西比靈（鹽酸氟桂利嗪膠囊），適應(yīng)癥為典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛的預(yù)防性治療。由前庭功能紊亂引起的眩暈的對癥治療。西比靈屬二烷基胺化合物，是一種選擇性鈣離子拮抗劑，對動脈具有選擇作用，但不影響心率及血壓，其安全性較同類高。當(dāng)細胞缺氧時本藥能抑制鈣離子流入腦細胞，防止腦細胞受阻而死亡，，增加腦細胞的抗缺氧能力，故對缺血性缺氧，細胞中毒性缺氧，低氧性缺氧均有保護作用，對血管收縮物質(zhì)引起的持續(xù)性血管收縮有持久的抑制作用，直接擴張血管，降低血管通透性，減輕腦水腫，所以對改善缺血，腦梗塞后遺癥，減輕腦動脈硬化等所致的血流障礙引起的各種癥狀，如頭昏，耳鳴，血管性頭痛，記憶力減退，失眠，肢體寒冷，痛覺異常等有明顯作用。

西比靈_西比靈 -基本內(nèi)容

西比靈 Sibelium

成分

活性成份：鹽酸氟桂利嗪

化學(xué)名稱：（E）-1-[雙（4-氟苯基）甲基]-4-（2-丙烯基-3-苯基）-哌嗪二鹽酸鹽

分子式：C26H26F2N2?2HCI

分子量：477.42

劑型/包裝

膠囊 5 mg x 20 粒

藥理作用

本藥為選擇性鈣拮抗劑，可阻滯過量的鈣離子跨膜進入細胞內(nèi)，防止細胞內(nèi)鈣超載造成的損傷，對心臟收縮和傳導(dǎo)無影響。 本藥由腸道吸收，口服后2-4 hr血藥濃度達到峰值，連續(xù)服用5-6周達到穩(wěn)定狀態(tài)。血液中90%的藥物與血漿蛋白結(jié)合。經(jīng)肝充分代謝后，原型和代謝產(chǎn)物可經(jīng)膽汁排入腸道，隨糞便排出。平均消除半衰期為18天。

西比靈_西比靈 -性狀

本品內(nèi)容物為白色至微黃色粉末。

西比靈_西比靈 -適應(yīng)癥

典型(有先兆)或非典型(無先兆)偏頭痛的預(yù)防性治療。

由前庭功能紊亂引起的眩暈的對癥治療。

西比靈_西比靈 -規(guī)格

5mg/粒(以氟桂利嗪計)。

西比靈_西比靈 -用法用量

1．偏頭痛的預(yù)防性治療

- 起始劑量：對于65歲以下患者開始治療時可給予每晚2粒，65歲以上患者每晚1粒。如在治療中出現(xiàn)抑郁、錐體外系反應(yīng)和其它嚴重的不良反應(yīng)，應(yīng)及時停藥。如在治療2個月后未見明顯改善，則可視為病人對本品無反應(yīng)，可停止用藥。

- 維持治療：如果療效滿意，患者需維持治療時，應(yīng)減至每7天連續(xù)給藥5天(劑量同上)、停藥2天。即使預(yù)防性維持治療的療效顯著，且耐受性良好，在治療6個月后也應(yīng)停藥觀察，只有在復(fù)發(fā)時才應(yīng)重新服藥。

2．眩暈

每日劑量應(yīng)與上相同，但應(yīng)在控制癥狀后及時停藥，初次療程通常少于2個月。如果治療慢性眩暈癥1個月或突發(fā)性眩暈癥2個月后癥狀未見任何改善則應(yīng)視為患者對本品無反應(yīng)，應(yīng)停藥。

西比靈_西比靈 -不良反應(yīng)

臨床試驗數(shù)據(jù)

安慰劑對照雙盲試驗數(shù)據(jù)

報告率不少于1%的不良反應(yīng)

