密固達(dá)（唑來膦酸注射液），適應(yīng)癥為用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。用于治療Paget's?。ㄗ冃涡怨茄祝Ｃ芄踢_(dá)組與安慰劑組血漿肌酐水平在給藥后10天內(nèi)一過性升高分別為1.8%和0.8%。與靜脈使用雙膦酸鹽一樣，本品最常見的用藥后癥狀包括（治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的研究中的發(fā)生率）：發(fā)熱（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感樣癥狀（7.8％）、關(guān)節(jié)痛（6.8％）、頭痛（6.5%）、絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后3天內(nèi)。在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，年齡在65至89歲之間，股骨頸BMDT評(píng)分≤-1.5且目前至少伴有兩處輕度或一處中度椎體骨折，或股骨頸BMDT評(píng)分≤-2.5目前伴或不伴椎體骨折證據(jù)的7736名女性患者入選試驗(yàn)，連續(xù)3年每年給予一次5mg密固達(dá)。

密固達(dá)_密固達(dá) -成份

活性成份：唑來膦酸

化學(xué)名稱：1-羥基-2-（咪唑-1-yl）-亞乙基-1，1-雙磷酸一水化物

結(jié)構(gòu)式：

分子式：CHNOP?HO

分子量：290.11

輔料：枸櫞酸鈉、甘露醇、注射用水。

密固達(dá)_密固達(dá) -性狀

本品為無色的澄明液體。

密固達(dá)_密固達(dá) -適應(yīng)癥

用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。用于治療Paget's病（變形性骨炎）。

密固達(dá)_密固達(dá) -主要成分

本品主要成份唑來膦酸。

密固達(dá)_密固達(dá) -規(guī)格

100ml:5mg（以唑來膦酸無水物計(jì)）。

密固達(dá)_密固達(dá) -用法用量

對(duì)于骨質(zhì)疏松癥的治療，推薦劑量為一次靜脈滴注5mg密固達(dá)，每年一次。

目前尚無足夠證據(jù)支持可連續(xù)用藥3年以上。

對(duì)于Paget's病的治療，推薦劑量為一次靜脈滴注5mg密固達(dá)。

本品通過輸液管以恒定速度滴注。滴注時(shí)間不得少于15分鐘（參見【注意事項(xiàng)】）。

本品給藥前患者必須進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，特別是同時(shí)接受利尿劑治療的患者。

對(duì)于骨質(zhì)疏松癥女性患者，若飲食攝入量不足，有必要適當(dāng)補(bǔ)充鈣劑和維生素D。

此外，對(duì)于Paget's病患者，強(qiáng)烈建議在接受本品治療后10天內(nèi)確保補(bǔ)充維生素D和足量的鈣劑，保證每次至少補(bǔ)充元素鈣500mg和維生素D，每日兩次（參見【注意事項(xiàng)】）。目前尚無關(guān)于再治療（1年后）安全性和有效性的數(shù)據(jù)。

特殊人群用藥參見【注意事項(xiàng)】【藥代動(dòng)力學(xué)】

密固達(dá)_密固達(dá) -不良反應(yīng)

以下不良反應(yīng)由本品不同的臨床試驗(yàn)研究得出：絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的研究：一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心研究，共計(jì)7736位婦女參加該項(xiàng)研究；paget's病的研究：兩項(xiàng)雙盲，隨機(jī)，對(duì)于安全性有效性，涉及357名患者；預(yù)防近期低創(chuàng)傷髖部骨折患者的再發(fā)骨折；一項(xiàng)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照，多中心臨床研究，共計(jì)2127名男性及女性患者參加該項(xiàng)研究；治療及預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥；一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、雙盲、多層，活性對(duì)照的研究，涉及833名男性及女性患者；本品用于男性骨質(zhì)疏松患者或繼發(fā)于性腺機(jī)能減退的嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者：一項(xiàng)隨機(jī)，多中心，雙盲、活性對(duì)照的研究，涉及302男性患者；本品用于預(yù)防伴隨骨量減少的絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松的骨流失，一項(xiàng)為期2年的隨機(jī)、多中心、雙盲，安慰劑對(duì)照的研究，涉及581名絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松婦女。

治療男性與絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防低創(chuàng)傷髖部骨折后再發(fā)骨折，預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎的研究證實(shí)，本品與安慰劑或陽性對(duì)照藥相比，嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率無顯著差異，大多數(shù)不良事件為輕到中度。本品在上述研究中的給藥方法為一年一次。

