超抗原（superantigen）是指能在極低濃度下即可非特異地刺激多數(shù)T細(xì)胞克隆活化增殖，產(chǎn)生極強(qiáng)免疫應(yīng)答的物質(zhì)。超抗原可分為外源性超抗原（如金黃色葡萄球菌腸毒素、鏈球菌致熱外毒素、M蛋白等），以及內(nèi)源性超抗原，如小鼠乳腺瘤病毒(MMTV)和人類免疫缺陷病毒（HIV―gpl20）。超抗原的生物學(xué)意義是：①參與某些病理過(guò)程，如細(xì)菌性食物中毒、某些類型的休克、AIDs；②誘導(dǎo)自身免疫應(yīng)答，引起某些自身免疫病；③誘導(dǎo)免疫抑制，即T細(xì)胞因過(guò)度激活而消耗，導(dǎo)致T細(xì)胞功能或數(shù)量失調(diào)；④誘導(dǎo)抗瘤效應(yīng)，即大量T細(xì)胞的活化并分泌大量細(xì)胞因子，從而增強(qiáng)對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷活性。

超級(jí)抗原_超抗原 -概述

只需極低濃度（1-10ng/ml）既可激活大量的T細(xì)胞克隆，產(chǎn)生極強(qiáng)的免疫應(yīng)答效應(yīng)，但其激活機(jī)制與方式有別于常規(guī)抗原與有絲分裂原。與T細(xì)胞受體(TCR)的β鏈V區(qū)結(jié)合。例如中毒性休克綜合征毒素(TSST)激活表達(dá)Vβ2的T淋巴細(xì)胞,葡萄球菌外毒素B(SEB)激活表達(dá)Vβ3、Vβ12、Vβ14、Vβ15、Vβ17、Vβ20的T淋巴細(xì)胞。而人類T淋巴細(xì)胞總共只表達(dá)大約24種主要的Vβ成分,因而每種超抗原都能夠激活大約20%的T淋巴細(xì)胞,而普通抗原僅僅能夠激活10-5～10-6個(gè)T淋巴細(xì)胞。超抗原激活大量的T淋巴細(xì)胞的同時(shí),使得機(jī)體釋放大量的促炎性細(xì)胞因子,例TNF2α,IL21β,IFN2γ以及IL22,而這些細(xì)胞因子可以間接的增強(qiáng)超抗原對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)。

超級(jí)抗原_超抗原 -細(xì)菌性

在2000年,在已經(jīng)完成基因組測(cè)序工作的葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)一個(gè)含有5個(gè)基因的新的基因簇。這些基因的表達(dá)產(chǎn)物被命名為葡萄球菌外毒素樣毒素125(SET125),在這些基因的表達(dá)產(chǎn)物中存在超抗原的標(biāo)簽序列:K2X(2)2〔LIVF〕2X(4)2〔LIVF〕2D2X(3)2R2X(2)2L2X(5)2〔LIV〕2Y(PS00278)。并且這些蛋白與中毒性休克綜合征毒素(TSST)的的氨基酸序列同源性很高。葡萄球菌外毒素樣毒素125(SET125)均由金黃色葡萄球菌分泌并可刺激機(jī)體產(chǎn)生高滴度的抗體。葡萄球菌外毒素樣毒素3(SET3)的晶體結(jié)構(gòu)研究顯示其為典型的超抗原。盡管它們的功能沒(méi)有明確,但它們均位于毒力島內(nèi),提示它們可能是新的毒力因子,極有可能參與了細(xì)菌逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)攻擊的機(jī)制。

