愛華網(wǎng)???? 康泰生物致2死1傷 白云山或步重慶啤酒后塵 關(guān)于乙肝疫苗的新聞，從未平息過。 兩年的重慶啤酒（600132）乙肝疫苗黑天鵝事件，余音裊裊，尚未完全散去。而就在2013年的最后一個月，乙肝疫苗，再生波瀾。 12月初，湖南省3名嬰兒在接種了深圳康泰生物制品股份有限公司（以下簡稱“康泰生物” ）生產(chǎn)的乙肝疫苗后，出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，其中兩名嬰兒不治身亡。3名嬰兒接種的疫苗同為康泰生物生產(chǎn)的重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母），涉及C201207088和C201207090兩個批次，涉事批次疫苗約15萬人份，每份需打三針，即約合45萬支。 事件發(fā)生后，國家食品藥品管理局緊急叫停康泰生物兩批次乙肝疫苗。 而另外一起事件目前仍存爭議—12月12日，廣藥旗下上市公司白云山（600332）發(fā)布公告稱，其治療性乙肝疫苗第二次揭盲結(jié)果顯示取得階段性成果，可以初步斷定乙肝疫苗安全有效。但是，各界對治療性乙肝疫苗有效性等問題仍存在巨大質(zhì)疑，此次揭盲結(jié)果發(fā)布后白云山股票反遭市場疑慮。 權(quán)威統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國乙肝病毒攜帶者約有1.2億人。另據(jù)公開資料顯示，國內(nèi)肝炎疫苗市場規(guī)模早已超過200億元，尤其治療性乙肝疫苗的市場空間極大。 面對這一巨大市場，國內(nèi)諸多醫(yī)藥公司垂涎三尺，僅A股上市公司中已研發(fā)乙肝疫苗的企業(yè)就有10家之多。 康泰生物疫苗多次涉事 嬰兒接種致死發(fā)生后，乙肝疫苗再次引起了各界的關(guān)注。 經(jīng)初步調(diào)查，康泰生物生產(chǎn)的這兩個批號的重組乙型肝炎疫苗分別銷往湖南省、貴州省和廣東省疾病預(yù)防控制中心，現(xiàn)庫存已為零。目前三省疾控中心已按國家總局要求暫停上述批次疫苗的使用。 12月16日，康泰生物迅速發(fā)布澄清公告，否認兩嬰兒之死源于企業(yè)生產(chǎn)的疫苗，而是死于偶合癥?！芭己习Y是最容易出現(xiàn)的，也是最容易造成誤解的。偶合癥是指受種者正處于某種疾病的潛伏期，或者存在尚未發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)疾病，接種后巧合發(fā)?。◤?fù)發(fā)或加重），因此偶合癥的發(fā)生與疫苗本身無關(guān)?！?p> 康泰方面同時表示，經(jīng)公司自查，上述兩批次重組乙型肝炎疫苗（釀酒酵母）的生產(chǎn)、儲存、運輸?shù)拳h(huán)節(jié)均按照標準進行生產(chǎn)和檢驗，符合國家相關(guān)規(guī)定和GMP要求。 12月18日，曾與康泰生物等人合作并主導(dǎo)研發(fā)“高劑量乙型肝炎疫苗”的乙肝疫苗專家張宜俊在接受時代周報記者采訪時向記者透露：“此前涉事的疫苗屬于預(yù)防性疫苗，事故究竟源于偶合癥還是質(zhì)量問題目前不好評論，尚需等待調(diào)查結(jié)果。但康泰生物持續(xù)了十多年的治療性乙肝疫苗現(xiàn)已完成一、二、三期臨床，多年來卻一直無法向藥監(jiān)局申請到批文，當中有很復(fù)雜的原因?！?p> 而實際上，這并非康泰生物疫苗第一次釀禍。 早在2010年，廣東省揭陽市惠來縣岐石鎮(zhèn)坑仔小學(xué)的84名學(xué)生在打完由深圳康泰生物生產(chǎn)的乙肝疫苗后，當即有44名學(xué)生出現(xiàn)了頭暈嘔吐、四肢無力的癥狀。盡管當時廣東省衛(wèi)生部門表示，學(xué)生的不良反應(yīng)疑似群體性心因性反應(yīng)引起，基本排除與乙肝疫苗有關(guān)，但接二連三發(fā)生的多起非單個案例讓人無法對號稱“絕對安全”的乙肝疫苗產(chǎn)生疑慮。
