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甲磺酸伊馬替尼膠囊內(nèi)容物為白色至類白色粉末。藥理作用是甲磺酸伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能選擇性抑制Bcr-Abl陽性細(xì)胞系細(xì)胞、Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)，c-Kit受體的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -甲磺酸伊馬替尼膠囊簡介
伊馬替尼（Imatinib）是一種酪氨酸激酶抑制劑，靶向抑制BCR-ABL融合基因產(chǎn)物P210和P190、PDGFR和c-Kit?？捎糜谥委熧M城染色體陽性的慢性髓性細(xì)胞白血病((Ph+CML)的慢性期、加速期或急變期。。通用名稱：甲磺酸伊馬替尼膠囊商品名稱：格尼可
漢語拼音：JiahuangsuanYimatiniJiaonang
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -成份
本品主要成份為：甲磺酸伊馬替尼（格尼可）甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -臨床研究
臨床前和臨床數(shù)據(jù)提示，有些病人可通過不同的機(jī)制產(chǎn)生耐藥性。注1：細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)指標(biāo)：相應(yīng)細(xì)胞遺傳學(xué)療效包括完全反應(yīng)和部分反應(yīng)。完全反應(yīng) ：分裂細(xì)胞中ph染色體陽性細(xì)胞消失。部分反應(yīng) ：分裂細(xì)胞中，Ph染色體陽性細(xì)胞為1-35%。
對Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病急變期（髓性原始細(xì)胞危象）、加速期和經(jīng)α-干擾素治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三組開放、非對照性的II期臨床研究。
臨床研究病例中，40%患者的年齡≥ (greater than or equal to) 60歲，10-12%≥ (greater than or equal to) 70歲。
加速期 ：（235例，其中63%患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受甲磺酸伊馬替尼400 mg，每日1次 ；158例接受600 mg，每日1次）。結(jié)果63%患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，28%患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，21%患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（即分裂中Ph染色體陽性細(xì)胞減少到<35%，14%獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點的分析，發(fā)現(xiàn)400 mg和600 mg劑量組之間無明顯差異，但600 mg劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時間更長。本研究中，600 mg劑量組的疾病出現(xiàn)進(jìn)展所需的時間明顯不同。
急變期（髓性原始細(xì)胞危象）：（260例，95例[37%]在進(jìn)入加速期或急變期后均已接受過化療，另165例[63%]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600 mg, 每日1次）。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計，26%獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)（未接受過治療患者為30%，經(jīng)過治療的患者為19%），13.5%患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。未接受和接受過治療的患者的中位存活時間分別為7.1和5.2個月。
干擾素治療失敗的患者（慢性期）：（532例，開始劑量400 mg，每日1次）患者的49%獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，30%獲得了完全反應(yīng)，88%獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -藥代動力學(xué)
本研究的藥代動力學(xué)系單劑量口服25-1000 mg甲磺酸伊馬替尼并達(dá)穩(wěn)態(tài)后測定。甲磺酸伊馬替尼劑量在25-1000 mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積（AUC）的增加與劑量間存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量可達(dá)穩(wěn)態(tài)時的1.5-2.5倍。成人人群藥代動力學(xué)研究表明，性別對藥代動力學(xué)無影響，體重的影響也可忽略而不計。
吸收
膠囊劑的平均絕對生物利用度為98%，口服1次甲磺酸伊馬替尼后血漿AUC的變異系數(shù)波動在40-60%之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率減少甚微（Cmax減少11%，Tmax延長），AUC略減少（7.4%）。
分布
約95%與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容量為4.9 L/kg體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。
代謝
人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16%。甲磺酸伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、cyp2c9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響同時給予藥物的代謝。
排泄
甲磺酸伊馬替尼的清除半衰期為18小時，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81%，其中從大便中排泄68%，尿中排泄13%。約25%為原藥（尿中5%，大便中20%），其余為代謝產(chǎn)物，大便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。
肝腎功能衰竭
對肝、腎功能衰竭病人未進(jìn)行過臨床研究，這些患者應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼時要謹(jǐn)慎。已知甲磺酸伊馬替尼的排泄很少經(jīng)腎臟，估計腎功能衰竭患者服用不會出現(xiàn)問題。
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -適應(yīng)癥
用于治療慢性粒細(xì)胞白血病(cml)急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者；不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）患者。甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -用法用量