與靜脈使用雙膦酸鹽一樣，本品最常見的用藥后癥狀包括（治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的研究中的發(fā)生率）：發(fā)熱（18.1％）、肌痛（9.4％）、流感樣癥狀（7.8％）、關(guān)節(jié)痛（6.8％）、頭痛（6.5%）、絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后3天內(nèi)。這些癥狀絕大多數(shù)為輕到中度，并在出現(xiàn)不良事件后3天內(nèi)緩解。之后再使用本品時(shí)，這些癥狀的發(fā)生率顯著下降。

如果使用本品后短時(shí)間內(nèi)給予對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬，那么使用本品后3天內(nèi)出現(xiàn)的用藥后癥狀發(fā)生率大約可以降低50％。

表1列出了懷疑與使用本品有關(guān)的不良反應(yīng)（研究者評(píng)估），其中包括了如下的研究：治療男性及絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防低創(chuàng)傷髖部骨折后骨折，預(yù)防和治療糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥，變形性骨炎：非常常見（≥1／10），常見（≥1／100并[1/10），不常見（≥1／1000并[1／100），罕見（≥1／10,000并[1／1，000）藥物不良反應(yīng)。

表1 懷疑與使用與本品有關(guān)的藥物不良反應(yīng)

*個(gè)例研究中的不良反應(yīng)：非常常見：肌痛、關(guān)節(jié)痛、疲勞、疼痛；常見：昏睡、呼吸困難、消化不良、食管炎、腹痛、多汗、骨骼?。∪猓?qiáng)直、關(guān)節(jié)炎、胸部骨骼痛、關(guān)節(jié)腫脹、厭食、口渴、急性反應(yīng)期；不常見：眼色素層炎

未收載于表1的個(gè)例研究中報(bào)告的其他不良反應(yīng)包括（由于數(shù)據(jù)有限，唑來膦酸組與安慰劑組相較發(fā)生率較低）：眼部充血，C-反應(yīng)蛋白增加，低鈣血癥，味覺障礙，牙痛，胃炎，心悸，注射部位反應(yīng)。

對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女進(jìn)行的一個(gè)為期3年的試驗(yàn)（Horizon PFT）中，所有的房顫不良事件的總發(fā)生率本品治療組中為2.5%（3862位患者中的96位），安慰劑治療組中為1.9％（3852位患者中的75位）。本試驗(yàn)中觀察到的發(fā)生率增加并未出現(xiàn)于其它唑來膦酸臨床試驗(yàn)。

接受本品治療的患者與接受安慰劑治療的患者相比，房顫嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為1.3％（3852位患者中的51位）和0.6％（3852位患者中的22位）。房顫發(fā)生率的增加機(jī)理目前尚不清楚。

在其他唑來膦酸臨床試驗(yàn)中沒有觀察到本次試驗(yàn)中組間房顫不良事件的不一致現(xiàn)象。

該類別藥物的不良反應(yīng)：

腎功能障礙：

靜脈給予雙膦酸鹽（含唑來膦酸），會(huì)導(dǎo)致腎功能損害（血漿肌酐水平增加）或罕見情況下出現(xiàn)急性腎衰。已有患者接受唑來膦酸治療后可出現(xiàn)腎功能損害，特別是有既往腎損害或存在其他危險(xiǎn)因素的患者（例如：接受化療的腫瘤病人，同時(shí)使用對(duì)腎功能有害的藥物，嚴(yán)重脫水等）尤為嚴(yán)重，多數(shù)患者的治療劑量為每3-4周4mg，但是也有患者在單次給藥后出現(xiàn)。

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，治療3年后，對(duì)于肌酐清除率改變（每年給藥前測量）以及腎損傷和腎衰竭的發(fā)生率，密固達(dá)組和安慰劑組之間具有可比性。密固達(dá)組與安慰劑組血漿肌酐水平在給藥后10天內(nèi)一過性升高分別為1.8%和0.8%。

在預(yù)防男性及女性髖部骨折后再次骨折，治療男性骨質(zhì)疏松癥，預(yù)防糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松癥的試驗(yàn)中，超過3年的治療時(shí)間，肌酐清除率改變（每年給藥前測量）以及腎損傷和腎衰竭的發(fā)生率，密固達(dá)組、安慰劑組和對(duì)照組之間具有可比性。

