愛(ài)華網(wǎng)患者男性，21歲，漢族，未婚育，主因“間斷皮膚瘙癢，便顏色變淺１年余”入院。
患者于2010年9月中旬使用“頭孢類、克林霉素、雙黃連、四環(huán)素”后出現(xiàn)乏力、惡心、嘔吐、全身皮膚瘙癢癥狀，繼而尿黃，大便顏色變淺，查“T/DBiL177/78.3μmol/L、ALT/AST430/223 U/L”，凝血功能正常，甲乙丙戊等病毒學(xué)標(biāo)志物均陰性，基因檢測(cè)除外肝豆?fàn)詈俗冃裕\斷“藥物性肝損害”先后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院應(yīng)用地塞米松注射液、護(hù)肝降酶藥物、血漿置換治療，肝功能無(wú)改善。
2010年11月9日第1次住我院，予甲潑尼龍片24mg，1次/d，口服每周減量至4mg，1次/d，靜脈滴注“復(fù)方甘草酸苷注射液、還原性谷胱甘肽注射液、多烯磷脂酰膽堿注射液”等護(hù)肝治療，肝功能基本恢復(fù)正常，11月28日行肝臟穿刺術(shù)，肝臟病理：急性藥物性肝損害，合并肝內(nèi)膽管炎性損傷，中～重度肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管性淤膽，診斷：藥物性肝損害。出院后甲潑尼龍片4mg，1次/d維持半年后停藥。
2011年8月1日無(wú)明確誘因再次出現(xiàn)皮膚瘙癢、尿黃，大便顏色變淺，9月28日第2次住我院，化驗(yàn)肝生化指標(biāo)：T/DBiL45.0/28.7μmol/L、ALT/AST 280/166 U/L、ALP/GGT240/7 U/L，凝血功能正常，予甲潑尼龍40mg，1次/d，口服，1周后減為32 mg維持，膽紅素持續(xù)升高，先后行4次血漿吸附，肝功無(wú)改善1月16日出院。
2012年2月2日第3次入院，訴乏力、皮膚瘙癢，大便顏色變淺，小便色黃如濃茶。無(wú)疫水接觸史，發(fā)病前長(zhǎng)期居住于出生地。查體：營(yíng)養(yǎng)不良，形體消瘦，皮膚鞏膜重度黃染。未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣。肝、脾肋下未及，雙下肢無(wú)水腫?；?yàn)肝功T/DBiL262.3/215.3μmol/L，ALT 159 U/L、AST 68 U/L、ALP 339 U/L、GGT 68 U/L，甲、乙、丙、戊型等病毒學(xué)肝炎標(biāo)志物均陰性，CMVIgM弱陽(yáng)性，pp65、CMVDNA陰性。自身抗體結(jié)果均陰性，腹部MRI平掃＋增強(qiáng)及MRCP無(wú)異常。
請(qǐng)大家根據(jù)以上信息討論：1.該患者最可能的診斷是什么？2.還需要做哪些檢查明確診斷？3.您會(huì)如何安排治療？（診斷正確或分析思路清晰、有理有據(jù)者將酌情給予積分獎(jiǎng)勵(lì)）
答案公布
入院后甲潑尼龍片由32mg，1次/d，減量至停藥（15d內(nèi)），補(bǔ)充脂溶性維生素、口服熊去氧膽酸膠囊，肝功逐漸好轉(zhuǎn)，完善基因檢測(cè)，TBil148.6μmol/L出院。門診定期隨訪，出院后1月余肝功恢復(fù)正常?；驒z測(cè)結(jié)果：在其ABCB11基因編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)2個(gè)錯(cuò)義基因（p.Arg223Cys和p.Lys461Asn）。該病例最終診斷：良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BRIC)。
討論
該患者是肝病專科醫(yī)院常見(jiàn)的黃疸原因待查的患者，但診斷結(jié)果卻是少見(jiàn)的家族遺傳性疾病。該患者首次發(fā)病有藥物因素，但再次出現(xiàn)黃疸并無(wú)藥物誘因，同時(shí)血清GGT水平正常甚至偏低，因此診斷需考慮肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜上轉(zhuǎn)運(yùn)體方面的遺傳缺陷。我們檢測(cè)了ATP8B1、ABCB11、ABCB4三個(gè)家族性淤膽相關(guān)的基因，結(jié)果證實(shí)患者位于ABCB11基因錯(cuò)義，其編碼的是位于毛細(xì)膽管膜上的膽鹽輸出泵，因此造成膽汁流排泄異常，臨床上表現(xiàn)為間歇性的膽汁淤積，由此診斷BRIC病。
