利巴韋林顆粒，外表是白色顆粒狀，主要是治療呼吸道病毒，具有很好的抑制作用，同時(shí)也有一定的副作用，在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。方法原理： 供試品經(jīng)流動(dòng)相溶液溶解并定量稀釋，進(jìn)入高效液相色譜儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長207nm處檢測(cè)利巴韋林的峰面積，計(jì)算出其含量。精密稱取利巴韋林對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中約含50μg的溶液，即為對(duì)照品溶液。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -成份

本品主要成分為利巴韋林，

化學(xué)名稱：1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺。

化學(xué)結(jié)構(gòu)式：

分子式：CHNO

分子量：244.21

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -性狀

本品為白色或類白色顆粒。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -主要功效

該品適用于呼吸道合胞病毒引起的病毒性肺炎與支氣管炎，皮膚皰疹病毒感染。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -適應(yīng)癥狀

病毒性肺炎，支氣管炎，帶狀皰疹，單純皰疹，皮膚科，神經(jīng)內(nèi)科，呼吸內(nèi)科

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -用法用量

該品用溫開水完全溶解后口服。

1、用于病毒性呼吸道感染：成人一次0.15g，一日3次，連用7天，兒童劑量10-15mg/kg/日，分3次服用，應(yīng)用3天。

2、用于皮膚皰疹病毒感染：成人一次0.3g，一日3～4次，連用7天。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -不良反應(yīng)

利巴韋林最主要的毒性是溶血性貧血，在口服治療后最初1-2周內(nèi)出現(xiàn)血紅蛋白下降，其中約10%病人可能伴隨心肺方面副作用。治療前后及治療中應(yīng) 頻繁監(jiān)測(cè)血紅蛋白，有地中海貧血、鐮刀細(xì)胞性貧血患者不推薦使用利巴韋林。有胰腺炎癥狀或明確有胰腺炎患者不可使用利巴韋林。已經(jīng)有報(bào)道伴隨有貧血的患者服用利巴韋林可引起致命或非致命的心肌損害，故具有心臟病史或明顯心臟病癥狀患者不可使用利巴韋林。如使用利巴韋林出現(xiàn)任何心臟病惡化癥狀，應(yīng)立即停藥給予相應(yīng)治療。 在利巴韋林有關(guān)的臨床試驗(yàn)中觀察到的一般全身不良反應(yīng)有：疲倦、頭痛、虛弱、乏力、胸痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、流感癥狀等。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈；消化系統(tǒng)癥狀有食欲減退，胃部不適、惡心嘔吐、輕度腹瀉、便秘、消化不良等；肌肉骨骼系統(tǒng)癥狀有肌肉痛、關(guān)節(jié)痛；精神系統(tǒng)有失眠、情緒化、易激惹、抑郁、注意力障礙、神經(jīng)質(zhì)等；呼吸系統(tǒng)癥狀有呼吸困難、鼻炎等；皮膚附件系統(tǒng)出現(xiàn)脫發(fā)、皮疹、瘙癢等；另還觀察到味覺異常、聽力異常表現(xiàn)。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -相關(guān)禁忌

1、對(duì)該品中任何成分過敏者禁用。

2、孕婦禁用。

3、禁用于有自身免疫性肝炎患者。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -孕婦及哺乳期婦女用藥

已經(jīng)充分的動(dòng)物研究證實(shí)利巴韋林有明顯的致突變和胚胎毒性（在低于人體用量的1/20時(shí)即可出現(xiàn)），利巴韋林會(huì)引起胎兒先天畸形或死亡，在治療開始前、治療期間和停藥后至少6個(gè)月，服用利巴韋林的男性和女性均應(yīng)避免懷孕，可能懷孕者應(yīng)采用至少兩種以上避孕方式有效避孕，一旦懷孕應(yīng)立即告知醫(yī)生。孕婦禁用利巴韋林。少量藥物經(jīng)乳汁排泄，因?yàn)閷?duì)乳兒潛在的危險(xiǎn)，不推薦哺乳期婦女服用利巴韋林。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -兒童用藥

目前尚缺乏詳細(xì)的研究資料。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -老年用藥

尚未進(jìn)行充分的65歲以上老年患者臨床研究。在老年患者中使用利巴韋林發(fā)生貧血的可能性大于年輕患者，老年人腎功能多有下降，容易導(dǎo)致蓄積，不推薦老年患者服用利巴韋林。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -藥物相互作用

利巴韋林可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定，因此，利巴韋林與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -藥物過量