實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果：

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，密固達(dá)組約0.2％患者出現(xiàn)給藥后血鈣水平降低（低于1.87mmol／L）。臨床未觀察到血鈣降低的癥狀。

在HORIZON-RFT試驗(yàn)中，接受本品治療的患者沒有出現(xiàn)血清鈣水平低于1.87mmol／L。

在Paget's病研究中，約有1％的患者會(huì)出現(xiàn)低血鈣癥狀。

局部反應(yīng)：

在HORIZON-PET試驗(yàn)中，0.7％的患者在給予唑來膦酸時(shí)，在注射部位會(huì)出現(xiàn)例如紅腫和／或痛的局部反應(yīng)。

在HORIZON-RFT試驗(yàn)中，不良事件發(fā)生率在唑來膦酸組與安慰劑組是可比的。

頜骨壞死：

有關(guān)骨壞死（主要是頜）最早的報(bào)道出現(xiàn)在癌癥患者接受雙膦酸藥物包括唑來膦酸的治療中（不常見）。一些患者有包括骨髓炎在內(nèi)的局部感染，大多數(shù)報(bào)告為腫瘤患者在拔牙或牙科手術(shù)后。多種危險(xiǎn)因素都可導(dǎo)致頜骨壞死，包括癌癥診斷及治療（化療、放療、皮質(zhì)類固醇），以及并存的其他病理狀態(tài)／疾病，例如貧血、凝血功能障礙、感染、牙科疾病。雖然并無直接的因果關(guān)系，但在骨壞死的恢復(fù)期中要慎行牙科手術(shù)（見【注意事項(xiàng)】）。

在HORIZON-PFT試驗(yàn)中，共7736名患者入組，密固達(dá)治療組出現(xiàn)1例頜骨壞死，安慰劑組1例。2例患者均已治愈。在HORIZON-RFT試驗(yàn)中沒有頜骨壞死的報(bào)告。

上市后經(jīng)驗(yàn)

以下是唑來膦酸批準(zhǔn)上市后的不良反應(yīng)報(bào)導(dǎo)。由于這些報(bào)導(dǎo)基于不確定的人數(shù)及受一些混淆因素的影響，因此不可能準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)其頻率或建立起與藥物暴露量相關(guān)的原因。

包含支氣管狹窄、蕁麻疹及血管性水腫在內(nèi)的過敏性反應(yīng)罕見報(bào)導(dǎo)，過敏性反應(yīng)／休克非常罕見報(bào)導(dǎo)。

密固達(dá)_密固達(dá) -禁忌

對(duì)唑來膦酸或其他雙膦酸鹽或藥品成份中任何一種輔料過敏者禁用。

低鈣血癥患者（參見【注意事項(xiàng)】）。

妊娠和哺乳期婦女（參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。

密固達(dá)_密固達(dá) -注意事項(xiàng)

概況

本品給藥至少15分鐘以上。

由于缺乏充分臨床使用數(shù)據(jù)，不推薦嚴(yán)重腎功能不全患者使用（肌酐清除率小于35mL／min）。在給予本品前，應(yīng)對(duì)患者的血清肌酐水平進(jìn)行評(píng)估。

給藥前必須對(duì)患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)难a(bǔ)水，對(duì)于老年患者和接受利尿劑治療的患者尤為重要。

在給予本品治療前，患有低鈣血癥的患者需服用足量的鈣和維生素D（參見【禁忌】）。對(duì)于其他礦物質(zhì)代謝異常也應(yīng)給予有效治療（例如，副甲狀腺貯備降低：腸內(nèi)鈣吸收不良）。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)對(duì)該類病人進(jìn)行臨床檢測。

腎衰

由于缺乏這一人群充分的臨床安全性數(shù)據(jù)，嚴(yán)重腎功能不全患者（肌酐清除率[35mL／min）中不建議使用本品?；颊咴诮o藥前應(yīng)測量血清肌酐。

