愛華網(wǎng)Wilson氏病是一種較少見的常染色體隱性遺傳的銅代謝疾病。也稱：肝豆狀核變性(hepatolenticular degeneration，HLD)又稱威爾遜氏病。
wilson病_WILSON 氏病 -概述
wilson's病wilson's disease：切面可見較大結(jié)節(jié)，左葉有壞死灶威爾遜氏?。╓ilson’s Disease）是一種較少見的常染色體隱性遺傳的銅代謝疾病。
早自Frerichs（1861）、Westphal（1883）和Strumpel（1898）先后發(fā)現(xiàn)一組病例，臨床酷似多發(fā)性硬化的表現(xiàn)，而尸檢卻缺乏中樞神經(jīng)系統(tǒng)特征性的硬化斑，命名為假性硬化癥。
1911年Wilson證實青少年發(fā)病的假性硬化癥，其病理特征是肝硬化和大腦基底節(jié)區(qū)的豆狀核變性，命名為進行性肝豆狀核變性。1921年Hall定名肝豆狀核變性(HepatolenticularDegeneration，HLD）或威爾遜氏（Wilson）假性硬化癥，后人又稱為威爾遜氏?。╓ilson’sdisease，WD）。
據(jù)歐美流調(diào)統(tǒng)計，本病發(fā)病率為0.2/10萬人口，患病率為1/10萬人口，雜合子為1/4000人口。日本資料患病率約1.9~6.8/10萬人口，雜合子高達6.6~13/1000人口。國內(nèi)雖缺乏本病的流調(diào)資料，但本中心（安徽中醫(yī)學院神經(jīng)病學研究所附屬醫(yī)院）1976年10月至2000年10月間收治來自全國各地的HLD患者已近3000例，可見本病在中國并不少見。
本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內(nèi)各臟器尤以大腦豆狀核、肝臟、腎臟及角膜大量沉著，而由于銅離子在各臟器沉積的先后不同和數(shù)量不一，臨床出現(xiàn)多種多樣的臨床表現(xiàn)，如震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國醫(yī)學分別歸屬于“顫癥”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。
wilson病_WILSON 氏病 -病因
威爾遜氏病(Wilsonsdisease，WD)，是一種常染色體隱形遺傳的銅代謝缺陷病，其基因定位于13q14.3，編碼1個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉(zhuǎn)運的代謝過程。目前研究多認為由于WD基因突變使其功能降低或喪失而導致銅代謝異常，肝合成銅藍蛋白速度減慢，膽汁排銅明顯減少，銅沉積于肝、腦、腎、角膜、血細胞和關節(jié)等組織中，引起了相應臟器損害的臨床癥狀。銅蓄積可導致肝細胞壞死、肝纖維化；從壞死的肝細胞釋放的大量銅可導致溶血，并逐漸沉積在腦、腎、角膜、骨關節(jié)部位，引起多器官受累。不同程度的肝細胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F環(huán)）為其臨床特征。早期診斷和治療可避免嚴重的不可逆的組織器官損害，?？梢垣@得與健康人一樣的生活和壽命。1921年Hall首先分析68例有血緣關系的HLD病人，其中34例至少與另一名患者有血緣關系，且絕大多數(shù)是表(堂)親。因此Hall確信HLD屬遺傳性疾病，并且指出是由2個不同的隱匿性代謝缺陷的基因傳遞所致，其傳遞形式與常染色體隱性遺傳相一致。作者等調(diào)查167例HLD先證者的家系，615位先證者及其同胞中，278人證實為HLD，按Hardy-Weinberg公式計算；(278－167)／(615－167)＝0.248。此值與常染色體隱性遺傳的預期值0.25極接近，統(tǒng)計學無顯著差異(P＞0.05)，符合常染色體隱性遺傳。
wilson病_WILSON 氏病 -臨床表現(xiàn)
wilson's病 wilson's disease：肝切面呈結(jié)節(jié)樣，左葉見壞死灶。一、癥狀與體征
臨床主要表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。歐美報道，約70%的WD患者以神經(jīng)癥狀為首發(fā)癥狀，肝臟癥狀次之。但我們統(tǒng)計近7年1011例患者以神經(jīng)癥狀起病者480例（47.48％），肝臟癥狀起病者404例（39.96％），其次為骨關節(jié)及腎臟損害癥狀。