康泰生物成立于1988年8月，是深圳市首批高新技術(shù)企業(yè)之一，現(xiàn)其所有的基因工程乙肝疫苗（酵母重組）工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)及生產(chǎn)線是從國際著名制藥公司默沙東引進而來。2003年前后，康泰生物由國家開發(fā)投資公司、上海華瑞投資有限公司、北京高新技術(shù)創(chuàng)業(yè)投資股份有限公司、湖南高科技創(chuàng)業(yè)投資有限公司、上海交大昂立股份有限公司作為五大發(fā)起人， 整體改制成立股份有限公司，并進入上市輔導(dǎo)期。目前，深圳康泰生物是國內(nèi)最大的乙肝疫苗生產(chǎn)企業(yè)，市場占有率超過60%，每年有1000萬人份的銷售量。 股權(quán)轉(zhuǎn)讓疑點重重 奇怪的是，2003年就謀劃上市的康泰生物，直到現(xiàn)在也沒有完成上市這件大事。 知情人士告訴記者，2005年以后，康泰生物在新產(chǎn)品研發(fā)領(lǐng)域一直沒取得突破，于是公司開始謀劃重組事宜。2008年9月份，康泰生物成功進行戰(zhàn)略性重組，新增深圳市瑞源達投資有限公司等三家股東，瑞源達持股比例達到38.75%。同時，康泰生物還以增資擴股方式，全資控股了在疫苗研發(fā)領(lǐng)域有相當潛力的北京民海生物技術(shù)有限公司。 與此同時，自2009年開始，五大發(fā)起人中的四家便開始相繼出手手中股份，退出對康泰生物的投資。其中交大昂立還是虧本轉(zhuǎn)讓，引起外界的不少質(zhì)疑。 2009年6月，湖南湘投高出手所持深圳康泰生物2.45%股權(quán)，報價1909.44萬元；2010年5月，上海華瑞投資出售康泰生物13.73%股權(quán)，掛牌價格為8330萬元；2010年8月，交大昂立（600530）出售參股康泰生物的2.45%股權(quán)，掛牌價為1500多萬，而其8年前的參股價卻是1920萬元。 此外，康泰生物從2003年就已經(jīng)進入了上市輔導(dǎo)期，一旦上市,交大昂立將坐享數(shù)十倍收益，為何卻選擇虧本轉(zhuǎn)讓，令人感到疑惑。 2010年12月，北京高新技術(shù)將所持1925萬轉(zhuǎn)讓，掛牌價格3272.5萬元。轉(zhuǎn)讓后，高新技術(shù)創(chuàng)業(yè)將不再持有康泰生物股份。 與原始發(fā)起人紛紛出手不同，瑞源達卻在產(chǎn)權(quán)市場上豪攬康泰生物的股權(quán)，最終持股比例超過76%。據(jù)記者了解，瑞源達的實際控制人為在醫(yī)藥銷售領(lǐng)域有強大資源的杜偉民。杜偉民在收購康泰生物后，很快又控股了北京民海生物。 一經(jīng)梳理便可得知，杜偉民的“神通廣大”非同一般。他不僅是瑞源達的大老板，也是民海生物和康泰生物的實際控制人。 同時，據(jù)記者了解，他也曾是江蘇省疫苗領(lǐng)軍企業(yè)江蘇延申生物科技股份有限公司的決策人。2009年，江蘇延申生產(chǎn)的人用狂犬病疫苗曾被國家食藥總局檢出存在嚴重質(zhì)量問題，問題疫苗銷往全國22個省市自治區(qū)，約合90萬劑疫苗因此被停用。 乙肝疫苗成最佳炒作概念 乙肝疫苗多次因安全事故涉事，但卻并不阻礙它成為資本市場炒作的最佳題材。 1998年12月，剛剛上市一年的重慶啤酒，通過收購佳辰生物，開始跨界進入乙肝疫苗研發(fā)領(lǐng)域。此后，一個由上市公司以及投資機構(gòu)共同編織的“疫苗神話”，就此拉開大戲的序幕。 