治療應(yīng)由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗的醫(yī)師進(jìn)行。格尼可甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時服用，并飲一大杯水，以使胃腸道紊亂的風(fēng)險降到最小。
通常成人每日一次，每次400mg或600mg，以及日服用量800mg即400mg劑量每天2次(在早上及晚上)。兒童和青少年每日一次或分兩次服用(早上和晚上)。
不能吞咽膠囊的患者(包括兒童)，可以將膠囊內(nèi)藥物分散于水或蘋果汁中。建議懷孕期和哺乳期婦女在打開膠囊時，避免藥物與皮膚或眼睛接觸，或者吸入(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)，接觸打開的膠囊后應(yīng)立即洗手。
只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。
（1）Ph+CML患者的治療劑量
成人
對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為400mg/日，急變期和加速期患者為600mg/日。
對于WBC>50000/μl的CML患者的一線治療，治療經(jīng)驗僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。
沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從400mg/日增加到600mg/日，或從600mg/日增加到800mg/日：任何時間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、治療至少3個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，治療12個月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)和/或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失。
3歲以上兒童及青少年
目前國內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測兒童患者的療效和安全性，必要時及時調(diào)整劑量。
本品用于3歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數(shù)據(jù)。
依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為：慢性期加速期和急變期340mg/m2(總劑量不超過600mg/日)制訂兒童患者的每日推薦劑量，計算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克，12歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。
尚無3歲以下兒童治療的經(jīng)驗。
（2）Ph+ALL患者的治療劑量
對難治復(fù)發(fā)成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為600mg/日。
（3）HES/CEL患者的用藥劑量
本品用于HES/CEI治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
對于證明存在FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的HES/CEL，推薦起始劑量為100mg/日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100mg/日劑量增至400mg/日。
（4）ASM患者的用藥劑量
本品用于ASM治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
無D816Vc-Kit突變的ASM成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是400mg/日。如果ASM患者的c-Kit突變情況未知或無法測得，當(dāng)使用其它療法不能獲得滿意緩解時，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼400mg/日進(jìn)行治療。
伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多(一種與FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾病)的ASM患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為100mg/日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測證實未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將100mg劑量增至400mg。
（5）MDS/MPD患者的用藥劑量
本品用于MDS/MPD治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
成人高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS/MPD患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為400mg/日。
（6）DFSP患者的治療劑量
本品用于DFSP治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
成人DFSP患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是400mg/日。需要時劑量可升至每日800mg。
出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整
如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)(如嚴(yán)重水潴留)，應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。
嚴(yán)重肝臟毒性時劑量的調(diào)整
如膽紅素升高>正常范圍上限3倍或轉(zhuǎn)氨酶升高>正常范圍上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的1.5或2.5倍以下。
以后，甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從400mg減少到300mg，或從600mg減少到400mg或從800mg減少至600mg;兒童和青少年從260mg/m2減少到200mg/m2或從340mg/m2減少到260mg/m2。
中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時劑量的調(diào)整
Ph+CML加速期或急變期，Ph+ALL(起始劑量600mg/日，或兒童和青少年340mg/m2/日)：如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞核和血小板減少(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L和/或血小板<10×109/L)，應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)(抽取骨髓或活檢)。如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/日。如果血細(xì)胞減少持續(xù)2周，則進(jìn)一步減少劑量至300mg/日或兒童和青少年200mg/m2/日，如血細(xì)胞減少持續(xù)4周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞≥1×109/L和血小板≥20×109/L。再用時劑量為300mg/日;或兒童和青少年200mg/m2/日。