(一)神經(jīng)精神癥狀
1．震顫早期常限于上肢，漸延及全身.多表現(xiàn)為快速、節(jié)律性，粗大似撲翼樣的姿位性震顫，可并有運動時加重的意向性震顫。
2．發(fā)音障礙與吞咽困難多見于兒童期發(fā)病的HLD.說話緩慢似吟詩，或音調(diào)平坦似念經(jīng)，或言語斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發(fā)性或震顫性語言.吞咽困難多發(fā)生于晚期患者。
3．肌張力改變大多數(shù)患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動作遲緩、面部表情減少、寫字困難、步行障礙等。少數(shù)舞蹈型患者伴肌張力減退。
4．癲癇發(fā)作較少見?？偨Y(jié)418例HLD中，11例(2.6%)于病程中出現(xiàn)不同類型癲癇發(fā)作，其中10例為全身強直-陣攣發(fā)作或部分性運動發(fā)作，僅1例為失神發(fā)作。
5．精神癥狀早期病人智能多無明顯變化，但急性起病的兒童較早發(fā)生智力減退；大多數(shù)HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩(wěn)、易激動等；重癥可出現(xiàn)抑郁、狂躁、幻覺、妄想、沖動等，可引起傷人自傷行為。少數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)癥狀，易被誤診為精神分裂癥。
(二)肝臟癥狀以肝臟癥狀為首發(fā)癥狀有：
1．通常約5~10歲發(fā)病。由于肝臟內(nèi)銅離子沉積達超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆狀核變性.臨床表現(xiàn)為，全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹及高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD后，回顧病史時方考慮本病可能。
2．約半數(shù)患者在5~10歲內(nèi)，出現(xiàn)一過性黃疸、短期谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高或/及輕度腹水，不久迅速恢復。數(shù)年后當神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但B超檢查已有不同程度損害。
3．少兒期緩慢進行食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大和腹水，酷似肝硬化的表現(xiàn).經(jīng)數(shù)月至數(shù)年，消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現(xiàn)震顫、肌僵直等神經(jīng)癥狀.神經(jīng)癥狀一旦出現(xiàn)，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至2~3月內(nèi)陷入肝昏迷.因此對原因不明的肝硬化少兒患者。
4．部分青少年患者可表現(xiàn)緩慢進行脾臟腫大，并引致貧血、白細胞或(及)血小板減少等脾功能亢進征象，一般在脾切除或/及門脈分流術(shù)后不久，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀并迅速惡化，常于短期內(nèi)死亡；少數(shù)患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發(fā)神經(jīng)癥狀。
5．肝癥狀發(fā)生于其他癥狀后
(1)先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，長期誤診或不規(guī)則驅(qū)銅治療，神經(jīng)癥狀遷延達晚期，漸發(fā)生黃疸、腹水乃至肝昏迷。
(2)以神經(jīng)癥狀獲得正確診斷，體檢時才發(fā)現(xiàn)輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。
