愛華網(wǎng)為口服給藥的ZYTIGATM(醋酸阿比特龍)片
批準(zhǔn)日期：2011年4月28日；公司：Centocor Ortho Biotech Inc.
譯自：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202379lbl.pdf
本申請(qǐng)是在FDA 的優(yōu)先審評(píng)計(jì)劃下進(jìn)行評(píng)審，此計(jì)劃對(duì)可能在治療中提供重要進(jìn)展，或提供不存在適當(dāng)治療一種治療提供加快6個(gè)月審評(píng)。Zytiga的批準(zhǔn)早于常規(guī)目標(biāo)日期2011年6月20日。
FDA藥物審評(píng)和研究中心中的腫瘤藥品室主任Richard Pazdur,M.D.說“Zytiga延長(zhǎng)有晚期前列腺癌已接受既往治療和很少治療選擇男性的生命”。
處方資料的重點(diǎn)
這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用ZYTIGA的所有資料。請(qǐng)參閱下文ZYTIGA的完整處方資料。
美國(guó)初始批準(zhǔn)– 2011；本申請(qǐng)為優(yōu)先審評(píng)
適應(yīng)證和用途
ZYTIGA是一種CYP17抑制劑適用于與潑尼松聯(lián)用為治療既往接受含多烯紫杉醇[docetaxel]化療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌患者。(1)
劑量和給藥方法
推薦劑量：ZYTIGA 1,000 mg口服給予每天1次與潑尼松聯(lián)用5mg口服給予每天2次。必須空腹服用ZYTIGA。在服用ZYTIGA劑量前至少2小時(shí)和服用ZYTIGA劑量后至少1小時(shí)不應(yīng)消耗食物。(2.1)
（1）對(duì)基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者，減低ZYTIGA開始劑量至250 mg每天1次。 (2.2)
（2）對(duì)治療期間發(fā)生肝毒性患者，不用ZYTIGA直至恢復(fù)?？稍跍p低劑量再次治療。如患者發(fā)生嚴(yán)重肝毒性應(yīng)終止ZYTIGA。(2.2)
劑型和規(guī)格
250 mg片(3)
禁忌證
妊娠或可能成為妊娠婦女禁忌用ZYTIGA。 (4.1)
警告和注意事項(xiàng)
（1）鹽皮質(zhì)激素過量：有心血管疾病史患者謹(jǐn)慎使用ZYTIGA。尚未確定在有射血分量LVEF <50%或NYHA類別III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性。治療前控制高血壓和糾正低鉀血癥。至少每月1次監(jiān)查血壓，血清鉀和液體潴留癥狀。(5.1)
（2）腎上腺皮質(zhì)功能不全：監(jiān)視腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和征象。應(yīng)急情況前，期間和后可能適應(yīng)增加皮質(zhì)激素劑量。(5.2)
（3）肝毒性：肝酶增加曾導(dǎo)致藥物中斷，劑量調(diào)整和/或終止。監(jiān)查肝功能和如建議調(diào)整，中斷或終止ZYTIGA給藥。(5.3)
（4）食物影響：必須空腹服用ZYTIGA。當(dāng)與食物同時(shí)服用醋酸阿比特龍[abirateroneacetate]阿比特龍的暴露(曲線下面積)增加達(dá)10倍。(5.4)
不良反應(yīng)
最常見不良反應(yīng)(≥5%)是關(guān)節(jié)腫脹或不適，低鉀血癥，水腫，肌肉不適，熱潮紅，腹瀉，泌尿道感染，咳嗽，高血壓，心律失常，尿頻，夜尿，消化不良，和上呼吸道感染。(6)
為報(bào)告懷疑不良反應(yīng), 聯(lián)系Centocor Ortho Biotech Inc電話800-457-6399和www.centocororthobiotech.com或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
藥物相互作用
ZYTIGA是一種肝藥物代謝酶CYP2D6是抑制劑。因?yàn)橹委熤笖?shù)窄，避免ZYTIGA與CYP2D6底物共同給藥。如果不能使用另外治療，小心對(duì)待和考慮減低同時(shí)給予CYP2D6底物劑量。(7)
特殊人群中使用
在基線嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別 C)患者中不要使用ZYTIGA。(8.6)
完整處方資料
1適應(yīng)證和用途
ZYTIGA用潑尼松聯(lián)用適用于曾接受既往含多烯紫杉醇化療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌(CRPC)患者的治療。
2劑量和給藥方法
2.1推薦劑量