超級(jí)抗原_超抗原 -病毒性

人們首先在小鼠乳腺病毒(MMTV)發(fā)現(xiàn)了超抗原成分。小鼠乳腺病毒(MMTV)是B型逆轉(zhuǎn)錄病毒。該成分早在1973年就被發(fā)現(xiàn),并被命名為次要淋巴細(xì)胞刺激抗原。但直到上世紀(jì)90年代才確定其為超抗原。這個(gè)超抗原基因后來(lái)被發(fā)現(xiàn)位于小鼠乳腺病毒(MMTV)基因組的3’長(zhǎng)末端重復(fù)序列(LTR)內(nèi),其序列與已知細(xì)菌超抗原的序列完全不同。其基因產(chǎn)物為一個(gè)45kD的Ⅱ型跨膜蛋白,在C末端擁有10214個(gè)氨基酸多變區(qū)。這個(gè)超抗原成分在小鼠乳腺病毒(MMTV)的生命周期中起非常關(guān)鍵的作用。當(dāng)小鼠乳腺病毒(MMTV)剛感染腸道B細(xì)胞時(shí)這個(gè)超抗原成分可通過(guò)刺激B細(xì)胞大量增殖的方式來(lái)促進(jìn)病毒的復(fù)制。這個(gè)內(nèi)源性超抗原成分可以按照孟德?tīng)栠z傳法則進(jìn)行遺傳,從而在胸腺內(nèi)造成T淋巴細(xì)胞自我耐受,并導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞數(shù)量的大量減少。當(dāng)這種T淋巴細(xì)胞數(shù)量大量減少的小鼠再次遇到攜帶相同超抗原的小鼠乳腺病毒(MMTV)時(shí)就會(huì)由于缺乏可反應(yīng)的T淋巴細(xì)胞而避免被感染。因而完整的免疫系統(tǒng)是其感染的必備條件。
1996年,Sutkowski等在EB病毒(EBV)中發(fā)現(xiàn)可以表達(dá)的超抗原成分。2001年,這一研究小組發(fā)現(xiàn)表達(dá)這一超抗原蛋白的其實(shí)是人類內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒K218(HERVK218)病毒包膜蛋白基因的等位基因,而EB病毒可激活該基因轉(zhuǎn)錄。該基因位于人類1號(hào)染色體上CD48的第一個(gè)內(nèi)含子中,其上游含有一個(gè)EB病毒(EBV)誘導(dǎo)的增強(qiáng)子。除EB病毒(EBV)之外,IFN2α也可以誘導(dǎo)這一基因的表達(dá)。
最近有一種HIV編碼的調(diào)節(jié)蛋白(Nef)被認(rèn)為是一種超抗原。Nef可以刺激大量T淋巴細(xì)胞增殖,同時(shí)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子,如IL22,IFN2γ。并且這種大量增殖的T淋巴細(xì)胞可以促進(jìn)HIV病毒的復(fù)制〔19〕。在HIV感染的過(guò)程中,Nef的作用推測(cè)如下:當(dāng)感染HIV的細(xì)胞裂解后,Nef以可溶的狀態(tài)被釋放出來(lái),結(jié)合到抗原提呈細(xì)胞的HLA2DR位點(diǎn),或者與感染HIV的T淋巴細(xì)胞整合成為其細(xì)胞膜的一部分。然后再提呈給未感染的T淋巴細(xì)胞,促進(jìn)T淋巴細(xì)胞大量增殖,同時(shí)釋放大量的細(xì)胞因子,例如IL22與IFN2γ。

超級(jí)抗原_超抗原 -效應(yīng)

