分離機(jī)制有著密切的關(guān)系。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30330020 學(xué)科代碼1 C0101 學(xué)科代碼2 C010105
項(xiàng)目名稱(chēng)： 極端環(huán)境下耐輻射球菌的適應(yīng)機(jī)理及DNA修復(fù)和抗逆性新基因的發(fā)現(xiàn)
申請(qǐng)書(shū)摘要：耐輻射球菌是迄今地球上最抗輻射的生物之一。最近我們?cè)谠摼需b定了一個(gè)重要的"開(kāi)關(guān)"基因pprI。本項(xiàng)目擬在現(xiàn)有基礎(chǔ)上研究：１、作為關(guān)鍵的技術(shù)平臺(tái)，建立該細(xì)菌的基因芯片；2、用生物信息學(xué)手段在該細(xì)菌基因組編碼的未知功能的蛋白中尋找可能與DNA修復(fù)相關(guān)的蛋白，用定向突變技術(shù)構(gòu)建新的突變體，并篩選有表型變化（抗逆性喪失）的突變體；3、在紫外線照射、電離輻射、干燥、高鹽等極端環(huán)境下，用基因芯片技術(shù)研究野生

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30660122 學(xué)科代碼C02030103
項(xiàng)目名稱(chēng)： 內(nèi)蒙古絨山羊Hair keratin、KAP基因的克隆及其表達(dá)模式的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：動(dòng)物毛發(fā)主要由毛角蛋白Hairkeratin和角蛋白關(guān)聯(lián)蛋白KAP組成，羊絨的角蛋白組成與羊絨纖維的品質(zhì)有密切關(guān)系，并受遺傳、營(yíng)養(yǎng)、生理和環(huán)境等因素的影響而發(fā)生改變。本項(xiàng)目在已經(jīng)克隆了部分絨山羊HairKeratin和KAP的基礎(chǔ)上，分離鑒定絨山羊HairKeratin和KAP基因，并研究其結(jié)構(gòu)、組織表達(dá)特征,包括這些角蛋白和角蛋白關(guān)聯(lián)蛋白基因的序列和結(jié)構(gòu)；角蛋白和角蛋白關(guān)聯(lián)蛋白基因在絨毛中

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772331 學(xué)科代碼C03030401
項(xiàng)目名稱(chēng)： CDX2在卵巢粘液性癌中作用的研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：本研究目的在于驗(yàn)證以下科學(xué)假說(shuō)：CDX2可能在原發(fā)性卵巢粘液性癌的發(fā)生中扮演了"抑癌基因"角色。本項(xiàng)目擬在前期工作建立的HOXA9-11基因研究的裸鼠動(dòng)物模型基礎(chǔ)上，將Hoxa11cDNA、mCDX2cDNA真核表達(dá)載體及Hoxa11cDNA和mCDX2cDNA雙重表達(dá)載體，分別穩(wěn)定轉(zhuǎn)染小鼠的卵巢上皮細(xì)胞（MOSEC）；篩選在mRNA和蛋白水平均能有效單獨(dú)表達(dá)Hoxa11cDNA、mCDX2cDNA及有效雙重表達(dá)Hoxa11cDNA和mCDX2cDNA的陽(yáng)性單克隆細(xì)胞株；經(jīng)體外細(xì)胞培養(yǎng)后，分別接種至既往建立的模型裸鼠皮下，觀察其成瘤性及成瘤后組織形態(tài)學(xué)改變，確定CDX2在卵巢粘液性癌發(fā)生中是否具有"抑癌基因"樣作用。本項(xiàng)目可望進(jìn)一步闡明原發(fā)卵巢粘液性癌的發(fā)生機(jī)制，從而為尋求卵巢癌早期診斷標(biāo)記物和生物靶向治療提供線索和依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30670949 學(xué)科代碼C03030204
項(xiàng)目名稱(chēng)： 幽門(mén)螺桿菌CagA介導(dǎo)cdx2調(diào)控claudin-2表達(dá)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)
申請(qǐng)書(shū)摘要：幽門(mén)螺桿菌（Hp）CagA是目前已知的唯一注入胃粘膜細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞毒力因子，導(dǎo)致胃粘膜上皮細(xì)胞緊密連接復(fù)合物破壞,可能與Hp致癌機(jī)制有關(guān),但其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚未闡明。候選轉(zhuǎn)錄因子cdx2被確認(rèn)在claudin-2啟動(dòng)子區(qū)有特異的DNA結(jié)合位點(diǎn),并調(diào)控其表達(dá)。我們的研究顯示CagA野生型Hp感染時(shí)cdx2從胞漿移位入核,同時(shí)發(fā)現(xiàn)胃粘膜細(xì)胞緊密連接復(fù)合物的重要組分claudin 2明顯上調(diào)。由此我們假定胃粘膜細(xì)胞緊密連接復(fù)合物破壞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制是:幽門(mén)螺桿菌CagA介導(dǎo)cdx2調(diào)控claudin-2表達(dá)。本項(xiàng)目擬進(jìn)一步采用熒光酶基因報(bào)道系統(tǒng)、EMSA和透射電鏡方法,旨在獲得cagA介導(dǎo)cdx2直接調(diào)控claudin-2表達(dá)的可靠證據(jù), 闡明CagA破壞胃粘膜細(xì)胞緊密連接復(fù)合物的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,為進(jìn)一步研究Hp致瘤分子機(jī)理提供科學(xué)依據(jù)。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772142 學(xué)科代碼C03030304
項(xiàng)目名稱(chēng)：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞的調(diào)控優(yōu)化研究
申請(qǐng)書(shū)摘要：骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSCs）可以在心肌的微環(huán)境中可被誘導(dǎo)分化為心肌細(xì)胞，但如何在紛繁復(fù)雜的微環(huán)境中找出并優(yōu)化關(guān)鍵調(diào)控因子是干細(xì)胞修復(fù)心肌損傷所面臨的一大難題。本課題擬采用基因治療與細(xì)胞移植相結(jié)合的方法，一方面增強(qiáng)微環(huán)境中某些調(diào)控因子的表達(dá)，以期尋找提高BMSCs的分化效率、分化特異性與細(xì)胞生存力的有效方法；另一方面對(duì)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行基因改造，以期增加靶向性與細(xì)胞歸巢潛力。通過(guò)體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)合，優(yōu)化調(diào)控因子，為建立新型的心肌再生技術(shù)平臺(tái)提供直接的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，促進(jìn)心肌細(xì)胞成形術(shù)的重大突破。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30772361 學(xué)科代碼C030306
項(xiàng)目名稱(chēng)： BMPs對(duì)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞發(fā)育的影響及意義
申請(qǐng)書(shū)摘要：骨形態(tài)形成蛋白（bone morphogeneticproteins,BMPs）最初被證實(shí)對(duì)骨骼發(fā)育具有重要調(diào)節(jié)作用，其在不同種屬動(dòng)物體內(nèi)都具有骨誘導(dǎo)活性.目前研究證實(shí)BMPs也參與胚胎期心肌細(xì)胞的發(fā)育和心臟的形成，并且有研究證實(shí)BMP2/4參與調(diào)節(jié)干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化；我們前期課題（NSFC:30371499）研究證實(shí)，干細(xì)胞在心肌微環(huán)境誘導(dǎo)下可形成心肌細(xì)胞特異性結(jié)構(gòu)蛋白。由此我們推斷BMPs其他亞型可能也參與調(diào)控干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化，并參與干細(xì)胞修復(fù)受損心肌細(xì)胞的過(guò)程。本研究將明確BMPs各亞型在干細(xì)胞向心肌細(xì)胞分化過(guò)程中的調(diào)控作用，篩選出特異有效的BMPs亞型BMPx，并將過(guò)表達(dá)BMPx亞型的干細(xì)胞移植到小鼠心肌梗死模型中的梗死心肌區(qū)域，監(jiān)測(cè)細(xì)胞的發(fā)育、增殖及融合情況，以及心功能改善情況，為干細(xì)胞移植治療心臟疾病在臨床上安全、有效、可控的應(yīng)用提供可靠的理論及實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