大劑量可致心臟損害，對(duì)有呼吸道疾病患者（慢性阻塞性肺病或哮喘患者）可導(dǎo)致呼吸困難、胸痛等。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -藥理毒理

藥理作用

利巴韋林為合成的核苷類抗病毒藥。體外細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，利巴韋林對(duì)呼吸道合胞病毒（RSV）具有選擇性的抑制作用。利巴韋林的作用機(jī)理尚不清楚，但是其體外抗病毒活性可被鳥嘌呤核苷和黃嘌呤核苷逆轉(zhuǎn)的結(jié)果提示，利巴韋林可能作為這些細(xì)胞的代謝類似物而起作用。

毒理研究

重復(fù)給藥毒性：小鼠、大鼠和猴在經(jīng)口給予利巴韋林劑量分別為30、36和120mg/kg，給藥時(shí)間為4周或更長時(shí)，可引起心臟損傷。

遺傳毒性：利巴韋林濃度分別為0.015和0.03-5.0mg/ml，在無代謝活化物條件下，可增加小鼠Balb/c3T3（成纖維細(xì)胞）和L5178Y（淋巴瘤）的細(xì)胞轉(zhuǎn)化和突變。濃度范圍為3.75-10.0mg/ml，在加入代謝活化物條件下，對(duì)L5178Y細(xì)胞突變率有一定的增加（3-4倍）。小鼠微核試驗(yàn)結(jié)果提示，靜脈注射利巴韋林劑量范圍為20-200mg/kg時(shí)，具有誘裂作用。在顯性致死試驗(yàn)中，大鼠腹腔注射利巴韋林劑量范圍為50-200mg/kg，連續(xù)5天，未見有致突變作用。

生殖毒性：雄性小鼠給予劑量范圍在35-150mg/kg時(shí)，可導(dǎo)致明顯的生精管萎縮，精子濃度降低和形態(tài)異常的精子數(shù)量增加。停藥后3-6個(gè)月，生精能力部分恢復(fù)。其它幾項(xiàng)毒性試驗(yàn)也提示，成年大鼠經(jīng)口給予利巴韋林劑量低至16mg/kg時(shí)，可引起睪丸損傷（生精管萎縮），未進(jìn)行更低劑量的研究。尚未對(duì)雌性動(dòng)物的生殖能力進(jìn)行研究。不同種屬的動(dòng)物研究已證實(shí)利巴韋林有明顯的致畸和／或殺胚的潛在毒性。倉鼠單次經(jīng)口給予本品劑量為2.5mg/kg或更大，家兔或大鼠的劑量分別為0.3和1.0mg/kg，結(jié)果均已證實(shí)有致畸作用?；沃饕l(fā)生在顱骨、腭、眼、四肢、頜骨、骨骼和胃腸道，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨劑量的遞增而增加。胎兒和子代的存活率降低。利巴韋林引起家兔和大鼠胚胎致死的劑量為1mg/kg，其無致畸作用劑量分別為0.1和0.3mg/kg（根據(jù)表面積推算，分別相當(dāng)于人等效劑量0.015和0.04mg/kg）。

致癌性：大鼠經(jīng)摻食給予利巴韋林劑量為16-200mg/kg長期研究結(jié)果提示，利巴韋林可能誘發(fā)良性乳房、胰管、垂體和腎上腺瘤。小鼠和大鼠的18-24個(gè)月的初步致癌試驗(yàn)并非最終結(jié)果，但這些試驗(yàn)證實(shí)，給予利巴韋林劑量分別為20-75和10-40mg/kg，小鼠和大鼠分別出現(xiàn)的血管損傷和視黃醛還原酶變性與利巴韋林長期給藥有關(guān)。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -藥物分析

1、方法名稱： 利巴韋林顆粒-利巴韋林-高效液相色譜法

應(yīng)用范圍： 本方法采用高效液相色譜法測(cè)定利巴韋林顆粒中利巴韋林的含量。

本方法適用于利巴韋林顆粒。

方法原理： 供試品經(jīng)流動(dòng)相溶液溶解并定量稀釋，進(jìn)入高效液相色譜儀進(jìn)行色譜分離，用紫外吸收檢測(cè)器，于波長207nm處檢測(cè)利巴韋林的峰面積，計(jì)算出其含量。

試劑

1. 水

2. 稀硫酸

儀器設(shè)備

1、 儀器

1.1高效液相色譜儀

1.2色譜柱

氫型陽離子交換樹脂，磺化交聯(lián)的苯乙烯-二乙烯基共聚物為填充劑，理論塔板數(shù)按利巴韋林峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。

1.3 紫外吸收檢測(cè)器

2、色譜條件

2.1 流動(dòng)相：水(用稀硫酸調(diào)節(jié)pH值至2.5±0.1)

