腺苷蛋氨酸

概述

腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine,SAM）是人體中的一種生理活性分子，在多種重要的生化反應中作為甲基供體（轉(zhuǎn)甲基作用）和生理性硫基化合物（如半胱氨酸，牛磺酸，谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉(zhuǎn)硫基作用）。在肝內(nèi)，通過使質(zhì)膜磷脂甲基化而調(diào)節(jié)肝臟細胞膜的流動性，而且通過轉(zhuǎn)硫基反應可以促進解毒過程中硫化產(chǎn)物的合成。因此其有如下藥理作用：

（1）促進膽汁分泌促進膽汁合成和流動，促進膽汁酸排入膽汁排泄系統(tǒng)；

（2）膽汁動力學作用恢復膽道動力及膽汁運送至膽囊和十二指腸的生理過程；

（3）促進再生促進肝細胞的再生和增殖，提高肝硬化患者的生存率；

（4）神經(jīng)保護作用激活神經(jīng)遞質(zhì)的合成并促進合成物的傳遞；

（5）抗氧化作用調(diào)節(jié)谷胱甘肽的合成，保護由毒性物質(zhì)引起的肝損傷，減少膠原在肝內(nèi)聚集，激活再生的過程；

（6）解毒作用促進谷胱甘肽合成，中和毒性物質(zhì)；

（7）抗抑郁作用可合成多種神經(jīng)遞質(zhì)、血清素，從而改善抑郁情緒。

臨床上，腺苷蛋氨酸主要為消炎利膽藥，用于治療肝內(nèi)膽汁淤積，包括病毒性肝炎、酒精性肝病及其他各種原因引起的肝細胞破壞、膽道破壞所致的肝內(nèi)膽汁淤積，對治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積也有一定作用。對于病毒性肝炎及慢性肝病患者的肝內(nèi)膽汁淤積，腺苷蛋氨酸可快速降低患者血清總膽紅素(STB)及堿性磷酸酶(ALP)水平。

腺苷蛋氨酸還可緩解抑郁癥患者的抑郁癥狀，臨床研究證實其可改善神經(jīng)細胞膜流動性，增加腦脊液中葉酸含量，對單胺能神經(jīng)遞質(zhì)有促進合成作用，從而具有抗抑郁作用。

市場情況

腺苷蛋氨酸是由是由德國基諾（Knoll）公司首研藥品，最早被用于治療抑郁癥，后用于治療膽汁郁積，于1993在意大利上市；2000年11月份片劑（腸溶片）獲得SFDA批準進入中國銷售，12月份注射劑（粉針）也獲得批準，商品名“思美泰”，規(guī)格均為0.5g。2000年12月，基諾藥廠被意大利雅培制藥并購。2004年10月10日保護期終止，2010年海正藥業(yè)首仿成功。

據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟報數(shù)據(jù)顯示，2006年16重點城市樣本醫(yī)院肝膽疾病用藥為10.30億元，約占消化代謝大類藥物20%的市場份額，推算06年全國醫(yī)院肝膽疾病用藥市場應該達到50億元以上的規(guī)模。

目前，國內(nèi)16重點城市樣本醫(yī)院常用的消炎利膽類藥物已有7大劑型的25種藥物，用藥金額排名前10位的分別是熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、亮菌甲素、茵梔黃、膽舒、膽寧、消炎利膽、膽石利通、保丹健素和羥甲煙胺，這10個品種占據(jù)了整個利膽類市場99%的份額，但進入樣本醫(yī)院用藥金額前200位的品種只有熊去氧膽酸（優(yōu)思氟）和腺苷蛋氨酸（思美泰），兩者占了利膽藥市場80%以上的份額，其中腺苷蛋氨酸2009年進入國家醫(yī)保目錄，銷售額達到3.5億元以上，在膽病藥物的市場占有率升至55%，隨著全社會動物保護意識的增強，來自熊膽的去氧膽酸的份額預期會逐步被禁用或替代。

