洛匹那韋利托那韋片_洛匹那韋利托那韋片 -基本信息

【產(chǎn)品英文名稱】Zidovudine and Lamivudine Tablets

【生產(chǎn)廠商】葛蘭素史克(天津)有限公司

【通用名】洛匹那韋利托那韋片

【商品名】克力芝Aluvia

【適應(yīng)證】本品適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。

【是否醫(yī)?！糠?br>
【是否處方】處方

洛匹那韋利托那韋片_洛匹那韋利托那韋片 -綜合信息

【藥品名稱】

通用名：洛匹那韋利托那韋片

商品名：克力芝Aluvia

英文名：Lopinavir andRitonavirTablets

漢語拼音名：Luopinawei Lituonawei Pian

【主要成分】本品為復(fù)方制劑，每片含洛匹那韋200mg，利托那韋50mg。

【性狀】本品為橢圓形紅色薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【藥理毒理】藥效學：

洛匹那韋是一種HIV-1和HIV-2的蛋白酶的抑制劑。作為復(fù)方制劑，利托那韋可以抑制CYP3A介導(dǎo)的洛匹那韋代謝，從而提高血漿中洛匹那韋的藥物濃度。

作用機理：洛匹那韋可以阻斷Gag-Pol聚蛋白的分裂，導(dǎo)致產(chǎn)生未成熟的、無感染力的病毒顆粒。

體外抗病毒活性：洛匹那韋對于實驗室HIV鏈和臨床的HIV分離毒株分別在急性感染的淋巴母細胞系和外周血淋巴細胞顯示出體外抗病毒活性。在不加人血清的情況下，洛匹那韋對五種不同HIV-1實驗室毒株的50%有效濃度（EC50）在10～27nM（0.006～0.017μg/mL，1μg/mL=1.6μM）之間，對幾種臨床分離毒株的50%有效濃度在4～11nM（0.003～0.007μg/mL）之間（n=6）。在含50%人血清時，洛匹那韋對這五種實驗室毒株的平均EC50為65～289nM（0.04～0.18μg/mL），升高了7至11倍。洛匹那韋與其它蛋白酶抑制劑或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的聯(lián)合用藥活性研究尚在繼續(xù)進行當中。

耐藥性：已在體外篩選出了對洛匹那韋敏感性下降的HIV-1分離株。利托那韋的存在似乎不影響對洛匹那韋耐藥病毒株的體外篩選。

交叉耐藥-臨床前研究

在蛋白酶抑制劑中觀察到了不同程度的交叉耐藥性。研究者對早先使用過單一蛋白酶抑制劑的患者的臨床分離株進行了洛匹那韋的體外活性測定。對奈非那韋（n=13）和沙奎那韋（n=4）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性下降倍數(shù)低于4。對茚地那韋（n=16）和利托那韋（n=3）敏感性下降4倍以上的分離株，對洛匹那韋的敏感性分別下降了5.7和8.3倍。以前接受過兩個或更多蛋白酶抑制劑治療的患者的分離株對洛匹那韋的敏感性下降程度更大。

交叉耐藥-洛匹那韋/利托那韋治療期間

有關(guān)在洛匹那韋/利托那韋治療過程中對洛匹那韋敏感性下降的病毒的交叉耐藥性的資料很有限。通過從4名以前接受過一種或更多蛋白酶抑制劑治療的患者中分離的病毒株研究發(fā)現(xiàn)在洛匹那韋/利托那韋治療期間會增加洛匹那韋的表型耐藥，表現(xiàn)為持續(xù)的交叉耐藥或增加對利托那韋，茚地那韋和奈非那韋的耐藥。所有反跳的病毒株對安潑那韋仍保有完全的敏感性或經(jīng)證實其敏感性只有適當?shù)南陆担ó斅迤ツ琼f耐藥增加99倍時，其耐藥最多增加8.5倍）。從2名以前未接受沙奎那韋治療的患者中分離的反跳病毒株仍對沙奎那韋保有完全的敏感性。

【藥代動力學】人們已對洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在健康成年志愿者和HIV感染患者的藥代動力學特性進行了研究；這兩組人群沒有明顯差異。洛匹那韋基本上全部由肝臟CYP3A代謝。利托那韋抑制肝臟CYP3A對洛匹那韋的代謝，從而提高洛匹那韋的血漿濃度。在不同試驗中，HIV感染患者服用本品400/100mg、每日兩次（BID）后，所得洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度比利托那韋高15～20倍。利托那韋的血漿濃度比其按600mg、每日兩次給藥所得濃度的7%還低。洛匹那韋的體外抗病毒EC50約比利托那韋低10倍。因此，本品的抗病毒活性是由洛匹那韋產(chǎn)生。