超抗原對(duì)免疫系統(tǒng)有很大的影響,包括急性和長(zhǎng)期效應(yīng)。急性效應(yīng)包括食物中毒和中毒性休克綜合征。長(zhǎng)期效應(yīng)包括自身免疫性疾病(例如多發(fā)性硬化)和免疫缺陷(例如HIV相關(guān)的疾病)。這些效應(yīng)通常對(duì)機(jī)體是有害的,但如果合理利用的話,超抗原仍然可以對(duì)機(jī)體產(chǎn)生積極的作用,例如增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)。利用超抗原可以快速、大量的增強(qiáng)免疫反應(yīng)的特性在腫瘤治療中可收到不錯(cuò)的療效。這一療效主要是由于超抗原可大量激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)與NK細(xì)胞,從而使得細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)與NK細(xì)胞參與的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的殺腫瘤細(xì)胞活性相應(yīng)增強(qiáng)。此外被超抗原大量激活的T淋巴細(xì)胞分泌的具有抗增殖作用的IFN2γ也增強(qiáng)了這種抗腫瘤活性。
3.1食物中毒在葡萄球菌引起的食物中毒中,SEA2SEE以及SEG2SEI作為潛在的胃腸道毒素起著很重要的作用。這種胃腸道毒素功能并不屬于傳統(tǒng)意義上的超抗原活性范疇。研究發(fā)現(xiàn)在這些外毒素N端結(jié)構(gòu)域的高度可變的二硫化物環(huán)與胃腸道毒素功能關(guān)系密切。
3.2中毒性休克綜合征(TSS)由金黃色葡萄球菌引起的中毒性休克綜合征(TSS)可以被看作是一種由毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)引起的綜合征,包括高熱,高血壓,皮膚瘀斑以及多器官功能衰竭等等。將金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的超抗原SEB注射到BALB/c小鼠體內(nèi)后會(huì)出現(xiàn)衰竭、豎毛、腹瀉、低血壓、低血糖、體重減輕等癥狀。由金黃色葡萄球菌產(chǎn)生的TSS也被認(rèn)為是引起這一癥狀的主要因素。有研究發(fā)現(xiàn)TNF2α和IFN2γ在中毒性休克綜合征(TSS)中起著很重要的介導(dǎo)作用。
3.3鏈球菌中毒性休克綜合征(TSST)由化膿性鏈球菌引起的鏈球菌中毒性休克綜合征(TSST)是鏈球菌感染引起的疾病中最嚴(yán)重的一種,死亡率超過(guò)50%。臨床癥狀與中毒性休克綜合征(TSS)十分相似,只是在鏈球菌中毒性休克綜合征(TSST)中,菌血癥,肌炎以及壞死性筋膜炎經(jīng)常出現(xiàn)。
3.4急性風(fēng)濕熱(ARF)急性風(fēng)濕熱(ARF)是一種感染后的后遺癥,是一種可引起兒科心臟疾病的主要因素。主要發(fā)生在咽部感染化膿性鏈球菌的青少年。產(chǎn)生超抗原SPE2K/L的化膿性鏈球菌血清型M3、M89和產(chǎn)生超抗原SPE2M、SPE2M3的化膿性鏈球菌血清型M18是這種疾病的主要致病菌。
3.5川崎病(KD)川崎病(KD)是一種病因未知的常見(jiàn)于5歲以下兒童的多臟器血管炎,是目前兒童后天性心血管疾
病的主要病因。川崎病(KD)的臨床表現(xiàn)與鏈球菌中毒性休克綜合征(TSST)、中毒性休克綜合征(TSS)以及猩紅熱非常類似。川崎病(KD)患者常出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞大量增殖。早期靜脈注射免疫球蛋白可收到較好的療效。種種跡象表明超抗原可能與這種疾病有關(guān)。有證據(jù)表明假結(jié)核耶爾森氏菌超抗原(YPM2A,YPM2B)可能與川崎病(KD)有關(guān)。
3.6自身免疫性疾病迄今為止,超抗原激活大量的針對(duì)特殊的自身抗原的T淋巴細(xì)胞從而導(dǎo)致或加重自身免疫性疾病的理論還沒(méi)有被直接證明。但有研究表明在條件合適的情況下,超抗原確實(shí)可以打破自身反應(yīng)T淋巴細(xì)胞的免疫耐受或抑制狀態(tài),從而導(dǎo)致自身免疫性疾病。多發(fā)性硬化(MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性脫髓鞘的自身免疫性疾病,其癥狀主要為麻痹,語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)及視覺(jué)功能受損。在炎性脫髓鞘疾病的研究中,實(shí)驗(yàn)過(guò)敏性腦脊髓炎(EAE)是一種常用的動(dòng)物模型。比較風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者與正常人的外周血與關(guān)節(jié)滑液中的Vβ14+T淋巴細(xì)胞,結(jié)果表明超抗原也可導(dǎo)致風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這一慢性自身免疫性疾病。銀屑病是一種表皮炎性疾病,主要特征為表皮角質(zhì)過(guò)度增生以及炎性滲漏。由A族鏈球菌產(chǎn)生的多種超抗原刺激而大量增生的T淋巴細(xì)胞在銀屑病的皮膚損傷中起重要的作用,如SPE-A,SPE2C刺激的Vβ2+T淋巴細(xì)胞及SPE2C刺激的Vβ15+T淋巴細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)表明超抗原可能引起或惡化銀屑病。胰島素依賴性糖尿病(IDDM)是由于胰腺β細(xì)胞被自身免疫系統(tǒng)攻擊而導(dǎo)致的。研究發(fā)現(xiàn)自身反應(yīng)性Vβ7+T淋巴細(xì)胞參與了該過(guò)程,這一發(fā)現(xiàn)表明超抗原可能是這種疾病的病因之一。最近從胰島素依賴性糖尿病(IDDM)患者中分離到一種內(nèi)源性人類逆轉(zhuǎn)錄病毒,該病毒可以刺激Vβ7+T淋巴細(xì)胞大量增殖。因而推測(cè)這種病毒性來(lái)源的超抗原是胰島素依賴性糖尿病(IDDM)致病因素之一。
3.7免疫缺陷被超抗原大量激活的T淋巴細(xì)胞會(huì)變得無(wú)活性甚至被清除,繼而導(dǎo)致免疫缺陷。這種免疫缺陷可能是由于被激活的T淋巴細(xì)胞的TCR內(nèi)在化引起的。