30271236 CTLA4Ig與FasL基因?qū)攵嗤緩秸T導(dǎo)部分肝移植免疫耐受
結(jié)題中文摘要 本課題首先構(gòu)建分別含F(xiàn)asL和CTLA4Ig基因cDNA的PA317/pLXSN-FasL+和pSNAV-CTLA4Ig逆轉(zhuǎn)錄病毒體系以及吻合肝動(dòng)脈的SD→Wistar大鼠部分肝移植排斥模型，然后分別轉(zhuǎn)染供體源樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）和供肝，獲得穩(wěn)定表達(dá)FasL的供體源DC和表達(dá)CTLA4Ig的供肝。在移植前5d經(jīng)腹腔向受體輸入轉(zhuǎn)FasL的供體源DC，或植入CTLA4Ig轉(zhuǎn)染后的供肝，均能誘導(dǎo)移植物的長(zhǎng)期存活。轉(zhuǎn)FasL的供體源DC治療后，受體術(shù)后3、7d外周血、脾臟及肝內(nèi)的淋巴細(xì)胞凋亡較對(duì)照組明顯增多，而肝臟組織中FasL及IL-12呈不表達(dá)或低表達(dá)。植入轉(zhuǎn)染CTLA4Ig的肝臟后，術(shù)后7d肝細(xì)胞凋亡計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組，肝組織中IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10 的表達(dá)顯著低于對(duì)照組。以上結(jié)果證明轉(zhuǎn)染FasL基因的DC和轉(zhuǎn)染CTLA4Ig的供肝可有效地誘導(dǎo)肝移植免疫耐受，實(shí)現(xiàn)移植物的長(zhǎng)期存活，其機(jī)理與誘導(dǎo)受體淋巴細(xì)胞調(diào)亡，抑制肝細(xì)胞凋亡以及一定程度地調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌有關(guān)，本項(xiàng)研究為臨床活體肝移植中誘導(dǎo)部分肝移植免疫耐受在提供了新的思路和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

30300323 落新婦甙靶向殺傷心臟移植排斥反應(yīng)中活化T細(xì)胞的分子機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要落新婦甙是從傳統(tǒng)中藥材土茯苓中提取的一種單體，能靶向性地殺傷活化的T細(xì)胞而對(duì)正常的T淋巴細(xì)胞無(wú)作用。此特點(diǎn)明顯地有別于現(xiàn)有的免疫抑制劑。本題通過(guò)觀察落新婦甙對(duì)心臟移植排斥反應(yīng)中活化T細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)通路及細(xì)胞凋亡途徑的影響，探討落新婦甙靶向性殺傷心臟移植排斥反應(yīng)中活化T細(xì)胞的分子機(jī)制，以期為中藥抗排斥反應(yīng)方面的研究和開(kāi)發(fā)提供新的思路。