與食物合用后，服用本品200/50mg2片與服用3粒洛匹那韋與利托那韋133/33mg膠囊后的血漿濃度相當，其藥代動力學差異少。

吸收

在一項HIV陽性受試者的藥物動力學研究中（n=19），本品400/100mg，BID與食物合用，多次給藥，連續(xù)3周，結(jié)果洛匹那韋血漿峰濃度（Cmax）為9.8±3.7μg/mL（均值±SD），約在給藥后4小時達到峰濃度。清晨給藥前的平均穩(wěn)態(tài)谷濃度為7.1±2.9μg/mL。給藥間期的最低血濃度為5.5±2.7μg/mL，洛匹那韋在12小時給藥間隔內(nèi)的AUC平均為92.6±36.7μg?h/mL。尚未確定洛匹那韋與利托那韋合并給藥時在人體的絕對生物利用度。

食物對口服吸收的影響

與禁食狀態(tài)相比，本品400/100mg與食物同服（高脂肪飲食，872kcal，56%熱量來自脂肪），AUC和Cmax的改變沒有顯著的臨床意義。因此，本品可以與食物同服或不與食物同服。與食物同服的條件下，本品的藥代動力學與Kaletra膠囊的差異很少。

分布

穩(wěn)態(tài)時，洛匹那韋約有98-99%與血漿蛋白結(jié)合。洛匹那韋與α-1-酸性糖蛋白（AAG）和白蛋白均可結(jié)合；但它與AAG的親和力更高。在穩(wěn)態(tài)下，洛匹那韋/利托那韋400/100mg BID給藥后，洛匹那韋的蛋白結(jié)合在觀察到的濃度范圍內(nèi)保持恒定，健康志愿者和HIV陽性患者之間情況相似。

代謝

用人肝微粒體進行的體外實驗表明，洛匹那韋主要經(jīng)氧化代謝。洛匹那韋被肝細胞色素P450系統(tǒng)廣泛代謝，且?guī)缀鯇ｉT由CYP3A同功酶代謝。利托那韋是一個強效的CYP3A抑制劑，可抑制洛匹那韋的代謝，因此能夠提高洛匹那韋的血漿濃度。一項人體14C-洛匹那韋研究表明，單次給予本品400/100mg后，血漿放射活性的89%來自母體化合物。在人體中至少已鑒別出13個洛匹那韋的氧化代謝物。實驗表明利托那韋能夠誘導(dǎo)代謝酶，從而誘導(dǎo)它自身的代謝。在多次給藥過程中，洛匹那韋在給藥前的濃度隨時間下降，約在10至16天后達到穩(wěn)定。

消除

給予14C-洛匹那韋/利托那韋400/100mg8天后，在尿和糞便中檢測到的14C-洛匹那韋分別占給藥劑量的10.4±2.3%和82.6±2.5%。單次給藥后，從尿和糞便中檢測的原形洛匹那韋分別約占給藥劑量的2.2%和19.8%。多次給藥后，以原形從尿中排泄的洛匹那韋不到給藥劑量的3%。洛匹那韋的表觀口服清除率（CL/F）為5.98±5.75L/hr（均值±標準差.N=19）。

特殊人群

性別，種族和年齡

尚未在老年患者中研究洛匹那韋的藥代動力學。成年患者未見與性別相關(guān)的藥代動力學差異。尚未發(fā)現(xiàn)由種族引起的具有重要臨床意義的藥代動力學差異。

兒童患者

在53名年齡在6個月至12歲的兒童患者研究了本品300/75mg/m2 BID和230/57.5mg/m2 BID的藥代動力學。230/57.5mg/m2 BID（不給奈韋拉平）方案和300/75mg/m2 BID（給奈韋拉平）方案得到的洛匹那韋血漿濃度與在接受400/100mg BID方案（不給奈韋拉平）的成年患者得到的血漿濃度相近。

在給予本品230/57.5mg/m2 BID（不給奈韋拉平）（n=12）或300/75mg/m2 BID（給奈韋拉平）（n=12）后，洛匹那韋的平均穩(wěn)態(tài)AUC值、Cmax和Cmin分別為72.6±31.1μg?h/mL、8.2±2.9μg/mL、3.4±2.1μg/mL和85.8±36.9μg?h/mL、10.0±3.3μg/mL、3.6±5.5μg/mL。其中奈韋拉平給藥方案為7mg/kg BID（6個月至8歲）或4mg/kg BID（8歲以上）。