推薦劑量：ZYTIGA 是口服給予1,000 mg每天1次與潑尼松5mg口服給藥每天2次聯(lián)用。ZYTIGA必須空胃給藥。服用ZYTIGA前至少2小時(shí)和服用ZYTIGA后至少1小時(shí)不應(yīng)消耗食物[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。應(yīng)與水吞服整片。
2.2肝受損劑量調(diào)整指導(dǎo)
有基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者中減低推薦劑量：ZYTIGA減至250 mg每天1次。每天1次劑量250 mg在有中度肝受損患者中預(yù)計(jì)導(dǎo)致曲線下面積(AUC)與正常肝功能接受1,000mg每天1次所見AUC相似。但是，在有中度肝受損患者中劑量250mg每天1次沒有臨床資料和建議小心。在有中度肝受損患者中開始治療前，頭一個(gè)月每周，治療的兩個(gè)月后每2周和其后每月監(jiān)視ALT，AST，和膽紅素。如果在有基線嚴(yán)重肝受損患者中發(fā)生ALT和/或AST的升高大于5× 正常上限(ULN)或總膽紅素大于3 ×ULN，終止ZYTIGA和不要再次用ZYTIGA治療患者[見特殊人群中使用(8.6)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。在有基線嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中避免用ZYTIGA，因?yàn)樯形丛诖巳巳褐醒芯縕YTIGA，和不可能預(yù)測(cè)劑量調(diào)整。
肝毒性
對(duì)治療用ZYTIGA期間發(fā)生肝毒性患者(ALT和/或AST大于5 × ULN或總膽紅素大于3 ×ULN)，中斷ZYTIGA治療[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。在肝功能檢驗(yàn)返回患者的基線或AST和ALT低于或等于2.5 ×ULN和總膽紅素低于或等于1.5 × ULN后可減低劑量至750mg每天1次再次治療。對(duì)恢復(fù)治療患者，監(jiān)視血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素對(duì)三個(gè)月最少每2周1次和其后每月1次。
如果在劑量750 mg每天1次肝毒性復(fù)發(fā)，在在肝功能檢驗(yàn)返回至患者的基線或至AST和ALT低于或等于2.5 ×ULN和總膽紅素低于或等于1.5 × ULN后可在減低劑量500 mg每天1次再次開始-治療。
如果低劑量500 mg每天1次時(shí)肝毒性復(fù)發(fā)。終止用ZYTIGA治療?；颊甙l(fā)生AST或ALT大于或等于20 ×ULN和/或膽紅素大于或等于10 × ULN時(shí)，ZYTIGA再次治療的安全性不知道。
3劑型和規(guī)格
ZYTIGA(醋酸阿比特龍[abiraterone acetate])250 mg片是白色至灰白色，橢圓形片一側(cè)凹入AA250。
4禁忌證
4.1妊娠
當(dāng)給予妊娠婦女ZYTIGA可能致胎兒危害。妊娠或可能成為妊娠婦女中ZYTIGA是禁忌。如妊娠時(shí)使用藥物或如服藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在危害。
5 警告和注意事項(xiàng)
5.1高血壓, 低鉀血癥和由于鹽皮質(zhì)激素過量液體潴留
有心血管疾病史患者謹(jǐn)慎使用ZYTIGA。由于ZYTIGA對(duì)CYP17抑制作用的結(jié)果可能引起高血壓，低鉀血癥，而由于鹽皮質(zhì)激素水平增加造成液體潴留[見不良反應(yīng)(6)和臨床藥理學(xué)(12.1)]。皮質(zhì)激素的共同給藥遏制促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)驅(qū)動(dòng)，導(dǎo)致這些不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度減低。當(dāng)正在治療患者的醫(yī)學(xué)情況可能被血壓增加，低鉀血癥或液體潴留損害時(shí)必須謹(jǐn)慎使用，如有心衰，近期心肌梗死或室性心律失?；颊?。尚未確定在有左室射血分?jǐn)?shù)<50%或NYHA類別III或IV心衰患者中ZYTIGA的安全性，因?yàn)檫@些患者被排除在隨機(jī)化
臨床試驗(yàn)外。監(jiān)視患者高血壓，低鉀血癥，和液體潴留至少每月1次。用ZYTIGA治療前和期間控制高血壓和糾正低鉀血癥。
5.2腎上腺皮質(zhì)功能不全