1999年5月11日，重慶啤酒通過了投資8710萬元對佳辰生物增資，用于開發(fā)乙型肝炎治療性疫苗項目的方案。2006年3月，在京啟動Ⅱ期臨床研究試驗。與利好消息相對應(yīng)，重慶啤酒股價也在2005年6月30日至2007年6月30日期間大漲1000%。 市場的積極回應(yīng)，讓重慶啤酒幾乎將全部身家性命都押寶在乙肝疫苗上。從2010年6月開始，重慶啤酒按每月一次的頻率，對乙肝疫苗的進展進行披露，股價扶搖直上。 然而在2011年，事情進展急轉(zhuǎn)直下。當年12月8日，重慶啤酒公布揭盲數(shù)據(jù)，試驗結(jié)果數(shù)據(jù)大幅低于預(yù)期。 2011年12月20日重慶啤酒連續(xù)9個無量跌停，從72.95元跌至31.39元，跌幅達61.28%。 重慶啤酒終因乙肝疫苗研發(fā)失敗，造成投資者損失慘重。 復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院免疫系統(tǒng)教授熊思東向時代周報記者介紹說，對慢性乙型肝炎的治療在國際上都是非常棘手的問題。目前有兩種比較有效的治療手段，一是抗病毒的化學(xué)治療，效果較好，但會引起新的突變和耐藥變異；二是免疫生物治療，通過調(diào)節(jié)病人的免疫來達到治療慢性乙肝的目的，國際在這個領(lǐng)域的進展比較慢，而中國在世界上是比較領(lǐng)先的，而治療性乙肝疫苗正是免疫生物治療中比較有特色的有針對性的治療方式。 與重慶啤酒相比，白云山的治療性乙肝疫苗研發(fā)計劃盡管不甚高調(diào)，卻依然引得了多方矚目。 2013年12月6日， 白云山（600332）發(fā)布公告稱， 乙肝疫苗IIb期臨床試驗數(shù)據(jù)正在統(tǒng)計當中，統(tǒng)計結(jié)果預(yù)期將于10天內(nèi)揭盲。公告一出，當即刺激公司股價應(yīng)聲而漲，開盤一度大漲超過9%。 然而，12月13日白云山公布的數(shù)據(jù)并未讓人滿意—多個指標與安慰劑組無統(tǒng)計學(xué)意義上的差異，僅在64周的H BV D N A下降和消失方面，差異具統(tǒng)計學(xué)意義，其中試驗組達18.57%、安慰劑組為7.14%。 項目負責(zé)人楊富強在12月17日晚接受時代周報記者采訪時表示：“DNA的轉(zhuǎn)陰是抗病毒治療的基礎(chǔ)指標，只有在這個基礎(chǔ)，E抗原（HBeAg消失及血清轉(zhuǎn)換）和表面抗原（HBsAg消失及血清轉(zhuǎn)換）才有根本性的改變。” 針對外界對于所公布的臨床數(shù)據(jù)關(guān)于核心指標E抗原轉(zhuǎn)陰無明顯效果的最大的質(zhì)疑點，楊富強回復(fù)道：“我認為，臨床試驗結(jié)果是達到預(yù)期的，白云山方面對此結(jié)果也比較滿意?！?p> 華泰證券出具的研報認為，疫苗在聯(lián)合用藥方面有一定臨床價值，但畢竟在H beA g、H BsA g消失及血清轉(zhuǎn)換，病毒學(xué)突破及耐藥變異發(fā)生率等方面現(xiàn)有研究沒有統(tǒng)計學(xué)意義，還需對后續(xù)研究持謹慎態(tài)度，畢竟有重啤的前車之鑒。 “重慶啤酒的事件對我們沒有什么影響，畢竟我們研究的路徑不一樣。”楊富強表示，有別于重慶啤酒的多肽疫苗，白云山研發(fā)的治療性乙肝疫苗是DNA疫苗，兩者在工作機理上有本質(zhì)不同，白云山是分離出乙肝患者體內(nèi)的單個核細胞，體外誘導(dǎo)活化并擴增培養(yǎng)成對乙肝病毒具有殺傷力的“細胞導(dǎo)彈”，然后將之回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，可達到清除乙肝病毒的功效。