超級(jí)抗原_超抗原 -治療措施

IFN2β在1993年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化復(fù)發(fā)時(shí)的治療。盡管IFN2γ能夠改善多發(fā)性硬化的癥狀,但其副作用如骨髓抑制、羊中發(fā)現(xiàn)了一種特殊的Ⅰ型干擾素(IFN)IFN2τ,最初被認(rèn)為是一種孕激素,但后來(lái)發(fā)現(xiàn)其有抗病毒活性,而且這種抗α非常相近。與IFN2體重下降等等卻不能忽視。研究人員在病毒活性與人的IFN2β不同的是IFN2τ在高濃度的時(shí)候沒(méi)有細(xì)胞毒性,不會(huì)引起骨髓抑制、體重下降等等副作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),IFN2τ的保護(hù)性作用主要由CD4+Th2抑制細(xì)胞以及一些抑制性細(xì)胞因子如IL210,TGF2β等等共同介導(dǎo)。結(jié)構(gòu)分析結(jié)果明,IFN2τ的N端與其副作用的減少相關(guān)。
IL24,IL210,IL213粒細(xì)胞集落刺激因子(G2CSF)以及轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)因子(TGF2β)是主要抗炎性細(xì)胞因子，尤其是IL210可以明顯減輕超抗原造成的損傷。IL210是Th2型細(xì)胞因子,主要功能是抑制CD4+T淋巴產(chǎn)生的Th1型細(xì)胞因子的功能。IL210可以通過(guò)抑制IL22的表達(dá)及其活性使得CD4+T淋巴細(xì)胞停滯在G0/G1期。研究表明,IL210對(duì)IL22表達(dá)及其活性的抑制可能是通過(guò)抑制Raf和Erk的磷酸化使得MAP激酶途徑的信號(hào)傳導(dǎo)受損而引起的。
腎上腺切除的小鼠和使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑預(yù)處理的小鼠對(duì)SEB的敏感性增強(qiáng)。有明確的證據(jù)表明內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可以下調(diào)T淋巴細(xì)胞的活性。而且內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素可以阻止SEB誘導(dǎo)的D2半乳糖胺敏感小鼠的死亡。
在中毒性休克綜合征(TSS)中常伴隨有NO的過(guò)量產(chǎn)生,這些NO可以抑制被超抗原大量活化的T淋巴細(xì)胞所產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子,而且由于NO可以抑制血小板的積聚和黏附,因而可以抑制TNF2α和IFN2γ的促血栓形成作用。
這些內(nèi)源性產(chǎn)生的糖皮質(zhì)激素,IL210和NO在微生物超抗原誘發(fā)的免疫反應(yīng)中起著正反兩方面的作用。一方面抑制機(jī)體的免疫系統(tǒng)對(duì)病原微生物的清除作用,另一方面又可以限制可導(dǎo)致休克的免疫系統(tǒng)的過(guò)度反應(yīng)。因而任何針對(duì)超抗原導(dǎo)致的疾病的治療措施都必須考慮這些措施可以抑制正常的、起積極作用的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制,從而可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。