結(jié)題中文摘要本課題通過(guò)細(xì)胞模型及動(dòng)物移植模型，探討落新婦甙靶向殺傷心臟移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)中活化T細(xì)胞的分子機(jī)制。研究結(jié)果顯示：落新婦甙主要通過(guò)Fas和線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡，它能上調(diào)心臟移植體外排斥反應(yīng)中活化T細(xì)胞Fas、FasL 的表達(dá)，提高活化T細(xì)胞對(duì)激活誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡（AICD）的敏感性;提高活化T細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子AIF，細(xì)胞色素C，Caspase-3, 7,8,9和Bax的表達(dá)，降低活化T細(xì)胞Bcl-2的表達(dá)，加速活化的T細(xì)胞凋亡；還可降低活化T細(xì)胞生存因子NUR77的表達(dá)，抑制活化T細(xì)胞內(nèi)酪氨酸蛋白激酶關(guān)鍵轉(zhuǎn)導(dǎo)分子H-ras和 H-raf及G蛋白、磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）、P38MAPK的表達(dá)；同時(shí)抑制活化T細(xì)胞增PCNA和CDK抑制蛋白P21的表達(dá)，并促進(jìn)活化T細(xì)胞CTLA-4的表達(dá)；在體模型研究還表明，可抑制心臟移植術(shù)后小鼠外周血中T細(xì)胞表面標(biāo)志CD69、CD25和CD71的表達(dá)。結(jié)果表明，落新婦甙是一種很有前途的抗心臟移植排斥反應(yīng)的藥物。本課題研究結(jié)果也為中藥在器官移植抗排領(lǐng)域的應(yīng)用開(kāi)辟了新的思路。

30771055 cystatin F基因在小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)表達(dá)參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘再生的相關(guān)機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要髓鞘再生分子機(jī)制不明是困擾脫髓鞘疾病治療的根本原因。為此，申請(qǐng)者在此前的研究中采用microarray的方法篩選出髓鞘再生的相關(guān)基因-半胱氨酸蛋白酶抑制劑F(cystatin F)。cystatinF自被發(fā)現(xiàn)后功能至今不明，被認(rèn)為與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān),并可能參與免疫反應(yīng)。然而迄今為止，未有cystatinF基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的報(bào)道。通過(guò)前期研究，申請(qǐng)者確定了cystatinF的表達(dá)主要位于小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，表達(dá)水平在髓鞘脫失階段上調(diào)，在髓鞘再生能力缺失階段陡然下降，而作為cystatinF抑制底物的組織蛋白酶cathepsin家族的表達(dá)仍維持較高水平，其強(qiáng)大的蛋白水解功能影響髓鞘的再生。申請(qǐng)者擬采用細(xì)胞培養(yǎng)、組織學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)結(jié)合多種動(dòng)物模型，明確中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病中誘導(dǎo)cystatinF表達(dá)的因子，并通過(guò)表達(dá)調(diào)控揭示cystatin F對(duì)髓鞘再生影響的相關(guān)機(jī)制。

30170339 TGF-β1和IGF-1共修飾Th2對(duì)神經(jīng)脫髓鞘損傷的干預(yù)和修復(fù)
申請(qǐng)書(shū)摘要MS是一種以CNS自身免疫性脫髓鞘損害為特性的臨床的常見(jiàn)疾病，病殘率高或早死，目叭勻狽τ行У姆樂(lè)問(wèn)侄巍１臼笛檳飩庠蔥訲GF-B1和IGF-1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)致自身反應(yīng)性Th2細(xì)胞米隕矸從π訲h2的抗原特異性和遷移性將TGF-B-1和IGF-1選擇性地送到Cr-EAE動(dòng)物脫髓鞘損傷部位，觀察TGF-B-1和IGF-1基因共修飾的Th2對(duì)脫髓鞘損傷的干預(yù)和修復(fù)作用。

結(jié)題中文摘要 多發(fā)性硬化(Multiple sclerosis,MS)是一種炎癥介導(dǎo)的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘性損害為特征的臨床常見(jiàn)的疾病，髓鞘脫失后往往不能自行完全修復(fù)。MS患者發(fā)病年齡約2/3在20-40歲，平均30歲，是年輕人致殘的主要原因之一。目前尚無(wú)有效的防治方法。緩解、復(fù)發(fā)、病殘或早死，被認(rèn)為是MS的臨床特點(diǎn)。本實(shí)驗(yàn)運(yùn)用基因工程技術(shù)將外源性具有抑制炎性反應(yīng)的latentTGF-β1和促進(jìn)髓鞘再生的IGF-1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)致自身反應(yīng)性Th2細(xì)胞，利用自身反應(yīng)性記憶Th2細(xì)胞在相關(guān)抗原刺激下分泌抗炎性因子（IL-4、IL-5和IL-10）及其抗原特異性和遷移性將TGF-β1和IGF-1選擇性及特異性地轉(zhuǎn)運(yùn)至MS的動(dòng)物模型-Cr-EAE脫髓鞘損傷部位，結(jié)果成功構(gòu)建表達(dá)質(zhì)粒pN2A /IGF-1/TGF-β1，獲得表達(dá)TGF-β1及IGF-1的致敏Th2細(xì)胞株，導(dǎo)入TGF-β1及IGF-1基因共修飾的致敏Th2細(xì)胞株能明顯減輕脫髓鞘區(qū)損傷和促進(jìn)軸突生長(zhǎng)，Cr-EAE動(dòng)物動(dòng)物臨床癥狀及病損區(qū)神經(jīng)傳導(dǎo)隨之改善，為其臨床應(yīng)用于炎性脫髓鞘性神經(jīng)病的治療提供了理論依據(jù)。