這與重慶啤酒的通過復(fù)載乙肝病毒到人體、激活病人自身免疫系統(tǒng)殺死病毒的模式完全不同?！翱蒲锌偸怯酗L(fēng)險的，雖然重慶啤酒的試驗結(jié)果沒有達到預(yù)期，但至少為我們提供了一些可以借鑒的經(jīng)驗?！睏罡粡娤蛴浾呓忉屨f。 十家A股上市公司爭搶市場 除去白云山和重慶啤酒，另外還有8家A股上市公司仍在生產(chǎn)或者研發(fā)乙肝疫苗。 在差不多半年前，魯抗醫(yī)藥（600789）的乙肝藥品獲得核準簽發(fā)。另外，華北制藥（600812）也在今年成功研制出自行設(shè)計的“無防腐劑重組乙型肝炎疫苗（CHO細胞）”。而偏居河南省新鄉(xiāng)市的華蘭生物（002007）早在2007年就曾對外稱，公司的重組乙型肝炎疫苗取得食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的新藥證書，藥物名稱為重組乙型肝炎疫苗（酵母）。通化東寶（600867）也在數(shù)年之前，發(fā)布公告稱子公司廈門特寶公司治乙肝新藥Y型PEG-IFNα2a/2b正處于二期臨床中。 2011年，華麗家族（600503）曾花費5000萬元與大股東南江集團收購海泰投資100%的股權(quán)，開始研發(fā)抗原-抗體復(fù)合型乙肝治療性疫苗技術(shù)的最終產(chǎn)品—乙克（國家一類新藥）。預(yù)期到2014 年完成Ⅲ期臨床第二階段臨床試驗，如療效得以確認，將在2015 年申報新藥。 2009年時，貴州百靈（002424）向外界宣稱，開始研發(fā)用于治療乙肝的“化藥一類新藥Y101”；2012年完成了化藥1.1類新藥替芬泰（即Y101）全部臨床前研究，并于2012年12月25日向SFDA提請了新藥申報。 2013年12月12日，媒體報道稱，從國家食藥監(jiān)局獲悉，貴州百靈的重磅乙肝新藥—替芬泰最新審批狀態(tài)變更為“審批完畢—待制證”，這意味著該乙肝藥獲得國家藥監(jiān)部門認可，即將進入臨床試驗階段。但是，貴州百靈在第一時間發(fā)布公告稱，國家食藥監(jiān)局官網(wǎng)上查詢的“辦理狀態(tài)”不能確認研發(fā)項目的審評結(jié)果，目前公司尚未收到相關(guān)部門下發(fā)的書面通知，替芬泰臨床申請是否獲得批準須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審批。 另外多家上市公司研發(fā)乙肝疫苗的征程，坎坷頗多。 今年1月，沃森生物（300142）稱，重組乙型肝炎的臨床研究申請獲得了云南省食藥監(jiān)局受理。這意味著該產(chǎn)品已完成臨床前研究，進入注冊申報程序。但9月，沃森生物又撤回了藥品注冊報告。 而在2007年初，天壇生物（600161）的乙肝疫苗也曾遭遇死亡事件。當時，云南省迪慶藏族自治州濰溪縣葉枝鎮(zhèn)一新生女嬰接種了天壇生物生產(chǎn)的乙肝疫苗后，次日突然死亡。天壇生物的該批次乙肝疫苗隨即被云南省食品藥品監(jiān)督管理局叫停。 治療性乙肝疫苗目前在研發(fā)上還是一個大的難題，相關(guān)部門也給予了很多財政支持。據(jù)楊富強介紹，國內(nèi)4個進入臨床試驗的治療性乙肝疫苗研發(fā)項目—重慶啤酒、白云山、華麗家族和深圳康泰的研發(fā)項目都獲得了國家資助。“四大項目中，其他三項目或結(jié)束或停滯，只有白云山項目還在堅持?！?p> “截至目前，該項目已經(jīng)投入4000萬至5000萬元，預(yù)計整個臨床研究要花費1億元左右?！睏罡粡姼嬖V時代周報，白云山的治療性乙肝疫苗研發(fā)項目獲得了科技部和廣州市的資金達千萬級別。“但沒有外界傳言的五六千萬這么多?！?p>
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