超級(jí)抗原_超抗原 -源自細(xì)菌毒素

中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院的王藍(lán)田教授告訴記者說(shuō)，超抗原是上個(gè)世紀(jì)90年代才出現(xiàn)于近代免疫學(xué)中的一個(gè)概念。上個(gè)世紀(jì)70年代，人們?cè)趯?duì)金黃色葡萄球菌(以下簡(jiǎn)稱金葡菌)的腸毒素(SE)引起食物中毒的研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，SE對(duì)周?chē)褐械牧馨图?xì)胞具有激活作用。隨后的研究證明，SE與一般的有絲分裂原激活淋巴細(xì)胞不同，它必須在輔助細(xì)胞或靶細(xì)胞表面上有主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHCⅡ)類分子存在時(shí)才能激活T細(xì)胞，而且只需極低濃度(1-10納克/毫升)就能激活數(shù)量很多的T細(xì)胞。1989年，瑞典科學(xué)家White等指出，SE與MHCⅡ類分子結(jié)合后，并不能激活所有的T細(xì)胞，只有那些受體上有Vβ成分的T細(xì)胞才能被激活。由于SE對(duì)T細(xì)胞的激活能力極其強(qiáng)大，是普通抗原的2000-50000倍，故被White等人稱為“超抗原”。
現(xiàn)在的研究表明，超抗原存在于很多地方，細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等均可能產(chǎn)生這類特殊的蛋白質(zhì)。北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院中試基地的免疫學(xué)博士王瑜告訴記者，超抗原主要有兩類：外源性超抗原和內(nèi)源性超抗原?，F(xiàn)在已經(jīng)得到證實(shí)的外源性超抗原有金葡菌腸毒素(SEA-SEE)、化膿性鏈球菌中的某些成分等；內(nèi)源性超抗原有小鼠關(guān)節(jié)炎支原體、小鼠乳腺腫瘤病毒蛋白等，它們表達(dá)在細(xì)胞表面，作為次要淋巴細(xì)胞刺激抗原(MLs)刺激T細(xì)胞增殖。SEA、SEB、SEC等是這類抗原中極具代表性、研究得較為廣泛而深入的幾種，最先受到藥品開(kāi)發(fā)者的重視。

超級(jí)抗原_超抗原 -免疫特點(diǎn)

目前普遍認(rèn)為，機(jī)體免疫機(jī)能低下是腫瘤發(fā)生的主要病因之一，而腫瘤免疫主要是細(xì)胞免疫。因此，提高機(jī)體的細(xì)胞免疫水平以殺滅腫瘤細(xì)胞已經(jīng)成為腫瘤免疫治療研究的熱點(diǎn)，其中各種形式的腫瘤疫苗(瘤苗)的研究更為人關(guān)注。那么，超抗原是不是瘤苗？它通過(guò)怎樣的途徑發(fā)揮抗腫瘤免疫作用呢？
王瑜博士表示，盡管超抗原也是一種抗原，理論上有作為疫苗的可能，但目前還沒(méi)有將它視為瘤苗的提法。
王瑜博士認(rèn)為，超抗原產(chǎn)生免疫作用主要是通過(guò)T細(xì)胞表面受體(TCR)的兩種識(shí)別功能激活機(jī)體特異性T細(xì)胞得以實(shí)現(xiàn)的。首先，超抗原與抗原提呈細(xì)胞(APC)或靶細(xì)胞表面上的MHCⅡ類分子結(jié)合為復(fù)合體，然后被TCR識(shí)別出來(lái)。在這一過(guò)程中，超抗原不需要經(jīng)過(guò)APC的加工、處理，以完整的蛋白質(zhì)形態(tài)直接發(fā)揮作用，而普通蛋白質(zhì)抗原必須經(jīng)APC消化為肽類才能刺激T細(xì)胞；其次，已與MHCⅡ類分子相結(jié)合的超抗原，只能被TCR表面上某一或某些被稱為Vβ的特定分子識(shí)別(Vβ特異性)，由此，T細(xì)胞才能被激活，產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在這一過(guò)程中，超抗原只涉及TCRVβ抗原結(jié)合部位外側(cè)CDR2和CDR1的識(shí)別，而不涉及在識(shí)別抗原肽方面起決定作用的CDR3的TCRα的識(shí)別，故T細(xì)胞對(duì)超抗原的識(shí)別不受MHC的限制。另外，超抗原也能對(duì)MHCⅡ類分子陰性的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出抑制作用，其免疫應(yīng)答機(jī)制還不明了。
成都生物制品研究所陳廷祚教授研究員指出，正是超抗原―MHC復(fù)合體通過(guò)Vβ與TCR反應(yīng)，而不是與TCR上的普通抗原結(jié)點(diǎn)反應(yīng)的特性，使具有同一Vβ族的多克隆T細(xì)胞激活，因此超抗原作用無(wú)嚴(yán)格的抗原特異性。人類有50種不同的Vβ基因，一種超抗原會(huì)有1/50個(gè)以上的T細(xì)胞與之反應(yīng)，而一種普通肽段抗原只有1/104-1/106個(gè)T細(xì)胞與之反應(yīng)。所以，普通抗原對(duì)T細(xì)胞的刺激范圍很小，遠(yuǎn)不及總數(shù)的千分之一；而超抗原具有的Vβ特異性使其對(duì)T細(xì)胞刺激范圍大，達(dá)總數(shù)的5%-10%以上，被激活的T細(xì)胞的增殖數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了普通抗原，并產(chǎn)生細(xì)胞毒性以及誘導(dǎo)產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，如白介素(IL)-1，-2、干擾素(IF)-γ和腫瘤壞死因子(TNF)-α，-β等。