30772372 兔高眼壓模型中髓鞘因素的作用探討
申請(qǐng)書(shū)摘要缺血和高眼壓是青光眼病因的兩種主要學(xué)說(shuō)，但一直缺乏較好的模型對(duì)該兩種因素的相互影響機(jī)制進(jìn)行研究。我們?cè)谝郧肮ぷ骰A(chǔ)上，利用兔視網(wǎng)膜有髓神經(jīng)纖維及無(wú)髓神經(jīng)纖維共存于視網(wǎng)膜且各自血供不同的特點(diǎn)，采用兔急性高眼壓模型，運(yùn)用Doppler超聲技術(shù)測(cè)量在不同眼壓下，視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈、睫狀動(dòng)脈主干和睫狀后短動(dòng)脈的血流速度，間接反應(yīng)眼壓和視網(wǎng)膜供氧血管的定量關(guān)系；然后在該模型基礎(chǔ)上，選擇一特定高眼壓，使此時(shí)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈（供應(yīng)有髓纖維）和睫狀后動(dòng)脈主干（供應(yīng)無(wú)髓纖維）受眼壓的影響不同所致的有髓神經(jīng)和無(wú)髓神經(jīng)不同程度的缺血，運(yùn)用電生理ERG&VEP，OCT，組織病理，免疫組化等方法評(píng)價(jià)，無(wú)髓和有髓神經(jīng)纖維的病理變化以及各自變化的時(shí)間先后和損傷程度，探究引起不同損傷的主導(dǎo)因素。旨揭示缺血及壓力在青光眼致神經(jīng)損害病理機(jī)制中的關(guān)系并了解兔的有髓神經(jīng)纖維的髓鞘是否有保護(hù)神經(jīng)的作用，以期進(jìn)一步了解青光眼的病理機(jī)制。

30670849 新型金屬蛋白酶ADAMTS-7對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成早期血管基質(zhì)重塑的作用
申請(qǐng)書(shū)摘要降解血管基質(zhì)的蛋白酶在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生中起重要作用。ADAMTS是最近新發(fā)現(xiàn)的一類(lèi)金屬蛋白酶，與心血管疾病的關(guān)系還鮮有報(bào)道。申請(qǐng)者預(yù)實(shí)驗(yàn)證實(shí)新發(fā)現(xiàn)的ADAMTS-7可降解血管基質(zhì)蛋白COMP；ADAMTS-7在正常主動(dòng)脈與發(fā)生早期粥樣硬化損害的apoE(-/-)小鼠主動(dòng)脈均有表達(dá)，而在發(fā)生粥樣硬化損害的內(nèi)膜處表達(dá)明顯增強(qiáng)。提示ADAMTS-7可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管基質(zhì)重塑參與早期動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程。為進(jìn)一步研究ADAMTS-7在早期動(dòng)脈粥樣硬化形成中的作用與作用機(jī)制，本課題擬采用動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型進(jìn)一步證實(shí)ADAMTS-7參與早期動(dòng)脈粥樣硬化血管基質(zhì)重塑，繼而從細(xì)胞水平研究其表達(dá)調(diào)控及對(duì)平滑肌細(xì)胞遷移，增殖，凋亡的影響；并證實(shí)COMP參與動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程，從COMP降解的角度出發(fā)，探討ADAMTS-7參與早期動(dòng)脈粥樣硬化形成的機(jī)制，為探索動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生機(jī)制和早期預(yù)防提供新思路。

30772021 ADAMTS-1在病毒性心肌炎心肌纖維化發(fā)生中的作用及其機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要病毒性心肌炎（VMC）的發(fā)病日趨增高，心肌纖維化是VMC心肌纖維壞死后修復(fù)的結(jié)果，其程度與病情的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)，但其機(jī)制目前仍不清楚。我們前期通過(guò)基因芯片篩選研究發(fā)現(xiàn)，ADAMTS-1基因在急性VMC中的表達(dá)明顯增高，但其在VMC心肌纖維化發(fā)生發(fā)展中的作用及其機(jī)制目前尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究擬在以往研究的工作基礎(chǔ)上，以CVB感染的VMC小鼠為研究對(duì)象，通過(guò)研究病毒感染不同時(shí)期ADAMTS-1表達(dá)水平的改變與VMC心肌纖維化的發(fā)生以及疾病的進(jìn)展程度的關(guān)系，進(jìn)一步研究CVB感染致ADAMTS-1表達(dá)水平的改變是否通過(guò)調(diào)節(jié)ECM信號(hào)通路，尤其是TGF-β1/P38MARK信號(hào)通路而實(shí)現(xiàn)的，為臨床VMC心肌纖維化向擴(kuò)張型心肌病轉(zhuǎn)變的治療提供理論依據(jù)。