在臨床試驗(yàn)中接受ZYTIGA用潑尼松聯(lián)用患者中曾報(bào)道腎上腺皮質(zhì)功能不全，中斷每天甾體后和/或有當(dāng)前感染或應(yīng)激[stress]。謹(jǐn)慎使用和監(jiān)視腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和征象,尤其是如果患者撤去潑尼松，有潑尼松劑量減低，或經(jīng)受不尋常應(yīng)激。用ZYTIGA治療患者所見伴隨鹽皮質(zhì)激素過量不良反應(yīng)，可能掩蓋腎上腺皮質(zhì)功能不全的癥狀和征象。如臨床上適應(yīng)，進(jìn)行適當(dāng)檢驗(yàn)確認(rèn)腎上腺皮質(zhì)功能不全的診斷。應(yīng)激情況前，期間和后可能指示增加皮質(zhì)激素劑量[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。
5.3肝毒性
曾發(fā)生明顯肝酶增加導(dǎo)致藥物終止或調(diào)整劑量[見不良反應(yīng)(6)]。開始用ZYTIGA治療前，治療前頭三個(gè)月每2周和其后每個(gè)月測(cè)定血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT和AST)和膽紅素水平。在有基線嚴(yán)重肝受損患者中接受減低劑量ZYTIGA250mg，開始治療前，第一個(gè)月每周，治療后2個(gè)月每2周和其后每個(gè)月測(cè)定ALT，AST，和膽紅素。如果臨床癥狀和體征提示發(fā)生肝毒性及時(shí)測(cè)定血清總膽紅素。AST，ALT，或膽紅素從患者的基線升高，應(yīng)及時(shí)更頻繁監(jiān)視AST，和ALT。如果任何時(shí)間AST或ALT上升高于ULN五倍，或膽紅素是上升高于ULN三倍，中斷ZYTIGA治
療和密切監(jiān)查肝功能。
只有肝功能檢驗(yàn)返回至患者的基線或至AST和ALT低于或等于2.5 × ULN和總膽紅素低于或等于1.5 ×ULN后才可能在減低劑量水平用ZYTIGA再-治療[見劑量和給藥方法(2.2)]。
發(fā)生AST或ALT大于或等于20 × ULN和/或膽紅素大于或等于10 × ULN患者ZYTIGA再-治療的安全性不知道。
5.4食物影響
ZYTIGA必須空胃服用。在服用ZYTIGA劑量前至少2小時(shí)和服用ZYTIGA劑量后至少1小時(shí)不應(yīng)消耗食物。當(dāng)單劑量醋酸阿比特龍與餐給予與空腹?fàn)顟B(tài)比較阿比特龍Cmax和AUC0-∞(暴露)分別增加較高至17-和10-倍。尚未評(píng)價(jià)當(dāng)多次給予醋酸阿比特龍與食物服用時(shí)這些增加暴露的安全性[見劑量和給藥方法(2.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。
6不良反應(yīng)
在說明書的其它章節(jié)中更詳細(xì)討論以下：
（1）高血壓，低鉀血癥，和由于鹽皮質(zhì)激素過量液體潴留[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)].
（2）腎上腺皮質(zhì)功能不全[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)].
（3）肝毒性[見警告和注意事項(xiàng)(5.3)].
（4）食物影響[見警告和注意事項(xiàng)(5.4)].
6.1臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同條件性進(jìn)行，在某藥臨床試驗(yàn)中觀察到不良反應(yīng)率不能直接與另一藥物臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
在正在用一種促性腺[激]素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑或既往用睪丸切除術(shù)治療轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌患者中的一項(xiàng)安慰劑-對(duì)照，多中心3期臨床試驗(yàn)，在陽(yáng)性治療組(N= 791)每天給予ZYTIGA劑量1,000 mg與潑尼松5 mg每天2次聯(lián)用。對(duì)照患者(N = 394)給予安慰劑加潑尼松5mg每天2次。用ZYTIGA中位治療時(shí)間為8 個(gè)月。
臨床研究中報(bào)道的最常見不良藥物反應(yīng)(≥5%)是關(guān)節(jié)腫脹或不適, 低鉀血癥, 水腫, 肌肉不適, 熱潮紅, 腹瀉, 泌尿道感染, 咳嗽,高血壓, 心律失常, 尿頻, 夜尿, 消化不良，和上呼吸道感染。
導(dǎo)致藥物終止最常見不良藥物反應(yīng)是天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酸增高，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酸增高，尿膿毒病和心衰(服用ZYTIGA患者各<1%)。