兩個安慰劑對照、平行雙盲臨床試驗評估了本品的安全性(5-10mg/日)，500名受試者參與試驗，其中247名患者使用本品，253名患者使用安慰劑。兩個試驗對受試者分別進行偏頭痛和眩暈治療。

在這些試驗中，本品組報告率不少于1%的不良反應(yīng)(ADR)見表1。

活性藥物對照試驗數(shù)據(jù)-報告率不少于1%的不良反應(yīng)

選用兩個雙盲活性藥物對照試驗來測定ADR的發(fā)生率。這兩個試驗對476名受試者分別進行偏頭痛和眩暈/偏頭痛的治療，每日給予受試者10mg本品。

在活性藥物的對照臨床試驗中，報告率不少于1%但未列在表1的不良反應(yīng)見表2。

安慰劑和活性對照試驗數(shù)據(jù)-不良反應(yīng)

報告率不少于1%的不良反應(yīng)

在上述兩個臨床試驗的數(shù)據(jù)表中，報告率少于1%的其他ADR見表3。

上市后經(jīng)驗

上市后首次判定為氟桂利嗪不良反應(yīng)的不良事件見表4。不良反應(yīng)按自發(fā)報告率分類:

很常見≥1/10

常見≥1/100，且1/10

少見≥1/1,000，且＜1/100

罕見≥1/10,000，且1/1,000

非常罕見＜1/10,000，包括個別病例。

依據(jù)自發(fā)報告率，以下不良反應(yīng)按發(fā)生分類列于表4。

西比靈_西比靈 -禁忌

本品禁用于有抑郁癥病史、帕金森氏病或其它錐體外系疾病癥狀的患者。

西比靈_西比靈 -注意事項

極個別病人在治療過程中乏力現(xiàn)象可能會逐漸加劇，此時應(yīng)停止治療。

請在推薦劑量下使用。醫(yī)生應(yīng)定期(特別是在維持治療期間)觀察患者，這樣可保證在出現(xiàn)錐體外系或抑郁癥狀時能及時停藥。如果在維持治療時療效下降，亦應(yīng)停止治療。

由于可能引起困倦(尤其在服藥初期)，駕駛車輛或操縱機器者應(yīng)注意。

本品可能會引發(fā)錐體外系癥狀、抑郁癥和帕金森氏病，尤其是有此類病癥發(fā)病傾向的患者如老年患者，所以此類患者應(yīng)慎用。

西比靈_西比靈 -孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

動物試驗表明本品對生殖、胚胎發(fā)育、妊娠過程和圍產(chǎn)期無任何危害。尚無人體妊娠期間使用本品的安全性資料。

哺乳

雖無本品隨人乳分泌的資料，但用哺乳期狗做的試驗表明鹽酸氟桂利嗪可隨乳汁分泌，其乳汁濃度較血中更高，故服用本品的婦女最好不哺乳。

西比靈_西比靈 -兒童用藥

尚缺乏兒童用藥方面的資料。

西比靈_西比靈 -藥物相互作用

當(dāng)本品與酒精、催眼藥或鎮(zhèn)靜藥合用時可出現(xiàn)過度鎮(zhèn)靜作用。

本品并不禁忌于使用β－受體阻斷劑的病人。

本品的藥代動力學(xué)不受托吡酯影響。在本品和托吡酯（50mg/12小時）合用治療期內(nèi)，每隔12小時同服，觀察到偏頭痛患者體內(nèi)氟桂利嗪的全身暴露量增加了16%；與單用本品的患者相比全身暴露量增加了14%。托吡酯的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)也未受影響。

長期服用本品不會影響苯妥英，卡馬西平，丙戊酸鹽或苯巴比妥等藥物的分布。使用此類抗癲癇藥物治療的癲癇患者體內(nèi)本品的血藥濃度較給予相似劑量的健康受試者低。本品與卡馬西平、丙戊酸鹽或苯妥英合用時，卡馬西平、丙戊酸鹽或苯妥英的血漿蛋白結(jié)合率不受影響。