超級(jí)抗原_超抗原 -細(xì)胞毒性

關(guān)于超抗原的細(xì)胞毒性表達(dá)是很多學(xué)者爭(zhēng)論的焦點(diǎn)。結(jié)合王藍(lán)田教授、陳廷祚研究員、王瑜博士等專家的觀點(diǎn)，超抗原的細(xì)胞毒性主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：
一是激活CD8+T細(xì)胞(又稱CTL)，使之對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。
二是激活CD4+T細(xì)胞后分泌大量的細(xì)胞因子，通過(guò)細(xì)胞因子的作用，激活自然殺傷(NK)細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞，增強(qiáng)它們的吞噬和殺傷能力。
三是激活的CD4+輔助T細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，即超抗原依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性(SDCC)。而SDCC是特異性的，只引起表達(dá)MHCⅡ類分子靶細(xì)胞(腫瘤細(xì)胞)的溶解、破壞。換句話說(shuō)，超抗原-MHCⅡ復(fù)合體是被激活的T細(xì)胞的“靶結(jié)構(gòu)”，被T細(xì)胞識(shí)別并導(dǎo)致靶細(xì)胞的溶解、破壞。
超抗原的細(xì)胞毒作用究竟是以SDCC為主，還是以其他兩種作用為主，或是其他組合方式的作用，各專家有不同看法。但總體來(lái)說(shuō)，他們都認(rèn)同超抗原具有明顯的抗腫瘤作用。而有關(guān)研究表明，超抗原與T細(xì)胞的激活、增殖及其產(chǎn)生的細(xì)胞毒性呈劑量依賴關(guān)系。所以，人們找到了利用超抗原殺傷腫瘤細(xì)胞的新方法。
抗腫瘤：超抗原研究的主要方向采用生物方法進(jìn)行靶向腫瘤免疫治療的研究如火如荼，超抗原研究也正在朝著這一方向發(fā)展。中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院的王藍(lán)田教授告訴記者，與國(guó)外學(xué)者將純超抗原與抗腫瘤單克隆抗體（MCAB，以下簡(jiǎn)稱單抗）制成融合蛋白，在已有的基礎(chǔ)上，國(guó)內(nèi)學(xué)者也正進(jìn)行融合蛋白的研究，以提高金葡液或純超抗原靶向定位于特異腫瘤的免疫效應(yīng)。
據(jù)州中山大學(xué)腫瘤研究中心的夏忠軍博士介紹，瑞典LUND大學(xué)細(xì)胞與分子生物學(xué)研究室的DohistenM博士率先將單抗與SEA相偶聯(lián)，以克服超抗原對(duì)MHCⅡ類分子陰性的腫瘤免疫效應(yīng)低的缺陷。他與加拿大的OchiA博士均應(yīng)用化學(xué)方法將腫瘤特異性抗原的單抗與SEA或SEB制成偶聯(lián)物，使它們具有結(jié)合C215抗原和SEA特異性VβT細(xì)胞的雙重功能。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這些化學(xué)偶聯(lián)物具有明顯的靶向作用，把大量活化的CD4+細(xì)胞導(dǎo)向了C215抗原陽(yáng)性、MHCⅡ類分子陰性的結(jié)腸癌細(xì)胞，并致其破壞、溶解；而單用SEB則沒(méi)有這種靶向作用。但是，這種偶聯(lián)物與腫瘤細(xì)胞的融合力低，到達(dá)腫瘤部位的數(shù)量有限，限制了超抗原免疫作用的發(fā)揮。
為了解決融合力低的缺陷，DohistenM博士應(yīng)用基因重組技術(shù)獲得了抗C215的Fab片斷與SEA融合蛋白，形成融合蛋白與腫瘤細(xì)胞單向而牢固的抗原抗體結(jié)合，從而消除了MHCⅡ類分子表達(dá)與否的影響。實(shí)驗(yàn)顯示，這種融合蛋白在腫瘤局部刺激T細(xì)胞增殖和產(chǎn)生高濃度的細(xì)胞因子，從而減少了全身用藥的毒副作用。但目前的研究表明，大多數(shù)腫瘤無(wú)特異性抗原，故特異的單抗比較少。而人源性單抗來(lái)源存在困難，如采用鼠源性單抗，其用于人體可產(chǎn)生人鼠抗體反應(yīng)（HAMA）。所以，融合蛋白還不是一種非常理想的應(yīng)用超抗原抗腫瘤的方法。
2002年8月，浙江大學(xué)腫瘤研究所和浙江大學(xué)免疫研究所歷時(shí)5年完成的一項(xiàng)研究顯示，用轉(zhuǎn)基因手段可以擴(kuò)大單抗導(dǎo)向超抗原融合蛋白（C215Fab-SEA）治療腫瘤的范圍，聯(lián)合應(yīng)用白介素18和趨化因子可進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤的作用。研究人員表示，這些研究成果如經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)，將為惡性腫瘤的生物治療帶來(lái)新的希望。
當(dāng)然，也有另外的研究思路：如第四軍醫(yī)大學(xué)病理教研室腫瘤抗原肽實(shí)驗(yàn)室的李增山就撰文指出，給肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)入SEA編碼基因，使其表達(dá)這種超抗原后，能增強(qiáng)肝癌細(xì)胞的免疫原性，達(dá)到增強(qiáng)肝癌細(xì)胞誘導(dǎo)免疫排斥反應(yīng)的目的。

