愛華網(wǎng)帕拉米韋，Peramivir，又名RWJ2270201或BCX - 1812，分子量為328 ku，是一個新穎的環(huán)戊烷類抗流感病毒藥物，是繼扎那米韋和奧司米韋 研發(fā)成功并于1999年上市之后的又一新型流感病毒NA抑制劑。2013年4月中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院研發(fā)的“帕拉米韋”藥品獲準(zhǔn)生產(chǎn)，將為H7N9人禽流感患者提供治療手段，據(jù)稱該藥能有效對抗流感病毒。
帕拉米韋_帕拉米韋 -概述
帕拉米韋化學(xué)結(jié)構(gòu)式
帕拉米韋，是一種新型的抗流感病毒藥物，現(xiàn)有臨床試驗數(shù)據(jù)證明其對甲型和乙型流感有效。H7N9屬于甲型流感病毒亞型。帕拉米韋氯化鈉注射液是中國首個靜脈給藥的神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對于那些流感重癥患者、無法接受吸入或口服神經(jīng)氨酸酶抑制劑的患者和對其他神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳或產(chǎn)生耐藥的患者提供了新的治療選擇。
據(jù)新華社電國家食品藥品監(jiān)督管理總局6日公布，抗流感新藥帕拉米韋氯化鈉注射液已獲得加速審批通過。
帕拉米韋_帕拉米韋 -研發(fā)歷程
帕拉米韋由美國BioCryst制藥公司的科學(xué)家通過基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計和藥物化學(xué)的方法設(shè)計和發(fā)現(xiàn)。研發(fā)團隊由Y.S.Babu博士領(lǐng)導(dǎo)。該藥的分子結(jié)構(gòu)和化學(xué)性質(zhì)在2000年9月的《藥物化學(xué)雜志》首次公布。在被命名為帕拉米韋前，它被稱為BCX-1812。2006年1月，帕拉米韋獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)進(jìn)入研發(fā)審批的快速通道，其注射劑并被批準(zhǔn)在緊急情況下用于治療某些已知或懷疑甲型H1N1流感住院的患者。國外對帕拉米韋抗病毒的體內(nèi)外試驗和臨床試驗結(jié)果顯示，該藥物能有效抑制各種流感病毒株的復(fù)制和傳播過程，具有耐受性好、毒性小等優(yōu)點。在中國自2003年SARS疫情發(fā)生以后，在國家科技部、衛(wèi)生和計劃生育委員會、總后衛(wèi)生部的統(tǒng)一部署下，經(jīng)過10年攻關(guān)，以軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所李松研究員為首的團隊先后成功研發(fā)了磷酸奧司他韋膠囊、顆粒劑和帕拉米韋三水合物等一系列抗流感藥物，獲得了國家發(fā)明專利和全球知識產(chǎn)權(quán)布局，形成了中國應(yīng)對流感疫情的藥物防控體系，并建立了全球最大的單一生產(chǎn)線，分別在2005年H5N1高致病人禽流感、2009年甲型H1N1流感疫情防控中發(fā)揮了重大作用。
帕拉米韋注射液研發(fā)歷時已有8年，2011年完成所有臨床研究，2012年12月通過藥審中心技術(shù)審評待批上市。
2013年4月6日，為應(yīng)對人感染H7N9禽流感疫情，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局和藥品審評中心批準(zhǔn)中國自主研發(fā)的新藥帕拉米韋注射液上市。
帕拉米韋_帕拉米韋 -作用機理
帕拉米韋帕拉米韋是Babu等在分析唾液酸、扎那米韋、奧司他韋與NA的相互作用機制及構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上設(shè)計并合成的環(huán)戊烷衍生物，與環(huán)連接的基團有親水的羧基和胍基，以及疏水的異戊基和乙酰氨基，4個極性不同的基團分別作用于流感病毒，NA結(jié)構(gòu)中不同的活性位點區(qū)域。
羧基部分與NA活性位點的3個精氨酸殘基Arg118、Arg292、Arg371 形成強烈的分子間作用，乙酰氨基的甲基部分與NA疏水口袋中的Trp 178和Ile 222作用，羰基氧則與 Arg152作用；胍基與NA活性位點的Asp 151、Glu 119、Glu 227及Trp 227產(chǎn)生強烈的分子間作用；對于 B型流感病毒NA，異戊基部分與Ala 246、Arg 224和Ile 222構(gòu)成的疏水性口袋強烈作用。
對于A型流感病毒NA，異戊基部分作用于Glu276疏水部分，帕拉米韋分子上多個基團分別作用于流感病毒NA分子的多個活性位點，強烈抑制NA的活性，阻止子代的病毒顆粒在宿主細(xì)胞的復(fù)制和釋放，從而有效地預(yù)防流感和緩解流感癥狀。
帕拉米韋_帕拉米韋 -藥效功能
Smee等通過細(xì)胞MDCK試驗發(fā)現(xiàn)帕拉米韋對流感病毒A/Bayern/07/95，A/Beijing/262/95、A/PR/8/34、和A/Texas/36/91HN的半數(shù)抑制濃度IC≤1.5mol/L；對12株HN病毒和2株禽源HN病毒的IC<0.3mol/L，對B/Beijing/184/93和B/Harbin/07/94流感病毒株的IC<0.2mol/L，另外3種B型流感病毒的IC在0.8～8mol/L的范圍內(nèi)。發(fā)現(xiàn)在感染病毒后0～12h之間給藥，抗病毒效果明顯。帕拉米韋的抗流感病毒譜寬，對23株不同流感病毒株和非流感病毒株的抑制實驗結(jié)果表明：帕拉米韋對A型流感病毒NA的IC為0.09～1.4nmol/L,對B型流感病毒NA的IC為0.6～11nmol/L，對其他來源包括哺乳動物、細(xì)菌和其他病毒NA的IC都大于300mol/L，至少是流感病毒NA的10000倍。
扎那米韋對A型流感病毒NA的IC為0.3～2.3nmol/L，對B型流感病毒NA的IC為1.6～17.0nmol/L；奧司米韋羧酸鹽對A型流感病毒NA的IC為0.01～2.2nmol/L，對B型流感病毒NA的IC為6.4～24.4nmol/L。
帕拉米韋_帕拉米韋 -禽流感疫情
針對中國出現(xiàn)的人感染H7N9禽流感疫情，李松研究員組織團隊對H7N9病毒基因組序列進(jìn)行分析，認(rèn)為H7N9病毒神經(jīng)氨酸酶結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，N9的同源性大于98%，提示神經(jīng)氨酸酶抑制劑對此次疫情有效。而帕拉米韋是一種新的強效神經(jīng)氨酸酶抑制劑，對HXNX型流感病毒均有效，對新發(fā)的H7N9人禽流感患者具有顯著的治療作用。臨床研究表明，帕拉米韋注射液在療效上優(yōu)于磷酸奧司他韋，能夠有效對抗耐奧司他韋的流感病毒，且劑型為注射液，適應(yīng)流感危重病人和對其它神經(jīng)氨酸酶抑制劑療效不佳患者的救治。該品種的上市將為H7N9人禽流感患者提供新的治療手段。
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