用ZYTIGA治療患者中比用安慰劑治療患者中更常報(bào)道與鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)相關(guān)不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室異常分別為：低鉀血癥28%相比20%,高血壓9%相比7%和液體潴留(水腫)27%相比18%，(見表1)。用ZYTIGA治療患者,5%患者發(fā)生3至4級(jí)低鉀血癥和1%患者報(bào)道3至4級(jí)高血壓[見警告和注意事項(xiàng)(5.1)]。
表1顯示由于用ZYTIGA發(fā)生或頻數(shù)與安慰劑比較絕對(duì)增加≥2%，或事件有特殊意義的不良反應(yīng)(鹽皮質(zhì)激素過量，心臟不良反應(yīng)，和肝臟毒性)。
心血管不良反應(yīng)：
表1中顯示在3期試驗(yàn)中心血管不良反應(yīng)。心律失常的大多數(shù)是1或2級(jí)。兩組3-4級(jí)心律失常發(fā)生率相似。有在ZYTIGA組一例死亡伴有心律失常和一例患者驟死。安慰劑組不伴有患者驟死或心律失常。心臟缺血或心肌梗死患者導(dǎo)致死亡安慰劑組2例和ZYTIGA組1例死亡。兩組均有1例心衰導(dǎo)致死亡。
肝毒性：
用ZYTIGA治療患者中藥物相關(guān)肝毒性曾報(bào)道有ALT，AST升高，和總膽紅素?？缭剿信R床試驗(yàn)，接受ZYTIGA患者的2.3%報(bào)道肝功能檢驗(yàn)升高(ALT或AST的增加> 5 × ULN)，典型地治療開始后頭3個(gè)月期間。在3期試驗(yàn)中，患者基線ALT或AST升高更可能經(jīng)受肝功能檢驗(yàn)高于患者開始正常值。當(dāng)觀察到ALT或AST升高> 5 × ULN，或膽紅素升高 > 3 ×ULN，不用或終止ZYTIGA。在兩種情況中肝功能檢驗(yàn)發(fā)生明顯增加[見警告和注意事項(xiàng)(5.2)]。這些兩例患者有正?；€肝功能，經(jīng)受ALT或AST升高15至40 × ULN和膽紅素升高2至6 ×ULN。當(dāng)終止ZYTIGA時(shí)，兩例患者肝功能檢驗(yàn)正?；鸵焕颊哂肸YTIGA再次治療升高沒有復(fù)發(fā)。
在臨床試驗(yàn)中，以下患者被排除：有活動(dòng)性肝炎患者，缺乏肝轉(zhuǎn)移有基線ALT和/或AST ≥ 2.5 × ULN患者，和有ALT和/或AST> 5 ×ULN存在肝轉(zhuǎn)移患者。參加臨床試驗(yàn)患者發(fā)生肝功能檢驗(yàn)異常通過中斷治療，劑量調(diào)整和/或終止處理[見劑量和給藥方法(2.2)和警告和注意事項(xiàng)(5.3)]。有ALT或AST升高> 20 × ULN患者不再治療。
其它不良反應(yīng):
用阿比特龍組用阿比特龍組3期臨床試驗(yàn)有2例患者發(fā)生腎上腺功能不全(< 1%)。
有意義報(bào)道實(shí)驗(yàn)室異常：
表2顯示來自3期安慰劑-對(duì)照臨床試驗(yàn)有意義的實(shí)驗(yàn)室值。在ZYTIGA組中發(fā)生3-4級(jí)低血清磷(7.2%)和低血清鉀(5.3%)更頻。
7 藥物相互作用
7.1比特龍對(duì)藥物代謝酶的影響
ZYTIGA是一種肝藥物代謝酶CYP2D6的抑制劑。在一項(xiàng)CYP2D6藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中，當(dāng)右美沙芬與醋酸阿比特龍1,000mg每天和潑尼松5mg每天2次給予時(shí)，右美沙芬(CYP2D6底物的Cmax和AUC分別增加2.8-和2.9-倍。避免醋酸阿比特龍與治療指數(shù)窄的CYP2D6底物(如，甲硫噠嗪[thioridazine])共同給藥。如果不能使用另外治療，謹(jǐn)慎對(duì)待和考慮減低同時(shí)給予CYP2D6底物藥物劑量[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
7.2制或誘導(dǎo)CYP3A4酶藥物
基于體外資料，ZYTIGA是CYP3A4的底物。尚未評(píng)價(jià)強(qiáng)CYP3A4抑制劑(如，酮康唑，伊曲康唑[itraconazole],克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韋[atazanavir]，萘法唑酮
[nefazodone]，沙奎那韋[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，利托那韋[ritonavir]，印地那韋[indinavir]，那非那韋[nelfinavir]，伏立康唑[voriconazole])或誘導(dǎo)劑(如，苯妥英[phenytoin]，卡馬西平[carbamazepine]，利福平[rifampin]，利福布汀[rifabutin]，利福噴汀[rifapentine]，苯巴比妥[phenobarbital])在體內(nèi)對(duì)阿比特龍藥代動(dòng)力學(xué)的影響。ZYTIGA治療期間避免或小心使用CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
8特殊人群中使用
8.1妊娠
妊娠類別X[見禁忌證(4.1)].