CML慢性期(起始劑量400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/日);當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量400mg/日或兒童和青少年260mg/m2/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L)，治療中斷后的重新治療劑量減至300mg/日或兒童和青少年200mg/m2/日。
HES/CEL(起始劑量為100mg/日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量(即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開始給藥。
ASM(起始劑量100mg/日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞ANC<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞ANC≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量(即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量)開始給藥。
HES/CEL、ASM、MDS/MPD(起始劑量為400mg/日)：
當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，重新治療劑量400mg/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L)，重新治療劑量應(yīng)減少至300mg。
DFSP(劑量800mg/日)
當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞≥1.5×109/L和血小板≥75×109/L時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，重新治療劑量600mg/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值(當(dāng)中性粒細(xì)胞<1.0×109/L和/或血小板<50×109/L)，重新治療劑量應(yīng)減少至400mg。
肝功能損害患者的劑量
輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量400mg/天。目前尚無嚴(yán)重肝功能損害患者(膽紅素>正常范圍的3倍)使用劑量為400mg/天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險評估后，再使用本品。
腎功能衰竭患者的劑量
伊馬替尼的腎清除可以忽略。由于這個原因，預(yù)計對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴(yán)重腎功能損害的患者仍需特別注意。
老年患者的劑量
對老年患者沒有特別的調(diào)整劑量。
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -禁忌癥
對本藥活性物質(zhì)或任何賦形劑成份過敏者禁用。甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -注意事項
已有報道，本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)減少，以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實驗中顯示，c-Abl酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗中，已有心肌疾病的報道。因此，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定(如每2-3個月查一次)。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量(見【用法用量】)。
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠 ：動物研究表明本藥對生殖系統(tǒng)有毒性作用，但目前尚缺乏孕婦使用的資料，對胎兒可能的毒性目前不詳。除非使用后可能的好處大于對胎兒/嬰兒的危害，否則妊娠期間不宜應(yīng)用。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告訴其對胎兒可能的危害。生育期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)勸其同時進(jìn)行有效的避孕。哺乳 ：在動物實驗中，甲磺酸伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物大量從乳汁中排出，但未進(jìn)行過人體研究，用甲磺酸伊馬替尼的婦女不應(yīng)哺乳。
甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -兒童用藥
3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限，尚無三歲以下兒童用藥經(jīng)驗。甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -老年患者用藥
3歲以上兒童使用本品請參見【用法用量】。主要來自國外兒童研究數(shù)據(jù)，中國兒童人群用藥安全有效性數(shù)據(jù)有限，尚無三歲以下兒童用藥經(jīng)驗。甲磺酸伊馬替尼膠囊_甲磺酸伊馬替尼膠囊 -藥物過量存在的癥狀
治療劑量以上的用藥經(jīng)驗有限。僅有自發(fā)性報告的個別病例和文獻(xiàn)中對本品過量的個案報道。一般這些病例病情都有改善或恢復(fù)。若發(fā)生過量，應(yīng)密切觀察病人，并給予適當(dāng)?shù)闹С中灾委煛?br>不同劑量下報告的事件如下：成人用藥過量：
1200到1600mg(持續(xù)時間從1至10天不等)：惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、紅斑、水腫、腫脹、疲乏、肌肉痙攣、血小板減少、各類血細(xì)胞減少癥、腹痛、頭痛、食欲減退。
1800到3200mg(每日劑量最高達(dá)3200mg，使用6天)：無力、肌痛、CPK升高、膽紅素升高、胃腸疼痛。
6400mg(單劑量)：文獻(xiàn)中報道一例患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、發(fā)熱、面部浮腫、中性粒細(xì)胞計數(shù)下降、轉(zhuǎn)氨酶升高。
8~10g(單劑量)：報告出現(xiàn)嘔吐和胃腸疼痛。
兒童用藥過量
一名暴露于單劑量400mg藥物的三歲男童出現(xiàn)嘔吐、腹瀉和食欲缺乏，另一名三歲男童暴露于單劑量980mg藥物，出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)下降和腹瀉。
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