BRIC是一組異質(zhì)性的常染色體隱性遺傳病，是由于肝細(xì)胞膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白功能缺陷造成的膽汁形成和排泄障礙，臨床表現(xiàn)為發(fā)作性的膽汁淤積，時(shí)間可以由幾周到幾個(gè)月，在發(fā)作間隔期間沒(méi)有臨床癥狀，肝臟病理沒(méi)有肝纖維化，患者常在十幾歲到二十幾歲首次發(fā)病。BRIC根據(jù)出現(xiàn)編碼蛋白缺陷基因的不同可分為1和2型，它們與進(jìn)行性家族性膽汁淤積（Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC)1和2型分別享有共同的基因缺陷，前者以基因錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎绊懙鞍捉M裝和運(yùn)輸或干擾蛋白的功能區(qū)結(jié)構(gòu)，而后者則為基因插入、缺失、無(wú)義和裂解突變，導(dǎo)致效應(yīng)蛋白極少或檢測(cè)不到。因此臨床上BRIC是PFIC的良性表現(xiàn)形式，發(fā)病率不詳，但比PFIC低。BRICI型是由ATP8B1基因突變影像了FIC1蛋白所致，而2型是由ABCB11基因突變影像了BSEP蛋白所致。ABCB11基因位于常染色體2q24，編碼BSEP蛋白。BSEP是肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，屬ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員（ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白能偶聯(lián)ATP產(chǎn)生的能量，逆濃度差轉(zhuǎn)膽鹽），是膽鹽依賴性膽流的主要決定者。BSEP蛋白缺陷致膽鹽分泌降低，膽流減少，從而使得肝細(xì)胞內(nèi)膽鹽積聚，長(zhǎng)時(shí)間膽汁淤積可造成嚴(yán)重?fù)p傷。
同時(shí)BRIC病尚需與其他遺傳性膽汁淤積性疾病相鑒別，例如進(jìn)行性家族性膽汁淤積、囊性纖維化相關(guān)的肝病、Alagille綜合征等。進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積可分為1、2和3型，前2型與BRIC病編碼的基因位點(diǎn)相同，3型由編碼小膽管磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)體的ABCB4基因突變所致。發(fā)病時(shí)間早，臨床表現(xiàn)更嚴(yán)重，病情進(jìn)展。1型組織學(xué)提示纖維化但無(wú)膽管增生，2型由門脈炎癥和巨細(xì)胞肝炎，3型除發(fā)現(xiàn)門脈炎癥和纖維化/肝硬化外，尚有彌漫性膽管增生。囊性纖維化相關(guān)的肝病臨床表現(xiàn)為肝腫大，兩項(xiàng)肝功能持續(xù)升高并有超生檢查的異常，如肝腫大或膽道異常。Alagille綜合征是一種常染色體顯性遺傳病，70%是因JAG1突變引起，發(fā)生于兒童與青少年，肝組織學(xué)顯示有慢性進(jìn)行性膽汁淤積伴有膽管減少而無(wú)相應(yīng)的炎癥改變。
治療上，由于良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積臨床上有自發(fā)恢復(fù)的可能，呈發(fā)作期與緩解期相交替，臨床轉(zhuǎn)歸相對(duì)較好。目前文獻(xiàn)資料暫無(wú)特效治療藥物，有小樣本量的報(bào)道，早期使用熊去氧膽酸的患者能縮短膽汁淤積的時(shí)間。另有報(bào)道內(nèi)鏡下鼻膽管引流可在48小時(shí)內(nèi)（7/9例）緩解患者瘙癢癥狀，促進(jìn)膽紅素恢復(fù)。同時(shí)如果患者黃疸持續(xù)較長(zhǎng)，長(zhǎng)期瘙癢癥狀，尚需注意心理疏導(dǎo)。另亦有報(bào)道4例BRIC患者間斷性膽汁淤積變成永久性，進(jìn)而造成肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)紊亂、小葉和門脈纖維化，因此長(zhǎng)期黃疸的患者，治療上亦可參考進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積的治療行外科膽汁分流，如出現(xiàn)膽汁淤積后肝功損害，需考慮肝移植。
關(guān)鍵詞： 皮膚瘙癢 便色變淺
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