妊娠或可能成為妊娠婦女中禁忌接受ZYTIGA。如此藥在人期間使用，或如當(dāng)服用此藥時(shí)患者成為妊娠，應(yīng)忠告患者對(duì)胎兒潛在危害和妊娠丟失潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議用ZYTIGA治療期間有生育力婦女應(yīng)避免成為妊娠。
8.3哺乳母親
婦女中不適用ZYTIGA，不知道醋酸阿比特龍是否排泄在人乳中。因?yàn)樵S多藥物被排泄在人乳中，和因?yàn)椴溉閶雰簛碜訸YTIGA嚴(yán)重不良反應(yīng)的潛能應(yīng)做出決策或終止哺乳，或終止藥物考慮到藥物對(duì)母親的重要性。
8.4兒童使用
ZYTIGA不適用于兒童。
8.5老年人使用
在一項(xiàng)3期ZYTIGA試驗(yàn)患者總數(shù)中，71%患者是65歲和以上和28%是75歲和以上。這些老年患者和較年輕患者間未觀察到安全性和有效性的總體差別。
8.6肝受損患者
在有基線輕度(n = 8)或中度(n = 8)肝受損(Child-Pugh類別A和B,分別)受試者和在8例有正常肝功能健康對(duì)照受試者中檢查阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。有輕度和中度基線肝受損受試者與有正常肝功能受試者比較，單次口服1,000mg劑量ZYTIGA后阿比特龍的全身暴露(AUC)分別增加接近1.1倍和3.6倍。
對(duì)基線輕度肝受損患者無需劑量調(diào)整。在基線中度肝受損(Child-Pugh類別B)患者中，減低推薦劑量：ZYTIGA至250mg每天1次，如基線中度肝受損患者中，發(fā)生ALT或AST升高 >5 × ULN或總膽紅素> 3 ×ULN終止ZYTIGA治療[見劑量和給藥方法(2.1)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。
未曾在基線嚴(yán)重肝受損患者中研究ZYTIGA的安全性。這些患者不應(yīng)接受ZYTIGA。
對(duì)治療期間發(fā)生肝毒性患者，中斷治療和可能需要?jiǎng)┝空{(diào)整[見劑量和給藥方法(2.2)，警告和注意事項(xiàng)(5.2)，和臨床藥理學(xué)(12.3)]。
8.7腎受損患者
在一項(xiàng)專門腎受損試驗(yàn)中，正常腎功能健康受試者(N=8)和末期腎病(ESRD)進(jìn)行血液透析(N=8)受試者間單次口服1,000mg劑量ZYTIGA后平均PK參數(shù)有可比性。對(duì)腎受損患者無需劑量調(diào)整[見劑量和給藥方法(2.3)和臨床藥理學(xué)(12.3)]。
10藥物過量
在臨床研究期間沒有ZYTIGA藥物過量的報(bào)道。
沒有特異性抗毒藥。在藥物過量的事件中，停止ZYTIGA，采取一般性支持措施，包括監(jiān)視心律失常和心衰和評(píng)估肝功能。
11一般描述
ZYTIGA的活性成分醋酸阿比特龍，阿比特龍的乙酰酯。阿比特龍是CYP17的一種抑制劑(17α-羥化酶/C17,20-裂解酶)。每片ZYTIGA含250mg醋酸阿比特龍。醋酸阿比特龍化學(xué)上指定為(3β)17-(3-pyridinyl)androsta-5,16-dien-3-yl醋酸酯和其結(jié)構(gòu)為：
醋酸阿比特龍是一種白色至淡白色，不吸潮，結(jié)晶粉。其分子式為C26H33NO2和分子量391.55。醋酸阿比特龍是一種親脂性化合物有辛醇-水分配系數(shù)5.12(Log P)和特別不溶于水。芳香氮的pKa為5.19。
片中無活性成分是單水乳糖，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡啶酮，月桂硫酸酯鈉, 硬脂酸鎂，和膠態(tài)二氧化硅。
12臨床藥理學(xué)
12.1 作用機(jī)制
醋酸阿比特龍(ZYTIGA)在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為阿比特龍，一種雄激素生物合成抑制劑，抑制17α-羥化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)。在睪丸，腎上腺，和前列腺腫瘤組織中表達(dá)此酶和為雄激素生物合成所需。