價格情況：

備案零售價如下：

來源：(桂價格[2009]116號)

本品日處方量按最高零售價計算為腸溶片50.6元/天，粉針76.5元/天，兩種劑型同時使用。本品兩周為一療程，一療程費用約1780元。

技術簡介

微生物發(fā)酵法是SAM工業(yè)化生產(chǎn)的主要方法，另外還有生物催化方法。專利CN1814774A公開了一種生物催化制備SAM的方法，生物催化劑為腺苷蛋氨酸合成酶，雖然該方法催化反應簡單，但是生物催化劑的高效獲得和如何保持其高活性和重復使用是個難題，還有許多關鍵技術需要克服；專利CN1824768A則公開了一種更為復雜的催化合成SAM的方法。因此，發(fā)酵法生產(chǎn)SAM仍將是主流。

發(fā)酵法生產(chǎn)SAM，目前主要使用重組畢赤酵母和釀酒酵母。通過對比可以發(fā)現(xiàn)，畢赤酵母發(fā)酵中要使用甲醇誘導，而且需嚴格控制甲醇的流加量，需不斷檢測發(fā)酵液中甲醇的含量，發(fā)酵液中甲醇含量的測定（無論在線還是離線）是件困難的事情，而且甲醇易燃易爆，對于大規(guī)模發(fā)酵來說存在風險。

在腺苷蛋氨酸發(fā)酵方面，有一些科研院所已經(jīng)取得了很大進展，但距離大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)還有一定距離。

浙江工業(yè)大學鄭裕國研究小組用氣升生物反應器發(fā)酵SAM，水平為2.5g/l（王遠山，2007）；

北京化工大學譚天偉等利用誘變方法篩選到SAM高產(chǎn)的釀酒酵母，通過酵母高密度發(fā)酵和L-蛋氨酸補加策略實現(xiàn)產(chǎn)量14.48g/l（王杰鵬，2008），是目前國內(nèi)外報道的最高水平；

除了科研院所，國內(nèi)報道生產(chǎn)SAM的藥企有浙江海正、山東齊都、北京雙鷺和海南國棟等，其中山東齊都用的菌種是重組畢赤酵母，發(fā)酵水平約為3~4g/L；

海南國棟藥物研究所構(gòu)建了含有兩個載體的SAM高產(chǎn)工程菌，1000L發(fā)酵試驗達到14~16g/L的發(fā)酵水平（專利CN1824768A）；

北京雙鷺藥業(yè)利用基因工程技術在酵母胞內(nèi)高表達SAM合成酶，破壁后繼續(xù)在體外合成SAM，產(chǎn)量能夠達到12.8g/L（專利CN101736048A）。

對于腺苷蛋氨酸的分離純化，主要步驟為細胞收集；機械破碎或有機溶劑浸提；離子柱層析粗分；脫色濃縮后用有機溶劑結(jié)晶精制；最后干燥獲得純品。

銷售預期參考

2012年年底導入上海百盈的喜美欣（注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸）適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁郁積，妊娠期肝內(nèi)膽汁郁積，系2010年實現(xiàn)國內(nèi)首仿，原研為雅培，有望年收入達到10億元。該產(chǎn)品由第三方銷售時年銷售額僅為幾千萬，收回自主銷售后有望加速，2013-2015年的銷售收入預計分別為2億、4億和7億。

——20130820方正證券-海正藥業(yè) 國際視野，本土雄心

海正輝瑞和上海百盈推動是公司未來業(yè)績兩大增長點。上海百盈今年預計全年虧損1700萬元，14年隨著腺苷蛋氨酸和安百諾的銷售有望實現(xiàn)千萬級凈利潤，15年有望實現(xiàn)1.8億凈利潤，其中腺苷蛋氨酸13-15年的銷售收入預計分別為2億、4億和7億。

——20130513 光大證券-海正藥業(yè)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型陣痛難免，志在打造國際化制藥平臺