腎功能不全

未在腎功能不全患者研究洛匹那韋的藥代動力學；但是，因為洛匹那韋的腎清除微乎其微，估計腎功能不全患者不會發(fā)生總體清除率的下降。

肝損傷

洛匹那韋主要經(jīng)肝臟代謝和消除。本品400mg/100mg，一日兩次，用于HIV合并HCV感染，伴隨輕到中度肝功能損害的患者，與肝功能正常的HIV感染受試者相比較，洛匹那韋的AUC值升高了30%，血漿峰濃度升高了20%。另外，在輕度或中度肝功能損傷的患者中洛匹那韋的血漿蛋白結(jié)合率低于對照組（分別為99.09%和99.31%）。目前沒有本品對于嚴重肝功能損害HIV患者藥代動力學的研究。

【適應(yīng)證】本品適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。

【國藥準字】【進口藥品注冊標準】JX20070132，

【進口藥品注冊證】H20070341

洛匹那韋利托那韋片_洛匹那韋利托那韋片 -適應(yīng)證與用法用量

【適應(yīng)證】本品適用于與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用藥，治療HIV感染。

【用法用量】

成人

本品的推薦劑量為2片，每日2次。本品可以與食物同服或不與食物同服。本品應(yīng)該整片咽下，不能咀嚼，掰開或壓碎。

合并治療

依非韋侖、奈韋拉平、安潑那韋，F(xiàn)osamprenavir或奈非那韋

本品可以推薦劑量（2片，每日2次）和上述這些藥物合并使用，而不需要調(diào)整劑量。

兒童患者

成人的推薦劑量（2片，每日2次）可以用于體重大于等于40kg的兒童或體表面積（BSA=SQR RT[身高（cm）×重量（kg）]/3600）大于1.3m2的兒童。體重小于40kg的兒童或體表面積（BSA）低于1.3m2的兒童推薦使用兒童劑量的洛匹那韋利托那韋口服液。

洛匹那韋利托那韋片_洛匹那韋利托那韋片 -禁忌與注意事項

【不良反應(yīng)】

發(fā)生頻率最多的與本品治療相關(guān)的不良反應(yīng)是輕微至中度程度的腹瀉。

【禁忌】

本品禁用于已知對洛匹那韋、利托那韋或者任何輔料過敏的患者。

本品不能與那些主要依賴CYP3A清除且其血藥濃度升高會引起嚴重和/或致命不良事件的藥物同時用藥。這些藥物列在下表1中：

表1：禁止與本品合用的藥物

【注意事項】

警告

抗分枝桿菌

本品不能與利福平合用，因其能夠大幅降低洛匹那韋的血藥濃度，從而顯著降低其治療效果（參見藥物相互作用）。

皮質(zhì)類固醇

本品與氟替卡松丙酸酯聯(lián)合使用可增加血漿中氟替卡松丙酸酯濃度，并導(dǎo)致血清中皮質(zhì)醇濃度明顯降低。接受利托那韋并吸入或鼻內(nèi)給藥氟替卡松丙酸酯的患者報告具有包括柯興綜合征和腎上腺抑制癥狀在內(nèi)的全身性皮質(zhì)類固醇癥狀。本品與其它吸入性皮質(zhì)類固醇（如布地奈德）合用時會產(chǎn)生和氟替卡松聯(lián)合使用相似的代謝效果。當本品與吸入性皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用時一定要謹慎。

治療勃起功能障礙的藥物

在接受本品治療的患者中，處方給予西地那非、他達拉非和伐地那非時，應(yīng)該特別謹慎。這些藥物和本品合用時被認為可導(dǎo)致這些藥物濃度的連續(xù)增加而增加例如低血壓和勃起時間延長等不良事件（參見藥物相互作用）。

植物藥

不推薦同時使用本品和圣約翰草（貫葉連翹提取液）或含圣約翰草的制品。同時使用這些藥物會降低蛋白酶抑制劑的濃度，可導(dǎo)致洛匹那韋療效喪失，并使病毒對洛匹那韋或這類蛋白酶抑制劑產(chǎn)生耐藥性（參見藥物相互作用）。