CYP17催化兩個(gè)順序反應(yīng)：1)通過17α-羥化酶活性孕烯醇酮[pregnenolone]和孕酮[progesterone]轉(zhuǎn)化為其17α-羥基衍生物和2)隨后分別形成脫氫表雄(甾)酮[dehydroepiandrosterone，DHEA]和通過C17，20裂解酶活性雄烯二酮[androstenedione]。DHEA和雄烯二酮是雄激素和是睪丸酮的前體。通過阿比特龍CYP17的抑制作用也可導(dǎo)致通過腎上腺增加鹽皮質(zhì)激素生成(見警告和注意事項(xiàng)[5.1])。
雄激素敏感前列腺癌對(duì)治療反應(yīng)減低雄激素水平。去雄激素治療，例如用促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑[GnRH激動(dòng)劑s]或睪丸切除術(shù)治療，減低睪丸中雄激素生成但不影響腎上腺或腫瘤內(nèi)雄激素生成。
在安慰劑-對(duì)照3期臨床試驗(yàn)中ZYTIGA減低患者血清睪丸酮和其它雄激素。不需要監(jiān)測(cè)ZYTIGA對(duì)血清睪丸酮水平的影響。
可觀察血清前列腺特異性抗原(PSA)水平的變化但在個(gè)體患者中沒有證實(shí)與臨床效益相關(guān)。
12.3 藥代動(dòng)力學(xué)
在健康受試者和轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌(CRPC)患者中曾研究醋酸阿比特龍的給藥后，阿比特龍和醋酸阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。在體內(nèi)，醋酸阿比特龍被轉(zhuǎn)化為阿比特龍。在臨床研究中，在>99%被分析樣品中醋酸阿比特龍血漿濃度是低于可檢測(cè)水平(<0.2 ng/mL)。
吸收
醋酸阿比特龍口服給予轉(zhuǎn)移CRPC患者后，達(dá)到最高血漿阿比特龍濃度中位時(shí)間是2小時(shí)。在穩(wěn)態(tài)時(shí)觀察到阿比特龍積蓄，與單次1,000mg劑量醋酸阿比特龍比較暴露(穩(wěn)態(tài)AUC)較高 2-倍。
在有轉(zhuǎn)移CRPC患者中在劑量1,000 mg每天，Cmax穩(wěn)態(tài)值(均數(shù) ± SD)為226 ± 178 ng/mL和AUC為1173± 690 ng.hr/mL。在劑量范圍250 mg至1,000 mg未觀察到重要偏離劑量正比例。
當(dāng)醋酸阿比特龍與食物給予時(shí)阿比特龍的全身暴露增加。阿比特龍Cmax和AUC0-∞是分別較高接近7-和5-倍，當(dāng)醋酸阿比特龍與低脂肪餐給予時(shí)(7%脂肪,300卡路里)和當(dāng)醋酸阿比特龍與高脂肪(57% 脂肪,825卡路里)餐給予時(shí)分別較高接近17-和10-倍。在給予進(jìn)餐內(nèi)容和組成正常變異時(shí)，ZYTIGA與餐服用有潛在可能導(dǎo)致暴露增加和高度變異。所以，ZYTIGA給藥前至少2小時(shí)和ZYTIGA給藥后至少1小時(shí)內(nèi)不應(yīng)消耗食物。應(yīng)用水完整吞服片[見劑量和給藥方法(2.1)]。
分布和蛋白結(jié)合
阿比特龍與人血漿蛋白，白蛋白和α-1酸性糖蛋白高度結(jié)合(>99%)。表觀穩(wěn)態(tài)分布容積(均數(shù) ±SD)是19,669 ± 13,358L。體外研究顯示在臨床相關(guān)濃度，醋酸阿比特龍和阿比特龍不是P-糖蛋白(P-gp)的底物而醋酸阿比特龍是P-gp的抑制劑。未曾用其它運(yùn)載蛋白進(jìn)行研究。
代謝
口服給予膠囊14C-醋酸阿比特龍后，醋酸阿比特龍被水解為阿比特龍(活性代謝物)。轉(zhuǎn)換可能通過酯酶活性(尚未鑒定酯酶)而不是CYP介導(dǎo)。阿比特龍?jiān)谌搜獫{中兩個(gè)主要循環(huán)代謝物是硫酸阿比特龍(無活性)和氮氧化硫酸阿比特龍(無活性)，各占暴露的約43%。CYP3A4和SULT2A1是涉及形成氮氧化硫酸阿比特龍的酶而SULT2A1涉及形成硫酸阿比特龍。
排泄