30471745 骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞中基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)增高的分子機(jī)制研究
申請(qǐng)書(shū)摘要骨關(guān)節(jié)炎（OA）作為臨床上最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，是導(dǎo)致50歲以上男性人口無(wú)法參加工作的主要原因。由于其具體發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，使得目前對(duì)OA的治療只能局限于對(duì)癥治療。目前研究表明軟骨局部基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）的異常增高可能是導(dǎo)致軟骨細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解失衡引發(fā)OA的重要原因，而MMPs的異常高表達(dá)可能是細(xì)胞因子IL-1和TNF-α是通過(guò)MAPK和NF-ΚB兩大途徑來(lái)促進(jìn)的，但一些細(xì)節(jié)問(wèn)題仍不清楚

30572052 RNAi抑制aggrecanaes的表達(dá)對(duì)軟骨aggrecan代謝及移植后免疫反應(yīng)的影響
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究使用離體培養(yǎng)軟骨細(xì)胞和體外再建軟骨組織為模型，采用RNA靶向干擾技術(shù)和基因芯片技術(shù)，探索通過(guò)抑制多聚蛋白聚糖（aggrecan）分解相關(guān)生物大分子－多聚蛋白聚糖酶（aggrecanaes）－的轉(zhuǎn)錄后表達(dá)，以減少多聚蛋白聚糖分解，維護(hù)其免疫屏障作用，從而減低移植后的免疫排斥反應(yīng)的可能性，并尋找其他與此相關(guān)的新的功能基因。力圖闡明多聚蛋白聚糖代謝和調(diào)控的機(jī)制，揭示同種異體軟骨移植后的免疫退行性變和老化過(guò)程的規(guī)律。為減少軟骨基質(zhì)中多聚蛋白聚糖的降解，改變軟骨細(xì)胞生存的微環(huán)境奠定基礎(chǔ)；為延緩臨床移植中軟骨細(xì)胞老化去分化提供了一個(gè)新的途徑。

70473061 政府補(bǔ)貼條件下西部地區(qū)對(duì)農(nóng)村合作醫(yī)療保險(xiǎn)的需求及其擴(kuò)大的對(duì)策
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究擬在對(duì)農(nóng)民的健康狀況、尋醫(yī)療行為和疾病成本應(yīng)對(duì)策略的分析基礎(chǔ)上，提出農(nóng)戶(hù)對(duì)農(nóng)村社區(qū)醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃（Community-basedhealth insurance scheme,CBHIS）的需求理論模型和分析框架；然后，通過(guò)比較分析或有估價(jià)法(Contingentvaluation)的多種方法形式，篩選或改進(jìn)出適合于西部地區(qū)研究對(duì)象和效率高的形式；繼而，調(diào)查西部現(xiàn)有的農(nóng)村合作醫(yī)療計(jì)劃的制

79970071在對(duì)不同類(lèi)型貧困地區(qū)典型脫貧縣的人口、資源、環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的歷史演變與現(xiàn)狀水平進(jìn)行全面分析和準(zhǔn)確判斷的基礎(chǔ)上，申請(qǐng)書(shū)主題詞中西部貧困地區(qū)脫貧縣可持續(xù)發(fā)展模式
結(jié)題中文摘要中西部貧困地區(qū)的可持續(xù)發(fā)展對(duì)實(shí)現(xiàn)我國(guó)宏觀經(jīng)濟(jì)與社會(huì)健康和協(xié)調(diào)運(yùn)行具有重要意義。研究認(rèn)為：縣域可持續(xù)發(fā)展由于其所處層次的準(zhǔn)微觀性而使之具有可操作性，是實(shí)施區(qū)域可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)層面；緩解貧困和實(shí)施可持續(xù)脫貧，必須增強(qiáng)貧困人口的自我認(rèn)識(shí)；人口因素是可持續(xù)發(fā)展關(guān)注的核心，自然資源是實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的物質(zhì)條件，生態(tài)環(huán)境是支撐人類(lèi)社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的基本前提，經(jīng)濟(jì)發(fā)展是可持續(xù)發(fā)展追求的內(nèi)在目標(biāo)；熄烽模式和安塞模式對(duì)喀斯特地區(qū)和黃土高原丘陵溝壑區(qū)的可持續(xù)發(fā)展具有重要的參考價(jià)值；制度創(chuàng)新是中西部貧困地區(qū)可持續(xù)發(fā)展的重要保障。本研究已經(jīng)有22篇論文發(fā)表在國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)刊物及會(huì)議論文集中，出版專(zhuān)著1 部，培養(yǎng)博士1 名，碩士2 名，一些觀點(diǎn)被8 個(gè)相關(guān)單位分別納或參考。

39770129 檢索不到，可能是99年以前的項(xiàng)目
30170826 烈性傳染病新疆出血熱在我國(guó)中西部地區(qū)流行態(tài)勢(shì)評(píng)價(jià)
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究在對(duì)我國(guó)中西部地區(qū)人和動(dòng)物廣泛的血清學(xué)調(diào)查基礎(chǔ)上大量采集分離XHFV，測(cè)定病毒M和S基因序列，分析其種系進(jìn)化關(guān)系，繪制該病毒在中西部地區(qū)分布圖，預(yù)測(cè)其流行趨勢(shì)，為該病預(yù)防和控制措施的制定提供理論依據(jù)，為在西部開(kāi)發(fā)過(guò)程中合理科學(xué)地利用和保護(hù)環(huán)境提供參考。同時(shí)本課題將填補(bǔ)國(guó)際空白，鞏固我們?cè)谠撗芯款I(lǐng)域的領(lǐng)先地位。