2.2 檢測(cè)波長：207nm

2.3 柱溫：室溫

試樣制備

1、稀硫酸

取硫酸57mL，加水稀釋至1000mL，即得。

2、對(duì)照品溶液的制備

精密稱取利巴韋林對(duì)照品適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中約含50μg的溶液，即為對(duì)照品溶液。

3、供試品溶液的制備

取供試品裝量差異項(xiàng)下的內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取適量，加流動(dòng)相溶解并稀釋制成每1mL中約含利巴韋林50μg的溶液，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，即為供試品溶液。

注：“精密稱取”系指稱取重量應(yīng)準(zhǔn)確至所稱取重量的千分之一?！熬芰咳　毕抵噶咳◇w積的準(zhǔn)確度應(yīng)符合國家標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該體積移液管的精度要求。

操作步驟： 分別精密吸取對(duì)照品溶液和供試品溶液各20mL，注入高效液相色譜儀，用紫外吸收檢測(cè)器于波長207nm處測(cè)定利巴韋林(C8H12N4O5)的峰面積，計(jì)算出其含量。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -代動(dòng)力學(xué)

國內(nèi)人體生物利用度研究資料表明，利巴韋林顆?？诜笪昭杆?，在60-90分鐘內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物-利巴韋林單磷酸。消除半衰期約為24小時(shí)。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。主要由腎臟排泄，僅有少量隨糞便排出。

據(jù)Physician’sDeskReference（54版）介紹，慢性肝炎患者服用利巴韋林單劑量和多劑量的藥動(dòng)性質(zhì)概括在表1中?？诜罄晚f林吸收迅速而完全。然而由于首過效應(yīng)，絕對(duì)生物利用度平均值為64%（44）。在單次服用200～1200mg劑量范圍內(nèi)，利巴韋林的劑量與AUC0-t（從0時(shí)間到最后測(cè)試點(diǎn)之間的AUC）之間存在線性關(guān)系。但劑量與Cmax之間的關(guān)系呈曲線性的，單劑量在400～600mg以上時(shí)趨近于漸近線。

多次口服后，可以觀察到在血漿中有6倍的利巴韋林蓄積（以AUC12hr為基礎(chǔ)）。連續(xù)口服600mg，每日兩次，大約四周可以達(dá)到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血漿平均濃度為2200（37%）ng/ml，停藥后測(cè)量的平均半衰期為298（30%）小時(shí)，這表明該品可能存在從非血漿部分緩慢消除。

食物對(duì)利巴韋林吸收的影響：在單劑量藥物研究中，當(dāng)利巴韋林與高脂肪餐（841千卡熱量，53.8g脂肪，31.6g蛋白質(zhì)和57.4g糖類）一同食用時(shí)，AUCtf和Cmax增加70%。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來證實(shí)這些結(jié)果的臨床相關(guān)性。臨床藥效研究時(shí)未進(jìn)行關(guān)于食物消耗方面的說明。（見用法與用量）

抗酸劑對(duì)利巴韋吸收的影響：服用利巴韋林的同時(shí)服用一種抗酸劑包含鎂、鋁和二甲硅油，會(huì)導(dǎo)致利巴韋林AUCtf平均值下降14%。單劑量研究結(jié)果臨床相關(guān)性未知。[見表1]

表1慢性肝炎成年患者服用利巴韋林后的平均藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（N=12）

┌───────────┬─────────────────────────┐

│參數(shù)│利巴韋林劑量（變異系數(shù)）│

├───────────┼─────────────┬───────────┤

││單劑量600mg│多劑量600mg每日兩次│

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│Tmax（hr）│1.7（46）│3（60）│

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│Cmaxng/ml│782（37）│3680（85）│

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│T1/2（hr）│43.6（47）│298（30）│

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│AUCtf（ng?h/ml）│13400（48）│228000（25）│

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│表觀分布容積（L）│2825（9）││

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│表觀清除率（L/hr）│38.2（40）││

├───────────┼─────────────┼───────────┤

│絕對(duì)生物利用度│64%（44）││

└───────────┴─────────────┴───────────┘

利巴韋林能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi)，并已被確認(rèn)通過es-型核苷載體進(jìn)入的。實(shí)質(zhì)上這種類型載體存在于所有類型的細(xì)胞中，可以導(dǎo)致分布容積擴(kuò)大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -貯藏

密閉，在干燥處保存。

利巴韋林顆粒_利巴韋林顆粒 -包裝

鋁箔復(fù)合膜。每盒裝18袋、36袋

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