HMG-CoA還原酶抑制劑

建議不要同時使用本品和洛伐他汀或辛伐他汀。如果在服用包括本品在內(nèi)的HIV蛋白酶抑制劑的同時使用其它經(jīng)肝臟CYP3A4途徑代謝的HMG-CoA還原酶抑制劑（如阿托伐他?。?，務(wù)必格外謹慎。HIV蛋白酶抑制劑，包括本品在內(nèi)，與這些藥物合用時，發(fā)生肌?。òM紋肌溶解）嚴重不良反應(yīng)的風險可能會增高（參見藥物相互作用）。

糖尿病/高血糖

在對接受蛋白酶抑制劑治療的HIV感染患者進行的上市后監(jiān)察中，曾報告了新發(fā)糖尿病、原有糖尿病加重和高血糖的病例。一些病人需要開始使用胰島素或調(diào)整胰島素或口服降糖藥的劑量來治療這些反應(yīng)。有些病例發(fā)生了糖尿病性酮癥酸中毒。那些停用蛋白酶抑制劑治療的病人中，有些人仍持續(xù)高血糖。因為這些事件是在臨床實踐中自發(fā)報告的，因此無法對發(fā)生頻率作出估計，而這些事件與蛋白酶抑制劑治療的因果關(guān)系也尚未明確。

胰腺炎

曾在接受本品治療的病人中觀察到胰腺炎，其中有些病人甘油三酯顯著升高。有些病例會死亡。盡管尚未明確這一現(xiàn)象與本品的因果關(guān)系，但甘油三酯顯著升高是發(fā)生胰腺炎的危險因素。HIV疾病惡化的病人甘油三酯升高和發(fā)生胰腺炎的風險增大，有胰腺炎病史的患者在用本品治療期間復(fù)發(fā)胰腺炎的機會也增大。

其它注意事項

肝損傷

本品主要經(jīng)肝臟代謝；因此，當對有肝損害的病人給藥時應(yīng)小心，本品現(xiàn)無在重度肝損傷患者中的研究。攜帶乙型或丙型肝炎病毒的中重度肝損害的患者的藥代動力學研究表明其洛匹那韋的血藥濃度大約增加30%，而其血漿蛋白結(jié)合率降低?；加幸倚突虮透窝谆颊?，或者在治療前轉(zhuǎn)氨酶就顯著升高的病人，轉(zhuǎn)氨酶進一步升高的風險較大。有些本品上市后的研究報告了患者肝功能障礙情況，包括一些死亡的病例。這些病例一般見于原來有慢性肝炎或肝硬化的晚期HIV病患者合用多種藥物的情況。對于AST/AlT升高的患者應(yīng)該考慮給予監(jiān)測，特別是接受本品治療的初始幾個月內(nèi)。

耐藥性/交叉耐藥性

在蛋白酶抑制劑間觀察到了不同程度的交叉耐藥性。本品對隨后使用的其它蛋白酶抑制劑療效的影響正在研究之中。

血友病

曾有患A型或B型血友病患者接受蛋白酶抑制劑治療時出血增多的報告，包括自發(fā)性皮膚血腫和關(guān)節(jié)積血。有些患者給予了輔助因子Ⅷ。報告病例中一半以上繼續(xù)或重新使用蛋白酶抑制劑進行治療。尚未明確蛋白酶抑制劑治療與這些事件的因果關(guān)系。

脂肪再分布

曾在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者觀察到身體脂肪的再分布或堆積，包括向心性肥胖、背頸部脂肪增多（水牛背）、四肢消瘦、面部消瘦、乳房增大和“庫興氏綜合征面容”等癥狀。這些癥狀的發(fā)生機理和遠期后果目前未知。尚未確定其因果關(guān)系。

脂質(zhì)升高

洛匹那韋/利托那韋治療可引起總膽固醇和甘油三酯濃度大幅上升。在開始用本品治療過程中以及在治療的間歇期應(yīng)定期檢測甘油三酯和膽固醇水平。應(yīng)采取恰當?shù)呐R床措施處理脂質(zhì)紊亂。

免疫重組綜合癥

已經(jīng)有報告在聯(lián)合使用抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑治療時會發(fā)生免疫重組綜合癥，包括洛匹那韋/利托那韋。在聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒劑治療的初始階段，那些患者的免疫系統(tǒng)應(yīng)答可能會產(chǎn)生對無癥狀感染或殘余機會感染的炎癥反應(yīng)（如分支桿菌感染，細胞巨化病毒，卡氏肺孢子蟲肺炎或結(jié)核），可能需要進一步進行評價和治療。

愛華網(wǎng)本文地址 » http://www.klfzs.com/a/8103430103/96282.html