西比靈_西比靈 -藥物過量

基于本品的藥理學(xué)特性，在過量服用時可能會出現(xiàn)鎮(zhèn)靜作用和虛弱，有報道個例超劑量服用的人（一次服用達600mg）出現(xiàn)嗜睡、激越和心動過速等癥狀。過量服用后1個小時內(nèi)，可以進行洗胃治療。適當(dāng)?shù)那闆r下，也可以采用活性炭治療。尚無已知特定的解救藥。

西比靈_西比靈 -藥理毒理

藥理作用

鹽酸氟桂利嗪為選擇性鈣拮抗劑，可阻滯過量的鈣離子跨膜進入細胞內(nèi)，防止細胞內(nèi)鈣負荷過量，也可防止缺血缺氧時大量鈣進入神經(jīng)元，改善腦微循環(huán)及神經(jīng)元代謝，抑制腦血管痙攣、血小板凝聚及血液粘滯度增高等，此外還有細胞膜穩(wěn)定作用。本品脂溶性高，易透過血腦屏障。

本品對心臟收縮和傳導(dǎo)無影響。

毒理研究

本品的非臨床中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用（如；鎮(zhèn)靜、唾液分泌和共濟失調(diào)）僅當(dāng)暴露量遠遠超過人體的最大暴露量時才觀察到，與臨床使用的相關(guān)性很小。

對本品的安全性進行了一系列綜合的非臨床研究，包括：單次口服給藥的毒性（小鼠、成年及幼年大鼠、豚鼠）、腹膜內(nèi)（小鼠和大鼠）、皮下（小鼠和大鼠）、靜脈（小鼠和大鼠）以及動脈內(nèi)（大鼠）給藥；重復(fù)口服給藥的毒性（犬12個月和大鼠18個月多劑量的口服毒性）、靜脈毒性（犬3個月和大鼠1個月）；口服給藥的生殖試驗測試大鼠的生育和總體繁殖能力；大鼠、兔和出生前、后大鼠的致畸性和胚胎毒性。對本品的致突變性進行了一系列廣泛的研究，包括：鼠傷寒沙門氏菌的體外位點和/或基因突變試驗、果蠅的伴性隱性致死試驗、人體內(nèi)淋巴細胞的染色體畸變試驗、小鼠的體內(nèi)微核和顯性致死試驗。利用口服給藥后小鼠和大鼠模型的壽命評估本品致癌性。

單次口服給藥的毒性試驗（小鼠的LD約為960－1896mg/kg；大鼠的LD約為343－1935mg/kg）結(jié)果與人體的最大治療劑量（對50kg的患者約為0.2mg/kg）相比，本品有很大的安全范圍。大鼠和犬重復(fù)口服給藥的毒性試驗結(jié)果顯示一些臨床作用可能與過度的藥理作用相關(guān)，但都是在遠遠超過藥物治療劑量時觀察到的（按mg/kg計算約為人體最大治療劑量的400倍），且與臨床使用的相關(guān)性很小。在生殖試驗中，本品對生育無影響且無致畸性。在非常高的劑量下（按mg/kg計算約為人體最大治療劑量的150－400倍），胎兒毒性小于母體毒性。本品沒有致突變性，也不是主要的致癌物。僅在小鼠體內(nèi)達到毒性劑量水平時（按mg/kg計算約為人體最大治療劑量的50－100倍），才能觀察到由泌乳素介導(dǎo)的輕度乳腺增生和腫瘤生成。

在麻醉豚鼠的體內(nèi)模型中，靜脈注射給予總劑量為9.87mg/kg（按mg/kg計算約為人體最大治療劑量的50倍）的氟桂利嗪，結(jié)果顯示對QTc間期和心電圖均無影響。

西比靈_西比靈 -藥代動力學(xué)