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金城醫(yī)藥:腺苷蛋氨酸項目已正式啟動

2013年07月23日全景網(wǎng)訊金城醫(yī)藥（300233）周二在全景網(wǎng)互動平臺上表示，公司已掌握腺苷蛋氨酸核心技術，由于該產(chǎn)品未來發(fā)展空間與公司重點發(fā)展生物產(chǎn)業(yè)的戰(zhàn)略一致，目前公司已正式啟動該項目。

　　金城醫(yī)藥主要從事頭孢類醫(yī)藥中間體的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售。公司是在回答投資者關于腺苷蛋氨酸的市場容量大小的提問時作出上述表示的。

　　在我國，腺苷蛋氨酸在臨床上廣泛用于肝硬化前后肝內(nèi)膽汁淤積和妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積的治療，并于2009年首次進入國家新版醫(yī)保目錄。目前臨床應用的腺苷蛋氨酸，國內(nèi)市場長期以來被意大利雅培公司生產(chǎn)的“思美泰”所占據(jù)。

　　2013年7月12日，同行業(yè)中的海正藥業(yè)（600267）曾公告稱，其自主研發(fā)的丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片首家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的藥品注冊批件。

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浙江震元肝膽新藥現(xiàn)場檢查在即，欲分羹國內(nèi)市場

　　大智慧阿思達克通訊社10月15日訊，國家藥監(jiān)局（CFDA）網(wǎng)站顯示，浙江震元（000705.SZ）的肝膽新藥丁二磺酸腺苷蛋氨酸原料藥和注射劑將于本月內(nèi)進行生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，這意味著該產(chǎn)品有望在半年內(nèi)獲得生產(chǎn)批件，距離上市更近一步。

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吉林敖東申報腺苷蛋氨酸制劑生產(chǎn)，產(chǎn)品仿制熱潮漸起

　　2014-01-23大智慧阿思達克通訊社訊：國家藥監(jiān)局網(wǎng)站顯示，吉林敖東（000623.SZ）控股子公司延吉藥業(yè)申報生產(chǎn)的化藥仿制藥“注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸”獲受理。截至目前，國內(nèi)企業(yè)僅有海正藥業(yè)（600267.SH）一家生產(chǎn)該產(chǎn)品，但是申報該產(chǎn)品的企業(yè)已有近10家，申報熱潮漸起。

　　資料顯示，腺苷蛋氨酸主要適用于肝硬化前和肝硬化所致肝內(nèi)膽汁淤積、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積，能使各種原因?qū)е碌母喂δ墚惓＾D(zhuǎn)為正常，原研藥是意大利雅培公司的“思美泰”（粉針劑、腸溶片劑）。自思美泰上市后的幾年內(nèi)，國際多家藥企均企圖仿制，但均以失敗告終，思美泰也因享有多年壟斷地位為雅培帶來豐厚的利潤。

　　重磅產(chǎn)品自然受國內(nèi)藥企的熱捧，海正藥業(yè)花費近十年研發(fā)腺苷蛋氨酸，終于在2010年取得原料藥和粉針劑的生產(chǎn)批件，并于2011年將該護肝藥以首仿資質(zhì)推向市場。2013年7月，海正藥業(yè)又取得片劑的生產(chǎn)批件，完成了原料藥-注射劑-口服片劑的綜合研究開發(fā)，2013年上半年，海正藥業(yè)的該產(chǎn)品實現(xiàn)營業(yè)收入超1億。

　　目前國內(nèi)僅有首仿藥企海正藥業(yè)和原研藥企雅培的腺苷蛋氨酸制劑在售，浙江震元（000705.SZ）研發(fā)的腺苷蛋氨酸粉針劑已經(jīng)成功通過生產(chǎn)現(xiàn)場檢查，進入三合一審評，有望在三個月內(nèi)取得生產(chǎn)批件，與前兩者分羹國內(nèi)市場。然而，在浙江震元之后，還有7家藥企已成功申報腺苷蛋氨酸制劑，等待CFDA的后續(xù)審批。（發(fā)稿：崔立梅/古美儀審校：沈瑋）

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