(三)角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))肉眼或裂隙燈在角膜后彈力層周邊部可見棕色、灰色環(huán)。
二、臨床分型
(一)潛伏型(亞臨床型)一般為先證者的一級親屬，在進行銅代謝篩選檢查時發(fā)現(xiàn)。
(二)顯性型(臨床表現(xiàn)型)
1．腦型(以神經(jīng)癥狀為核心癥狀)
(1)廣義肝豆狀核變性型臨床特征為：①一般于15歲以前發(fā)?。虎诩〗┲憋@著，震顫輕；③晚期呈全身扭轉(zhuǎn)痙攣。
(2)舞蹈-手足徐動型兒童多見，以臉面不自主扭動和四肢不規(guī)則、快速舞動伴肢端緩慢扭動為特征，少數(shù)呈投擲樣運動。
(3)假性硬化型：臨床特征為：①大多于20歲以后起病；②全身震顫較明顯，而肌僵直較輕。
(4)精神障礙型以重精神癥狀為首發(fā)癥狀，神經(jīng)癥狀較輕或缺如，常易誤診為精神分裂癥等各種重精神病。
2．脊髓型或腦脊髓型此型極少見，脊髓型臨床特征為：①多見于10~20歲男性患者；②對稱性痙攣性截癱為主要表現(xiàn).如伴有意識不清、言語錯亂和震顫等腦癥狀，稱腦脊髓型。
3．骨-肌型臨床特征為：①大多于17~18歲左右發(fā)病；②明顯骨關節(jié)癥狀及四肢近端肌無力、肌萎縮；③神經(jīng)癥狀和肝癥狀較輕或缺如；④病情發(fā)展緩慢，預后較良好。但作者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，晚期也可出現(xiàn)肌僵直等錐體外系或/及肝臟癥征。
4．腹型臨床特征為：①5~10歲前常以發(fā)熱、嚴重黃疸、中度腹水突然起??；②進展迅速，往往在一周至一月內(nèi)死亡；③生前無錐體外系癥狀。
5．腦-內(nèi)臟混合型本組以肝型最多見，臨床表現(xiàn)多樣，主要有下列特征：①青少年發(fā)生緩慢進行性脾腫大，酷似門脈高壓癥；②兒童期發(fā)生原因不明的進行性肝硬化.如晚期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，稱腦-肝型。另一部分腦型患者，不恰當或不規(guī)則治療而達晚期，常并有肝硬化等肝癥狀，亦屬腦-肝型范疇。此外，以浮腫、蛋白尿、血尿為主證者，稱腎型；以明顯腦癥狀并心臟癥狀為主證者稱腦-心型。
wilson病_WILSON 氏病 -診斷
一、診斷標準
肝豆狀核變性診斷標準：
1．家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。
2．緩慢進行性震顫、肌僵直、構(gòu)語障礙等錐體外系癥狀、體征或/及肝癥狀。
3．肉眼或裂隙燈證實有K-F環(huán)。
4．血清銅藍蛋白<200mg/L或銅氧化酶<0.2OD。
5．尿銅>1.6μmol/24h。
6．肝銅>250μg/g(干重)。
判斷：①凡完全具備上述1~3項或2及4項者，可確診為臨床顯性型。②僅具有上述3~5項或3~4項者屬無癥狀型HLD。③僅有1、2項或1、3項者，應懷疑HLD。
凡具下列情況應高度懷疑HLD患者，都必須行裂隙燈檢查有無角膜K-F環(huán)和銅代謝測檢。
1．已證實HLD患者的同胞。
2．同胞中有幼年死于暴發(fā)性肝炎或其他肝病(尤其病毒性肝炎血清抗原抗體陰性)者。
3．兒童或少年發(fā)生原因不明的肝硬變、一過性黃疸、流涎、震顫、舞蹈樣運動或精神錯亂，均需注意與HLD鑒別，必要時，需進一步行裂隙燈和銅代謝檢查。
二、鑒別診斷
1．肝型HLD需與慢性活動性肝炎、慢性膽汁郁滯綜合征或門脈性肝硬變等肝病鑒別。但肝病無血清銅減低、尿銅增高、血清銅藍蛋白和銅氧化酶顯著降低等銅代謝異常；亦無角膜K-F環(huán)。
2．假性硬化型HLD需與帕金森病鑒別，肝豆狀核變性型HLD需與特發(fā)性肌張力障礙鑒別。但帕金森病、特發(fā)性肌張力障礙均無銅代謝異常及角膜K-F環(huán)，可與HLD區(qū)別。
wilson病_WILSON 氏病 -治療
本病目前可以治療，但無法根治。一、低銅飲食
減少食物中銅的攝食為治療的重要組成部分。
二、中醫(yī)治療
在30多年的研究期間，肝豆湯(片)共治療HLD患者近3000例，觀察表明其對為臨床癥狀有明顯的緩解作用。臨床和實驗研究均表明該方具有顯著的尿及膽汁排銅作用；在長期的臨床實踐中我們逐步發(fā)現(xiàn)HLD患者除多數(shù)存在熱象以外，尚有其它中醫(yī)證型。為此，擬訂了肝豆湯(片)II號，臨床獲得良療效，為HLD提供了一種有效、低毒、費用低廉的治療方法。
三、西醫(yī)治療