肝功能不全患者

無需調(diào)整劑量（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。

補(bǔ)充鈣和維生素D

對(duì)于日常鈣劑以及維生素D攝入不足的骨質(zhì)疏松女性，進(jìn)行適量補(bǔ)充非常重要。

骨轉(zhuǎn)換率升高是變形性骨炎的主要特征。由于唑來膦酸快速對(duì)骨轉(zhuǎn)換起效，因此在本品給藥后可能會(huì)發(fā)生短暫的，有時(shí)是有癥狀的低血鈣，通常在給藥后最初10天內(nèi)最明顯（參見【不良反應(yīng)】）。建議本品給藥同時(shí)給予足夠的維生素D補(bǔ)充劑。另外，強(qiáng)烈建議變形性骨炎患者接受本品治療后至少10天內(nèi)，接受足量的鈣補(bǔ)充劑，保證每日兩次至少500mg元素鈣。應(yīng)告知患者低血鈣癥狀，并對(duì)危險(xiǎn)患者給予足夠的臨床監(jiān)護(hù)。

骨骼肌疼痛

對(duì)使用雙膦酸鹽（含本品）的患者，嚴(yán)重及偶發(fā)的失能性骨骼，關(guān)節(jié)和／或肌肉疼痛罕有報(bào)道。

頜骨壞死

頜骨骨壞死主要出現(xiàn)在雙膦酸鹽治療的腫瘤患者（含本品）。這些患者中許多人也同時(shí)接受了化療和皮質(zhì)激素治療。大多數(shù)患者出現(xiàn)頜骨骨壞死顯示與牙科的一些手術(shù)有關(guān)，比如拔牙。很多患者有局部感染的癥狀，包括骨髓炎。對(duì)伴有危險(xiǎn)因素（如腫瘤、化療、放療、皮質(zhì)激素治療、口腔衛(wèi)生狀況差）的患者使用雙膦酸鹽進(jìn)行治療前，應(yīng)考慮進(jìn)行口腔檢查并采取適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施。在治療中，這些患者應(yīng)盡量避免進(jìn)行牙科手術(shù)。在用雙膦酸鹽治療時(shí)發(fā)現(xiàn)有頜骨骨壞死病人，牙科手術(shù)可能會(huì)加劇該病。如果患者需要進(jìn)行牙科手術(shù)，目前尚無數(shù)據(jù)表明中止雙膦酸鹽治療會(huì)減少頜骨骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)每個(gè)病人基于各自的利益／風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行臨床判斷。

本品與用于腫瘤患者的擇泰?（唑來膦酸）具有相同的活性成份，如果患者已使用了擇泰?，請(qǐng)勿使用本品。

目前尚無數(shù)據(jù)顯示本品會(huì)影響駕駛和操作設(shè)備的能力。

配伍禁忌

本品不能與其他鈣制劑或其他二價(jià)離子注射劑同時(shí)使用。

使用說明

本品不能與任何其他藥物混合或靜脈給藥，必須通過單獨(dú)的輸液管按照恒量恒速輸注。本品如果經(jīng)過冷藏，請(qǐng)放置室溫后使用。必須保證輸注前的準(zhǔn)備過程是無菌操作。

請(qǐng)單獨(dú)使用本品。任何未用完的溶液必須丟棄。僅有澄清的，無顆粒及無色的溶液才可以使用。

密固達(dá)_密固達(dá) -孕婦及哺乳期婦女用藥

沒有孕婦使用唑來膦酸的充分臨床資料。動(dòng)物研究提示：本品存在生殖毒性。對(duì)人類潛在的危險(xiǎn)還不明確。本品禁用于懷孕和哺乳期婦女（參見【禁忌】）。

密固達(dá)_密固達(dá) -兒童用藥

由于缺少安全性和有效性數(shù)據(jù)，不建議在兒童和18周歲以下青少年中使用本品。

密固達(dá)_密固達(dá) -老年用藥

老年患者（≥65歲）與年輕人具有相似的生物利用度，藥物分布和清除，因此無需調(diào)整給藥劑量。然而，由于高齡患者更常見腎功能減弱，因此對(duì)高齡患者腎功能檢測應(yīng)予以特殊注意。

密固達(dá)_密固達(dá) -藥物相互作用

目前沒有進(jìn)行明確的唑來膦酸與其他藥物相互作用的研究。唑來膦酸不是被系統(tǒng)性代謝的，體外試驗(yàn)顯示不影響人體細(xì)胞色素P450酶系（參見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。唑來膦酸血漿蛋白結(jié)合率不高（大約43-55％），因此不會(huì)與高血漿蛋白結(jié)合率的藥物發(fā)生競爭性相互作用。