在有轉(zhuǎn)移CRPC患者中，阿比特龍?jiān)谘獫{中的平均末端半衰期(均數(shù) ± SD)是12 ±5小時(shí)。14C-醋酸阿比特龍的口服給藥后，接近88%放射性劑量在糞中回收和尿中接近5%。糞中存在主要化合物是未變化醋酸阿比特龍和阿比特龍(分別接近給藥劑量的55%和22%)。
肝受損患者
在有基線輕度(n = 8)或中度(n =8)肝受損(分別為Child-Pugh類別A和B)受試者和在8例有正常功能健康對(duì)照受試者中檢查阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。有輕度和中度基線肝受損受試者中空腹情況單次口服1,000mg劑量后對(duì)阿比特龍全身暴露分別增加接近1.1-倍和3.6-倍。在有輕度肝受損受試者中阿比特龍的平均半衰期延長(zhǎng)至接近18小時(shí)和有中度肝受損受試者中至接近19小時(shí)。尚未曾在有基線嚴(yán)重肝受損(Child-Pugh類別C)患者中研究ZYTIGA[見劑量和給藥方法(2.2)和特殊人群中使用(8.6)]。
腎受損患者
在有終末腎病(ESRD)患者在穩(wěn)定血液透析方案(N=8)和在匹配有正常腎功能對(duì)照受試者(N=8)中檢查阿比特龍的藥代動(dòng)力學(xué)。在試驗(yàn)ESRD隊(duì)列，在透析后1小時(shí)空腹條件下給予單次1,000mgZYTIGA劑量，和為藥代動(dòng)力學(xué)分析給藥后采集樣品直至直至96小時(shí)。在有終末腎病透析受試者與有正常腎功能受試者比較單次口服1,000mg劑量對(duì)阿比特龍全身暴露沒有增加[見特殊人群中使用(8.7)]。
藥物相互作用
體外研究用人肝微粒體顯示阿比特龍是CYP1A2和CYP2D6的強(qiáng)抑制劑和CYP2C9，CYP2C19和CYP3A4/5的中度抑制劑。
在一項(xiàng)在體內(nèi)藥物-藥物相互作用試驗(yàn)中，右美沙芬[dextromethorphan](CYP2D6底物)的Cmax和AUC分別增加2.8-和2.9-倍，當(dāng)每天給予右美沙芬30mg與醋酸阿比特龍1,000 mg、 (加潑尼松5mg每天2次)。右啡烷[dextrorphan]的AUC，右美沙芬的活性代謝物，增加接近1.3倍[見藥物相互作用(7.1)]。
在一項(xiàng)臨床研究確定醋酸阿比特龍1,000 mg每天(加潑尼松5 mg每天2次)對(duì)單次100mg劑量CYP1A2底物茶堿[theophylline]的影響，未觀察到茶堿全身暴露增加。
阿比特龍?jiān)隗w外是CYP3A4的底物。尚未在體內(nèi)評(píng)價(jià)強(qiáng)CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑對(duì)阿比特龍藥代動(dòng)力學(xué)的影響。應(yīng)避免CYP3A4的強(qiáng)抑制劑和誘導(dǎo)劑或謹(jǐn)慎使用[見藥物相互作用(7.2)]。
12.4 QT延長(zhǎng)
在一項(xiàng)多中心，開放，單-組試驗(yàn)中，33例轉(zhuǎn)移CRPC患者在進(jìn)餐前至少1小時(shí)或后2小時(shí)接受口服ZYTIGA劑量1,000mg每天1次與潑尼松5 mg口服每天2次聯(lián)用。評(píng)估至療程2第2天顯示QTc間期從基線無大變化(即，>20ms)。但是，由于研究設(shè)計(jì)限制QTc間期小增加(即，<10 ms)不能排除由于醋酸阿比特龍。
13非臨床毒理學(xué)
13.1 癌發(fā)生,突變發(fā)生,和生育力受損
未曾進(jìn)行長(zhǎng)期動(dòng)物研究評(píng)價(jià)醋酸阿比特龍的致癌性潛能。
在微生物突變發(fā)生(Ames)試驗(yàn)中醋酸阿比特龍和阿比特龍不誘導(dǎo)突變和在體外細(xì)胞遺傳試驗(yàn)用原代人淋巴細(xì)胞和在在體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn)都不致染色體斷裂。