申請(qǐng)書(shū)主題詞 新疆出血熱 分子流行病學(xué)
結(jié)題中文摘要 新疆出血熱（Xinjiang Hemorrhagic Fever,XHF）是一種烈性傳染病，在國(guó)際上稱(chēng)克里米亞-剛果出血熱（Crimean-Congo Hemorrhagic Fever,CCHF），由布尼亞病毒科內(nèi)羅病毒引起，如XHF病毒等。病毒通過(guò)蜱存在在動(dòng)物種群中，人易受蜱叮咬和在醫(yī)院中特別是通過(guò)人傳人而感染。本研究目的是除了在新疆地區(qū)以外，我國(guó)其它中西部地區(qū)是否存在流行的可能性，以便采取必要的預(yù)防和控制措施。為此在中西部地區(qū)采集大量人、動(dòng)物及蜱等標(biāo)本，對(duì)其檢測(cè)和分析，試圖發(fā)現(xiàn)IgG和IgM抗體、病毒抗原或其基因、分離相關(guān)病毒以便作進(jìn)一步分析（系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)、基因分型和亞型）。結(jié)果是在所有采集到的中西部疑似病人血清中，約有10％以上的血清IgG抗體陽(yáng)性，其中部分還發(fā)現(xiàn)IgM抗體陽(yáng)性。不僅如此，在我國(guó)其他地區(qū)如東北地區(qū)，也發(fā)現(xiàn)上述兩種抗體陽(yáng)性。這表明這些地區(qū)有此病毒及其引起疾病流行的可能。由于受2003年及2004年兩次SARS流行和病毒播散的影響，未能對(duì)上述地區(qū)血清和媒介中的病毒抗原、基因進(jìn)行檢測(cè)和分析。測(cè)得病毒抗原或基因及分離出病毒，對(duì)于確定和評(píng)估本病流行態(tài)勢(shì)是十分必要的。

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 70473061 學(xué)科代碼 G030601
項(xiàng)目名稱(chēng) 政府補(bǔ)貼條件下西部地區(qū)對(duì)農(nóng)村合作醫(yī)療保險(xiǎn)的需求及其擴(kuò)大的對(duì)策
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究擬在對(duì)農(nóng)民的健康狀況、尋醫(yī)療行為和疾病成本應(yīng)對(duì)策略的分析基礎(chǔ)上，提出農(nóng)戶(hù)對(duì)農(nóng)村社區(qū)醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃（Community-basedhealth insurance scheme,CBHIS）的需求理論模型和分析框架；然后，通過(guò)比較分析或有估價(jià)法(Contingentvaluation)的多種方法形式，篩選或改進(jìn)出適合于西部地區(qū)研究對(duì)象和效率高的形式；繼而，調(diào)查西部現(xiàn)有的農(nóng)村合作醫(yī)療計(jì)劃的制
申請(qǐng)書(shū)主題詞 疾病成本;農(nóng)村合作醫(yī)療保險(xiǎn);或有估價(jià)法;支付意愿

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 79970071 學(xué)科代碼 G0308
項(xiàng)目名稱(chēng) 中西部貧困地區(qū)脫貧縣可持續(xù)發(fā)展模式研究
申請(qǐng)書(shū)摘要 在對(duì)不同類(lèi)型貧困地區(qū)典型脫貧縣的人口、資源、環(huán)境和經(jīng)濟(jì)的歷史演變與現(xiàn)狀水平進(jìn)行全面分析和準(zhǔn)確判斷的基礎(chǔ)上，
申請(qǐng)書(shū)主題詞 中西部貧困地區(qū) 脫貧縣 可持續(xù)發(fā)展模式
結(jié)題中文摘要中西部貧困地區(qū)的可持續(xù)發(fā)展對(duì)實(shí)現(xiàn)我國(guó)宏觀經(jīng)濟(jì)與社會(huì)健康和協(xié)調(diào)運(yùn)行具有重要意義。研究認(rèn)為：縣域可持續(xù)發(fā)展由于其所處層次的準(zhǔn)微觀性而使之具有可操作性，是實(shí)施區(qū)域可持續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)層面；緩解貧困和實(shí)施可持續(xù)脫貧，必須增強(qiáng)貧困人口的自我認(rèn)識(shí)；人口因素是可持續(xù)發(fā)展關(guān)注的核心，自然資源是實(shí)現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的物質(zhì)條件，生態(tài)環(huán)境是支撐人類(lèi)社會(huì)可持續(xù)發(fā)展的基本前提，經(jīng)濟(jì)發(fā)展是可持續(xù)發(fā)展追求的內(nèi)在目標(biāo)；熄烽模式和安塞模式對(duì)喀斯特地區(qū)和黃土高原丘陵溝壑區(qū)的可持續(xù)發(fā)展具有重要的參考價(jià)值；制度創(chuàng)新是中西部貧困地區(qū)可持續(xù)發(fā)展的重要保障。本研究已經(jīng)有22篇論文發(fā)表在國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)刊物及會(huì)議論文集中，出版專(zhuān)著1 部，培養(yǎng)博士1 名，碩士2 名，一些觀點(diǎn)被8 個(gè)相關(guān)單位分別納或參考。
結(jié)題英文摘要 The susutainable development of the Mid-west poor areas isvery important for macro-economic and the society to achieve thebest development. There were several views was given by thereseachers of the project . County regional sustainable developmentis a basic base of the regional sustainable development,because itis a para-micro-organization, so the countermeasures of thesustainable development is implemented easier. To alleviate thepoor and make them out of the poverty forever, must to enhancetheircognitive ablity on the reason of the poor.Population factoris paida good deal of attenton by the sustainabledevelopment,natural resources is a material factor of thesustainable development,eco-environment is a basic prerequisite tosupport the sustainable development, economic development is ainternal target to be achieved of the sustainable development.Xifeng and Ansai model have more reference value to the Karstregion and loess plateau gully region,system creation is aimportant secure on the sustainable development in the poor areasof the mid-west of China. There are 22 papers and one book whichare about on the project has be published, one Doctor and twoMaster had worked rely on the project for their dissertations andhad got their degrees. Some views have be refereced by the relativeunits.
結(jié)題中文主題詞 中西部地區(qū);貧困地區(qū);可持續(xù)發(fā)展模式
結(jié)題英文主題詞TheMidandWestPoorRegion;CountiesofOutofPoverty;ModelofSustainableDevelopment