唑來膦酸經(jīng)腎臟排泄。故與明顯影響腎功能的藥物合用時(shí)應(yīng)特別注意。

密固達(dá)_密固達(dá) -藥物過量

目前沒有關(guān)于本品過量的報(bào)道。如果發(fā)生藥物過量導(dǎo)致明顯的低血鈣癥狀，采取口服鈣劑和／或靜脈滴注葡萄糖酸鈣進(jìn)行治療可以逆轉(zhuǎn)藥物過量。

密固達(dá)_密固達(dá) -臨床試驗(yàn)

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，年齡在65至89歲之間，股骨頸BMDT評(píng)分≤-1.5且目前至少伴有兩處輕度或一處中度椎體骨折，或股骨頸BMDT評(píng)分≤-2.5目前伴或不伴椎體骨折證據(jù)的7736名女性患者入選試驗(yàn)，連續(xù)3年每年給予一次5mg密固達(dá)。所有患者每日補(bǔ)充1000至1500mg元素鈣加400至1200IU維生素D。第Ⅰ層患者（密固達(dá)組3045名，安慰劑組3039名）不得接受其他骨質(zhì)疏松癥藥物治療；第Ⅱ?qū)踊颊撸芄踢_(dá)組830名．安慰劑組822名）可以接受除雙膦酸鹽以外的其他骨質(zhì)疏松癥治療。兩個(gè)主要療效變量為：第Ⅰ層患者3年后椎體形態(tài)骨折的發(fā)生率以及整個(gè)受試人群在3年的中位治療期內(nèi)髖部骨折的發(fā)生率。

在第Ⅰ層患者中，5561名為可評(píng)價(jià)患者，可接受椎體形態(tài)骨折的評(píng)價(jià)。3年內(nèi)密固達(dá)顯著降低了一次或多次新發(fā)椎體骨折的風(fēng)險(xiǎn)，密固達(dá)組的骨折事件發(fā)生率為3.9％，而安慰劑組為12.8％（p[0.0001，RR0.30［Cl0.24，O.38］）。

整個(gè)受試人群中，密固達(dá)組髖部骨折的發(fā)生率為1.45％，而安慰劑組為2.5％（p=0.0032）。第Ⅰ層患者風(fēng)險(xiǎn)降低40％，第Ⅱ?qū)踊颊唢L(fēng)險(xiǎn)降低42％。

治療期間，密固達(dá)組和安慰劑組臨床骨折的發(fā)生第分別為8.4％和12.9％（p[0.0001），臨床椎體骨折的發(fā)生率分別為O.6％和2.6％（p[0.0001），周圍骨折的發(fā)生率分別為7.9％和10.7％（[0.001）。

所有時(shí)間點(diǎn)下（6，12，24和36個(gè)月），密固達(dá)相對(duì)于安慰劑顯著增加了腰椎、髖骨和橈骨遠(yuǎn)端的BMD。與安慰劑相比，3年的密固達(dá)治療使腰椎，全髓，股骨頸和橈骨遠(yuǎn)端的BMD分別增加了6.90%、6.0％、5.0％和3.2％。

在本試驗(yàn)的亞組患者中進(jìn)行了組織形態(tài)分析（n=89）。密固達(dá)組的結(jié)果明顯優(yōu)于安慰劑組。

3年后，密固達(dá)組患者身高下降的程度低于安慰劑組（4.2mmvs，6.7mm，p[0.0001）。

與安慰劑相比．密固達(dá)減少了因后背痛和骨折而活動(dòng)受限的天數(shù)以及臥床休息的天數(shù)（所有p[0.01）。

變形性骨炎：經(jīng)x光片檢查確診，在30歲以上的輕度和中度的變形性骨炎患者（基線平均血清堿性磷酸酶水平是年齡正常值上限的2．6-3倍）中進(jìn)行本品的研究。

兩項(xiàng)為期6個(gè)月的臨床對(duì)照試驗(yàn)比較了每日口服利塞膦酸鈉30mg兩個(gè)月與單劑滴注唑來膦酸5mg的療效。治療有效定義為血清堿性磷酸酶（SAP）恢復(fù)正常或是在6個(gè)月試驗(yàn)期結(jié)束時(shí)SAP超出量與基線水平相比至少下降75％。SAP超出量是指測定水平與正常中位值的差值。