(一)二巰基丙醇(dimercaprolum)
BAL是含雙巰基的化合物，水溶液不穩(wěn)定，故配成10%油劑溶液，僅供肌內(nèi)注射，已趨向淘汰。。缺點是：①副反應多，如臀部膿腫、肝功能損害等使病人被迫停止治療；長期連續(xù)應用，排銅作用逐漸衰減。
(二)二巰丁二酸(dimercaptosuccinicacid，DMSA)和二巰丁二酸鈉(sodiumdimercaptosuccinate，Na-DMS)Na-DMS靜注后，血濃度迅速達高峰，4小時排泄80%，無蓄積作用。優(yōu)點為：①Na-DMS排銅量較高，不僅尿排銅量較療前平均增高7.7±1.4μmol/24h且膽汁排銅平均增加1.5倍；②DMSA除輕度胃腸反應及出血傾向外，副反應較少，可作為長期維持用藥。缺點為：Na-DMS出血傾向較重，易引致嚴重鼻衄及皮膚紫癜。
(三)二巰丙磺酸鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)DMPS對重金屬解毒作用與BAL相似，但毒性較BAL低約20倍，排銅效果遠強于BAL。優(yōu)點為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應少。缺點為：偶見粒細胞缺乏癥。
(四)D-青霉胺(penicillamine，PCA)PCA化學名為β，β-二甲半胱氨酸(β，β-dimethylcysteine)，它是青霉素的水解產(chǎn)物，臨床主要應用右旋青霉胺(D-penicillamine)和正-乙酰消旋青霉胺(N-acetyl-DL-penicillamine)。優(yōu)點為：尿排銅增加達24.4μmol/24h，僅次于DMPS，而強于BAL、Na-DMS、DMSA及鋅制劑等。缺點為：(1)副反應多，早期易發(fā)生過敏反應和白細胞減少，長期服藥可發(fā)生SLE、MG、穿通性匐行彈性組織變性、粒細胞缺乏癥及再生障礙性貧血等嚴重副反應；(2)長期服用，排銅作用逐漸衰減。因此，盡管國內(nèi)外仍將PCA作為HLD的首選和常規(guī)治療，但由于多種副反應，使需要終身服用排銅的HLD，往往被迫停藥。因此，作者倡導多種排銅藥中西醫(yī)結(jié)合綜合治療為佳。
(五)依地酸二鈉鈣(calciumdisodiumedtate，CaNa2EDTA)口服吸收差，臨床常采用肌內(nèi)或靜脈注射，于注射后1小時左右均勻地分布全身細胞外液，但不能進入紅細胞內(nèi)，藥物屬水溶性，故不易透過血-腦屏障，腦內(nèi)濃度極低。優(yōu)點為：價格低廉，副反應小，尿排銅高于BAL。缺點為：(1)因與鋅、鐵絡合遠高于銅；(2)連續(xù)使用，尿排銅作用漸減弱；(3)長期大劑量應用，可引起腎臟損害；(4)排鋅、鐵遠高于排銅。
(六)三乙烯羥化四甲胺(triethylenetetraminedihydrochloride，trientine，TETA)TETA是一種多胺類金屬絡合劑，1982年美國食品與藥物管理局(FDA)指定為對不能耐受PCA的HLD患者的治療藥物。本品極易吸收，迄今尚無有關TETA在體內(nèi)代謝的研究報道。有人認為TETA在體內(nèi)可能通過與球蛋白競爭和銅絡合，使尿排銅增加。優(yōu)點為：TETA排銅效果較高。缺點為：價格昂貴，可能致腎臟損害、EPS等嚴重副反應。
(七)鋅制劑多數(shù)學者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負相關，血漿鋅濃度增高，銅含量相應減少。作者等(1986)對49例HLD口服硫酸鋅治療，36例于治療3周后尿銅明顯增高；1989年觀察20例HLD口服葡萄糖酸鋅，均于4周內(nèi)尿排銅顯著增高。表明鋅制劑對體內(nèi)貯積的銅有一定的清除作用。
wilson病_WILSON 氏病 -預后
本病除少數(shù)患兒出現(xiàn)酷似暴發(fā)性肝的臨床表現(xiàn)，于短期內(nèi)死亡外，其余自然病程大多呈緩慢進行性經(jīng)過，約于起病后4~5年死于肝功能衰竭，或陷入植物人狀態(tài)，死于肺炎等并發(fā)癥。能生存10年以上者，極其少見，故預后不良。但在驅(qū)銅療法進步的今天，絕大部分早~中期患者通過系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學習和壽命。愛華網(wǎng)本文地址 » http://www.klfzs.com/a/8103440103/98644.html