39770129 無(wú)此項(xiàng)基金

項(xiàng)目批準(zhǔn)號(hào) 30170826 學(xué)科代碼 C0301070105
項(xiàng)目名稱(chēng) 烈性傳染病新疆出血熱在我國(guó)中西部地區(qū)流行態(tài)勢(shì)評(píng)價(jià)
申請(qǐng)書(shū)摘要本研究在對(duì)我國(guó)中西部地區(qū)人和動(dòng)物廣泛的血清學(xué)調(diào)查基礎(chǔ)上大量采集分離XHFV，測(cè)定病毒M和S基因序列，分析其種系進(jìn)化關(guān)系，繪制該病毒在中西部地區(qū)分布圖，預(yù)測(cè)其流行趨勢(shì)，為該病預(yù)防和控制措施的制定提供理論依據(jù)，為在西部開(kāi)發(fā)過(guò)程中合理科學(xué)地利用和保護(hù)環(huán)境提供參考。同時(shí)本課題將填補(bǔ)國(guó)際空白，鞏固我們?cè)谠撗芯款I(lǐng)域的領(lǐng)先地位。
申請(qǐng)書(shū)主題詞 新疆出血熱 分子流行病學(xué)
結(jié)題中文摘要 新疆出血熱（Xinjiang Hemorrhagic Fever,XHF）是一種烈性傳染病，在國(guó)際上稱(chēng)克里米亞-剛果出血熱（Crimean-Congo Hemorrhagic Fever,CCHF），由布尼亞病毒科內(nèi)羅病毒引起，如XHF病毒等。病毒通過(guò)蜱存在在動(dòng)物種群中，人易受蜱叮咬和在醫(yī)院中特別是通過(guò)人傳人而感染。本研究目的是除了在新疆地區(qū)以外，我國(guó)其它中西部地區(qū)是否存在流行的可能性，以便采取必要的預(yù)防和控制措施。為此在中西部地區(qū)采集大量人、動(dòng)物及蜱等標(biāo)本，對(duì)其檢測(cè)和分析，試圖發(fā)現(xiàn)IgG和IgM抗體、病毒抗原或其基因、分離相關(guān)病毒以便作進(jìn)一步分析（系統(tǒng)發(fā)生樹(shù)、基因分型和亞型）。結(jié)果是在所有采集到的中西部疑似病人血清中，約有10％以上的血清IgG抗體陽(yáng)性，其中部分還發(fā)現(xiàn)IgM抗體陽(yáng)性。不僅如此，在我國(guó)其他地區(qū)如東北地區(qū)，也發(fā)現(xiàn)上述兩種抗體陽(yáng)性。這表明這些地區(qū)有此病毒及其引起疾病流行的可能。由于受2003年及2004年兩次SARS流行和病毒播散的影響，未能對(duì)上述地區(qū)血清和媒介中的病毒抗原、基因進(jìn)行檢測(cè)和分析。測(cè)得病毒抗原或基因及分離出病毒，對(duì)于確定和評(píng)估本病流行態(tài)勢(shì)是十分必要的。
結(jié)題英文摘要 Evaluation of epidemiology trends and situations of Xinjianghemorrhagic fever, a virulent infectious disease, in themid-western area of China Xinjiang hemorrhagic fever (XHF) (by thename of "Crimean-Congo hemorrhagic fever") was a most severeinfectious disease with average mortality of 10~50%. It was causedby Crimean-Congo hemorrhagic fever virus ( or XHF virus), one offamily Bunyaviridae, genius Nairovirus. The virus is maintained inenzootic foci by ticks. Human are most commonly infected by thebites of infected ticks and human-to-human transmission can occurespecially in hospitals. The study aimed to know the possibility ofthe disease endemic and necessary prevention and control measuresadopted in other mid-western areas besides Xinjiang. Lots ofsamples from humen, animals and ticks in mid-western areas werecollected, tested and analyzed for IgG, IgM and viral antigens orgenomes. Relative viruses were also attempted to isolate forfurther analysis (phylogenetic tree analysis, genotyping orsubgenotyping). The results showed that, in all the suspectedpatients' sera collected from the areas, about 10% were IgGpositive, and some of them IgM positive either. Furthermore, innortheastern areas in China, some sera were also found positive.All of these indicated that there exits the possibility of viruscirculating and epidemic of the disease. Because of the epidemic ofSARS in 2003 and spread in 2004, viral antigen and gene detectionsand analysis have not finished yet in these sera and ticks of areasabove, which was very important for identifying and evaluating theepidemiological trends of the disease.
結(jié)題中文主題詞 抗體抗原；基因檢測(cè)；流行態(tài)勢(shì)；新疆出血熱
結(jié)題英文主題詞 Antibodies;Antigens;Gene detection;Epidemic trends;CCHF orXHF;