超級(jí)抗原_超抗原 -產(chǎn)品

國(guó)外“開(kāi)花”國(guó)內(nèi)先“結(jié)果”
現(xiàn)應(yīng)用于臨床的沈陽(yáng)協(xié)合集團(tuán)生產(chǎn)的金葡液(高聚生)是世界上首次采用金葡菌代謝產(chǎn)生經(jīng)超濾加工制成的一種超抗原抗腫瘤產(chǎn)品。1996年，該產(chǎn)品經(jīng)國(guó)家新藥評(píng)審后被衛(wèi)生部批準(zhǔn)為第一類生物制品用于臨床進(jìn)行腫瘤治療，并獲得良好的療效。而當(dāng)前國(guó)外的相關(guān)研究或停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段、或仍處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段。超抗原的理論是由國(guó)外學(xué)者提出來(lái)的，為什么他們沒(méi)有開(kāi)發(fā)出產(chǎn)品來(lái)，反而在我國(guó)搶先“開(kāi)花結(jié)果”呢？
據(jù)成都生物制品研究所陳廷祚研究員和中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第二臨床學(xué)院王藍(lán)田教授介紹，西方學(xué)者以超抗原作用機(jī)制理論的推理為依據(jù)，走的是純超抗原研究的路子。他們?cè)谧C明提純的SEA和SEB具有抗表達(dá)MHCⅡ類分子腫瘤的效應(yīng)后，接著用化學(xué)方法制備腫瘤特異抗原與SEA的偶聯(lián)物，后又采用基因重組技術(shù)制備超抗原――腫瘤特異抗原的融合蛋白，用于靶向抗腫瘤治療。直至1997年5月，才見(jiàn)到西方國(guó)家將超抗原用于Ⅰ期臨床試驗(yàn)的首次報(bào)道。他們?cè)谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，用純SE進(jìn)行免疫，可因殺傷具有MHCⅡ類分子的正常細(xì)胞而產(chǎn)生嚴(yán)重毒副作用，如發(fā)熱、低血壓及白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著減少等。所以，他們的研究至今沒(méi)有進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。
而我國(guó)學(xué)者走的是開(kāi)發(fā)以超抗原為主要有效成分、多種成分共存的細(xì)菌代謝物的除菌超濾液的路子。作為我國(guó)最早接觸超抗原理論并長(zhǎng)期研究超抗原的著名免疫學(xué)專家、陳廷祚研究員告訴記者，我國(guó)超抗原產(chǎn)品的研發(fā)歷程很值得回味?！捌孥E往往產(chǎn)生于偶然的發(fā)現(xiàn)和聯(lián)想”，金葡液(高聚生)的開(kāi)發(fā)可歸功于此。

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