上述兩項(xiàng)試驗(yàn)中，通過測定骨形成的生物化學(xué)標(biāo)記物（SAP，血清I型膠原蛋白氨基末端肽（PINP））和骨吸收的生物化學(xué)標(biāo)記物（血清CTx1（I型膠原蛋白交聯(lián)羧基末端肽）和尿。α-CTx）的方法，證實(shí)本品比利塞膦酸鈉療效更好，顯效較快。

綜合兩項(xiàng)試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：2個(gè)月后，唑來膦酸注射液顯示出顯著優(yōu)于利塞膦酸鈉的治療效果，176例病人中有158例達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)（90％）。SAP正?；蕿?3％（111／176），而利塞膦酸鈉治療組分別為47％（81／171）和26％（45／171），p值均[0.001。6個(gè)月后，唑來膦酸注射液組的176例病人中有169例達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)（96％），有89％（156／176）的患者SAP水平恢復(fù)，正常，而利塞膦酸鈉組的171例患者僅有127例（74％）達(dá)到治療顯效標(biāo)準(zhǔn)，只有56％（99／171）的病人恢復(fù)正常（兩項(xiàng)指標(biāo)，P[0.001）。

綜合研究結(jié)果，與基線值相比應(yīng)用唑來膦酸注射液和利塞膦酸鈉6個(gè)月后疼痛程度和疼痛評(píng)分有相同程度的下降。

亞組治療顯效結(jié)果見表2

表2 6個(gè)月時(shí)治療顯效患者的百分比（各種因素）

SAP=血清堿性磷酸酶；ULN=正常值上限。治療有效是指SAP恢復(fù)正常或SAP超出量與基線水平比較至少下降75％。N=測定基線值以及基線后至少測定一次SAP值患者的數(shù)量。n=治療有效患者的數(shù)量。

為期6個(gè)月的核心研究結(jié)束時(shí)被歸為達(dá)到治療效果的患者進(jìn)入擴(kuò)展隨訪試驗(yàn)。共有143例使用唑來膦酸治療的患者和107例使用利塞膦酸鈉治療的患者進(jìn)入該項(xiàng)擴(kuò)展性觀察研究。從給藥開始之后平均為期18個(gè)月的研究數(shù)據(jù)顯示：使用唑來膦酸治療的患者中有141例維持了治療效果，而用利塞膦酸鈉治療的患者中僅有71例可維持治療效果。

擴(kuò)展試驗(yàn)期間的時(shí)間-治療效果曲線見圖1。

圖1 時(shí)間-治療效果維持曲線

*開始失去治療效果的時(shí)間：SAP水平不再符合治療有效標(biāo)準(zhǔn)（SAP超出量下降低于75％／或SAP值高于正常范圍上限)。

7例給予5mg唑來膦酸治療6個(gè)月的Paget's病患者，骨組織活檢結(jié)果顯示骨骼正常，無骨組織重建和鈣化損傷。這一結(jié)論與骨生物化學(xué)指標(biāo)顯示的骨轉(zhuǎn)換率正常的結(jié)果一致。

密固達(dá)_密固達(dá) -藥理毒理

藥效學(xué)特征

唑來膦酸屬于含氮雙膦酸化合物，主要作用于人體骨骼，通過對(duì)破骨細(xì)胞的抑制，從而抑制骨吸收。

雙膦酸化合物對(duì)礦化骨具有高度親和力，可以選擇性的作用于骨骼。唑來膦酸靜脈注射后可以迅速分布于骨骼當(dāng)中并像其他雙膦酸化合物一樣，優(yōu)先聚集于高骨轉(zhuǎn)化部位。唑來膦酸的主要分子靶點(diǎn)是破骨細(xì)胞中法尼基焦磷酸合成酶，但并不排除還存在其他作用機(jī)制。雌激素缺乏的動(dòng)物的長期試驗(yàn)表明，在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量0.03-8倍的范圍，唑來膦酸可以抑制骨細(xì)胞的重吸收，增加骨密度。研究顯示骨骼強(qiáng)度和其他骨骼機(jī)械性能呈劑量依賴性增加。在給藥劑量相當(dāng)于人體劑量的0.8-8倍時(shí)，與未切除卵巢動(dòng)物(對(duì)照組)相比，唑來膦酸可以明顯改善卵巢切除動(dòng)物的骨骼機(jī)械性能。組織形態(tài)分析顯示：骨骼對(duì)抗骨吸收藥物的典型反應(yīng)是呈劑量依賴性抑制破骨細(xì)胞活性，骨小粱和哈佛氏系統(tǒng)重建位點(diǎn)活化頻率。給予和臨床相關(guān)劑量的唑來膦酸進(jìn)行治療的動(dòng)物骨骼樣本中可觀察到持續(xù)的骨骼重建。在治療動(dòng)物中沒有發(fā)現(xiàn)鈣化缺陷、異常的類骨質(zhì)堆積和編織骨生成。