未用醋酸阿比特龍進(jìn)行發(fā)育或生殖毒理學(xué)研究。在大鼠(13-和26-周)和猴(39-周)研究中，在大鼠中≥50mg/kg/day和在猴中≥250 mg/kg/day時(shí)觀察到萎縮,無精蟲/精子減少癥，和生殖系統(tǒng)增生和與阿比特龍的抗雄激素的藥理學(xué)活性一致[見非臨床毒理學(xué)(13.2.)]。在大鼠中和猴基于AUC，分別人臨床暴露接近1.14和0.6倍觀察到這些效應(yīng)。
13.2 動(dòng)物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)
在大鼠中在13-和26-周研究和在猴中13-和39-周研究中，用醋酸阿比特龍基于AUC接近一半人臨床暴露時(shí)發(fā)生循環(huán)睪丸酮水平減低。其結(jié)果，在雄性和雌性生殖系統(tǒng)，腎上腺腺體，肝，垂體(近大鼠)，和雄性乳腺腺體觀察到器官重量減低和毒性。生殖器官中的變化與醋酸阿比特龍的抗雄激素藥理學(xué)活性一致。在大鼠中在26周開始在>50mg/kg/day(基于AUC人臨床暴露1.14×倍)觀察到依賴劑量增加白內(nèi)障。在39-周猴研究中，更高劑量(基于AUC臨床暴露2×倍)未觀察到白內(nèi)障。伴隨醋酸阿比特龍所有其它毒性可逆或在恢復(fù)期后4周部分解決。
14臨床研究
在一項(xiàng)隨機(jī)化，安慰劑-對(duì)照，多中心3期臨床試驗(yàn)中，在既往曾接受含多烯紫杉醇化療有轉(zhuǎn)移去勢(shì)難治性前列腺癌(CRPC)患者中評(píng)估ZYTIGA的療效和安全性?？偣?195例患者被隨機(jī)化2:1至接受或ZYTIGA口服劑量1,000 mg每天1次用潑尼松聯(lián)用5 mg口服每天2次(N=797)或安慰劑每天1次加潑尼松5 mg口服每天2次(N=398)?；颊唠S機(jī)化至或組被繼續(xù)治療直至疾病進(jìn)展(被定義為PSA增加超過患者基線/最低值的25%與方案-定義的放射影像學(xué)進(jìn)展和癥狀性或臨床進(jìn)展在一起)，開始新治療，不能接受的毒性或撤藥。本試驗(yàn)排除為前列腺癌治療既往用酮康唑[ketoconazole]和腎上腺或垂體疾病史患者。
治療組間.下列患者人口統(tǒng)計(jì)指標(biāo)和基線疾病特征被平衡。中位年齡為69歲(范圍39-95)和種族分布為93.3%高加索人，3.6%黑人，1.7% 亞裔，和1.6%其它。納入的89%患者有ECOG體力狀態(tài)評(píng)分0-1和45%有簡(jiǎn)明疼痛量表評(píng)分≥4(在前24小時(shí)過程患者報(bào)道的最痛)。90%患者有骨轉(zhuǎn)移和30%有累及內(nèi)臟。70%患者有疾病進(jìn)展放射影像證據(jù)和30%只有PSA進(jìn)展。70%患者既往曾接受一種細(xì)胞毒化療方案和30%接受兩種方案。.
在552例死亡后進(jìn)行方按預(yù)先指定中期分析和用ZYTIGA治療患者相比較安慰劑組患者顯示統(tǒng)計(jì)顯著總生存改善(表3和圖1)。觀察到當(dāng)775例死亡時(shí)進(jìn)行更新生存分析(對(duì)最終分析計(jì)劃死亡數(shù)的97%)。從這個(gè)分析得到的結(jié)果與中期分析結(jié)果一致(表3)。
圖1：Kaplan-Meier總生存曲線(意向治療分析)
16如何供應(yīng)/貯藏和處置
![Zytiga(阿比特龍[abiraterone])片使用說明書2011年4月第一版 醋酸阿比特龍片說明書](http://img.413yy.cn/images/31101031/31040232t0133fbba696c562874.jpg)
ZYTIGA(醋酸阿比特龍[abiraterone acetate])250mg片是白色至灰白色，橢圓形片一側(cè)凹入以AA250。可得到ZYTIGA 250 mg片在高密度聚乙烯的120片瓶裝。
NDC Number 57894-150-12
貯存和處置
貯存在20oC至25oC(68oF至77oF)；外出允許15oC至30oC(59oF至86°F) [見USP室溫控制]。
基于其作用機(jī)制，ZYTIGA可能危害發(fā)育中胎兒。所以，妊娠婦女或可能妊娠婦女沒有保護(hù),如手套不應(yīng)處置ZYTIGA[見特殊人群中使用(8.1)]。