30400431 HBx蛋白穩(wěn)定HIF-1a通路及致肝纖維化和肝癌的分子機(jī)理
申請(qǐng)書(shū)摘要在已有的基礎(chǔ)上（我們發(fā)現(xiàn)HBx可以激活HIF-1），進(jìn)一步探討HBx激活HIF-1通路的機(jī)制，特別是①HBx誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/線粒體釋放Ca2+、Ca2+和HIF-1a核轉(zhuǎn)位的關(guān)系；②胞漿內(nèi)Ca2+升高激活Src激酶以及MAPK磷酸化激酶，磷酸化對(duì)HIF-1a的影響；③HIF羥化修飾酶經(jīng)磷酸化后活性改變對(duì)HIF-1α的影響；④HBx激活HIF-1通路后的基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物：脯氨酰-4-羥化酶、VEGF、Flt-1、NOS、HO、糖酵解酶等表達(dá)變化。探討HBx在不同表達(dá)水平下，穩(wěn)定HIF-1a蛋白的作用及作用機(jī)理，闡明HBx在肝癌發(fā)生發(fā)展、肝纖維化、肝血管重建、門(mén)脈高壓形成中的作用，并尋找最佳干預(yù)靶點(diǎn)。

30430670 原發(fā)性肝癌的發(fā)育生物學(xué)機(jī)制
申請(qǐng)書(shū)摘要本項(xiàng)目擬建立與肝癌發(fā)生關(guān)系最密切的環(huán)境因素（乙肝病毒、黃曲霉素等）誘導(dǎo)卵圓細(xì)胞直接定向分化為肝癌細(xì)胞的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，為原發(fā)性肝癌的卵圓細(xì)胞源性提供確鑿的實(shí)驗(yàn)證據(jù)；并在此基礎(chǔ)上深入探索環(huán)境因素導(dǎo)致卵圓細(xì)胞分化受阻、發(fā)育停滯轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞的分子機(jī)制；從而系統(tǒng)闡明關(guān)于原發(fā)性肝癌的新的發(fā)育生物學(xué)機(jī)制。這一理論的建立將從發(fā)育生物學(xué)的角度揭示肝癌發(fā)生的本質(zhì)，切實(shí)推動(dòng)對(duì)腫瘤發(fā)生學(xué)說(shuō)的認(rèn)識(shí)，支持和發(fā)展腫瘤干細(xì)胞理論。更重要的是它為誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞向正常細(xì)胞分化提供了理論依據(jù)，從而可創(chuàng)建發(fā)展一種全新的以逆轉(zhuǎn)為目的的治療肝癌的有效手段，這完全不同于以往以消滅癌細(xì)胞為目的的傳統(tǒng)方法。同時(shí)這一理論應(yīng)用于臨床可指導(dǎo)在肝癌術(shù)后進(jìn)行促分化或逆轉(zhuǎn)治療，以及行癌旁組織中的卵圓細(xì)胞檢測(cè)以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)。

30371395 體內(nèi)外人工調(diào)控HIF-1α基因表達(dá)對(duì)人肝癌細(xì)胞增殖與凋亡作用的影響
申請(qǐng)書(shū)摘要缺氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）與惡性腫瘤的生長(zhǎng)、代謝、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移等關(guān)系密切。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α與腫瘤細(xì)胞的增殖和凋亡有關(guān)。在不同的腫瘤細(xì)胞中，HIF-1α的作用可能不同，或促進(jìn)或抑制凋亡。但HIF-1α對(duì)肝癌細(xì)胞的作用目前還不清楚。本研究通過(guò)建立可調(diào)控HIF-1α表達(dá)的肝癌HepG2細(xì)胞系，人工調(diào)控HIF-1α在肝癌細(xì)胞中的表達(dá)，研究比較不同HIF-1α表達(dá)水平對(duì)肝癌細(xì)胞增殖與凋亡作用的影響；建立可調(diào)控HIF-1α表達(dá)的肝癌裸鼠動(dòng)物模型，通過(guò)調(diào)控HIF-1α在體內(nèi)的表達(dá)，進(jìn)一步觀察HIF-1α在體內(nèi)對(duì)肝癌細(xì)胞增殖與凋亡作用的影響。同時(shí)，采用siRNA（shortinterfering RNA;siRNA）封閉HIF-1α在體內(nèi)外腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)作對(duì)照研究，在分子和細(xì)胞水平探討HIF-1α影響肝癌

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