臨床前安全性數(shù)據(jù)

遺傳毒性

試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有致突變性。

生殖毒性

采用皮下給藥方式，對(duì)兩種動(dòng)物進(jìn)行致畸研究。當(dāng)給藥劑量≥0.2mg／kg時(shí)唑來膦酸對(duì)大鼠產(chǎn)生致畸作用，主要表現(xiàn)為外表。內(nèi)臟和骨骼的畸形。給予低劑量唑來膦酸(0.01mg／kg體重)的大鼠會(huì)出現(xiàn)難產(chǎn)。雖然給藥劑量達(dá)到0.1mg／kg時(shí)，家兔由于血鈣水平降低會(huì)產(chǎn)生明顯的母體毒性,但未見致畸作用和對(duì)胚胎或胎仔有影響。

致癌性

致癌試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)唑來膦酸具有潛在的致癌性。

密固達(dá)_密固達(dá) -藥代動(dòng)力學(xué)

吸收

在開始輸注唑來膦酸后，活性成份的血漿濃度迅速上升。在輸液結(jié)束時(shí)達(dá)到峰值。

分布

在最初24小時(shí)，給藥劑量的39±16％以原形形式出現(xiàn)在尿中。而剩余藥物主要與骨骼組織結(jié)合?；钚猿煞莘浅＞徛貜墓趋澜M織釋放入全身循環(huán)系統(tǒng)中，并經(jīng)腎臟消除。僅約43-55％的唑來膦酸與血漿蛋白結(jié)合，并且蛋白結(jié)合率與濃度無關(guān)。

代謝

唑來膦酸不能被人體代謝。機(jī)體總清除率為5.04±2.5L／h，與劑量無關(guān)，并且不受患者性別、年齡、種族或體重的影響。

消除

唑來膦酸經(jīng)腎臟以原形排泄。靜脈內(nèi)給予唑來膦酸經(jīng)三相過程消除：從全身循環(huán)中迅速的二相消除，半衰期t1/2α=0.24小時(shí)和t1/2β=1.87小時(shí)，隨后出現(xiàn)一個(gè)很長的清除期，最終清除半衰期是146小時(shí)。在每28天多次給藥后，血漿中未發(fā)現(xiàn)藥物活性成份蓄積。

特殊人群

唑來膦酸腎臟清除與肌酐清除具相關(guān)性，在一項(xiàng)有64例病人進(jìn)行的試驗(yàn)中，患者唑來膦酸清除率的均值為84±29mL／min(范圍由22-143mL／min)，為肌酐清除率的75±33％。對(duì)比腎功能正常病人，輕中度腎功能損傷患者0-24小時(shí)的AUC值有所增加，大約增加30-40％，但多劑量給藥不產(chǎn)生藥物蓄積作用。這表明：輕度(CI=50-80mL/min)和中度(CI=30-50mL／min)腎功能損傷患者在使用唑來膦酸時(shí)無需調(diào)整給藥劑量。由于嚴(yán)重腎功能損傷患者(肌酐清除率小于35mL/min)的臨床安全性數(shù)據(jù)有限，對(duì)這類人群目前還沒有給出唑來膦酸的推薦劑量。肌酐清除率[35mL／min的患者不建議使用本品(參見【注意事項(xiàng)】)。對(duì)于肌酐清除率≥35mL／min的患者不需要進(jìn)行劑量調(diào)整。

密固達(dá)_密固達(dá) -貯藏

30℃以下保存，避免兒童拿取。

密固達(dá)_密固達(dá) -有效期

36個(gè)月，開蓋后，2-8℃保存24小時(shí)。

密固達(dá)_密固達(dá) -執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)

進(jìn)口藥品注冊標(biāo)準(zhǔn) JX20060152

密固達(dá)_密固達(dá) -修訂日期

2008年03月28日 2008年10月16日 2009年05月22日 2009年08月19日

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