本品吸收良好，口服后2－4小時血藥濃度達到峰值，連續(xù)服用5－6周達到穩(wěn)態(tài)。

吸收

氟桂利嗪經(jīng)由胃腸道吸收良好（＞80%），口服給藥后2－4小時內(nèi)達到血藥濃度峰值。在胃酸降低的情況下（胃pH值升高），其生物利用度會適當(dāng)下降。

分布

氟桂利嗪與血漿蛋白結(jié)合率＞99%。本品在健康人體和癲癇患者中均有很大的分布容積，前者接近78L/kg，后者接近207L/kg，說明在品在血管外分布廣泛。本品能迅速穿透血腦屏障，在腦中的濃度比在血漿中約高10倍。

代謝

氟桂利嗪在肝中代謝為至少15種代謝物。其主要代謝途徑為CYP2D6酶。

消除

氟桂利嗪主要以原形藥及其代謝物的形式經(jīng)膽汁隨糞便排出。在給藥后的24―48小時內(nèi)，約有3―5%的劑量以原形藥和代謝物的形式從糞便中排出，少于1%的劑量以原形藥由尿排出。其終末消除半衰期是高度可變的，在大多數(shù)個體中單次給藥后的變化范圍為5―15小時。一些受試者在一個延長期內(nèi)（至第30天）可測到本品的血藥濃度（＞0.5mg/mL），這可能是由于本品在其他組織中的重新分布。

多劑量給藥

在每日一次的多劑量給藥下，氟桂利嗪的血藥濃度約8周后達到穩(wěn)態(tài)，且比同劑量單次給藥的濃度高3倍。在5―30mg的范圍內(nèi)，本品的血藥濃度與給藥劑量成正比。

西比靈_西比靈 -副作用

瞌睡和疲憊，體重增加。長期用藥時偶見抑郁癥，有抑郁癥病史的女性患者尤其容易發(fā)生，老年人較易發(fā)生錐體外系癥狀。少見的不良反應(yīng)有：胃灼熱、惡心、胃痛，失眠、焦慮，乳溢、口干、肌肉疼痛及皮疹。

藥物相互作用

與酒精、催眠藥或鎮(zhèn)定藥合用時可見中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度鎮(zhèn)靜作用。

西比靈_西比靈 -儲藏

遮光，密閉保存。有效期5年

西比靈_西比靈 -包裝

鋁塑板包裝，20粒/板/盒。

西比靈_西比靈 -執(zhí)行標準

《中國藥典》2010年版二部

西比靈_西比靈 -生產(chǎn)企業(yè)

西安楊森制藥有限公司

西比靈_西比靈 -修訂日期

2008年08月01日 2009年06月16日 2010年09月14日 2011年01月11日

西比靈_西比靈 -藥理介紹

西比靈屬二烷基胺化合物，是一種選擇性鈣離子拮抗劑，對動脈具有選擇作用，但不影響心率及血壓，其安全性較同類高。本藥對缺血及病理狀態(tài)下開放的鈣通道起阻滯作用，對神經(jīng)系統(tǒng)作用很廣泛，尤以腦血管更為明顯，具有解除血管痙攣收縮，增加血流量，改善腦血氧供應(yīng)，并能抑制鈣離子流入紅細胞，增加紅細胞的變形能力，降低血液粘度，改善末梢循環(huán)，增加腦組織的氧供應(yīng)。當(dāng)細胞缺氧時本藥能抑制鈣離子流入腦細胞，防止腦細胞受阻而死亡，，增加腦細胞的抗缺氧能力，故對缺血性缺氧，細胞中毒性缺氧，低氧性缺氧均有保護作用，對血管收縮物質(zhì)引起的持續(xù)性血管收縮有持久的抑制作用，直接擴張血管，降低血管通透性，減輕腦水腫，所以對改善缺血，腦梗塞后遺癥，減輕腦動脈硬化等所致的血流障礙引起的各種癥狀，如頭昏，耳鳴，血管性頭痛，記憶力減退，失眠，肢體寒冷，痛覺異常等有明顯作用。

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