間歇性頭痛是無功能垂體腺瘤的其中之一臨床表現(xiàn)。頭痛是臨床上常見的癥狀之一，通常是指局限于頭顱上半部，包括眉弓、耳輪上緣和枕外隆突連線以上部位的疼痛。頭痛的原因繁多，其中有些是嚴(yán)重的致命疾患，但病因診斷常比較困難。下丘腦抑制因子的作用減弱對(duì)腫瘤的發(fā)生可能也有促進(jìn)作用。腎上腺性Cushing綜合征患者在作腎上腺切除術(shù)后，皮質(zhì)醇對(duì)下丘腦CRH分泌的負(fù)反饋抑制減弱，CRH分泌增多，患者很快就發(fā)生ACTH腺瘤。

間歇性頭痛_間歇性頭痛 -病因

無功能垂體腺瘤實(shí)際上是一組異質(zhì)性腫瘤，它們中的大多數(shù)具有分裂功能(多為促性腺激素)，只是其分泌功能較低，不引起血激素水平的升高，這類腫瘤稱為沉寂性腺瘤(silent adenoma)。有些無功能腺瘤可能確實(shí)沒有分泌功能，其細(xì)胞來源不清，稱為裸細(xì)胞瘤或無特征細(xì)胞腺瘤(null cell adenoma)。

間歇性頭痛_間歇性頭痛 -發(fā)病機(jī)制

垂體瘤發(fā)病機(jī)制的研究曾出現(xiàn)過兩種學(xué)說，即垂體細(xì)胞自身缺陷學(xué)說和下丘腦調(diào)控失常學(xué)說。現(xiàn)基本統(tǒng)一起來，認(rèn)為垂體瘤的發(fā)展可分為兩個(gè)階段――起始階段和促進(jìn)階段。在起始階段垂體細(xì)胞自身缺陷是起病的主要原因，在促進(jìn)階段下丘腦調(diào)控失常等因素發(fā)揮主要作用。即某一垂體細(xì)胞發(fā)生突變，導(dǎo)致癌基因激活和(或)抑癌基因的失活，然后在內(nèi)外因素的促進(jìn)下單克隆的突變細(xì)胞不斷增殖，逐漸發(fā)展為垂體瘤。

1.垂體瘤細(xì)胞自身內(nèi)在缺陷 現(xiàn)在運(yùn)用分子生物學(xué)技術(shù)已弄清大多數(shù)有功能的及無功能腺瘤是單克隆源性的，源于某一單個(gè)突變細(xì)胞的無限制增殖。發(fā)生變異的原因?yàn)榘┗虻募せ詈?或)抑癌基因的失活。已查明的主要癌基因有g(shù)sp、gip、ras、hst及PTTG等，抑癌基因有MEN-1、p53、Nm23及CDKN2A等。其中g(shù)sp基因在40%的GH瘤、10%的無功能腺瘤、6% ACTH瘤中發(fā)現(xiàn)。gsp基因及gip2基因的激活使內(nèi)源性GTP酶活性受到抑制，于是Gs蛋白及Gi2蛋白的α-亞基持續(xù)活化，后兩者可分別看成是gsp癌基因和gip2癌基因的產(chǎn)物。這兩種癌基因產(chǎn)物可直接引起核轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、CREB和Pit-l的活化，使激素分泌增多并啟動(dòng)腫瘤生長。此外，癌基因的激活會(huì)導(dǎo)致胞內(nèi)cAMP水平增加，cAMP可刺激cyclin(細(xì)胞周期蛋白)DL和3產(chǎn)生cdk2和cdk4，后兩者可促進(jìn)細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期。cAMP水平增加還可以誘導(dǎo)ras癌基因激活，ras癌基因與cmyc基因協(xié)同作用阻止pRb與F 2F結(jié)合，因?yàn)楹髢烧呓Y(jié)合將會(huì)使細(xì)胞循環(huán)周期受阻，阻止兩者的結(jié)合則加快細(xì)胞由G1期進(jìn)入到S期。

抑癌基因如MEN-1失活的原因?yàn)槲挥?1號(hào)染色體長臂13位點(diǎn)(11q13)等位基因的缺失。多種腺垂體腫瘤的發(fā)病機(jī)制均涉及到抑癌基因P16/CDKN 2A的失活，該基因的CpG島發(fā)生頻繁甲基化是導(dǎo)致失活的原因。因此，將來有可能發(fā)展一種治療方法使抑癌基因的CpG島去甲基化，恢復(fù)其抑癌作用而達(dá)到治療目的。

2.旁分泌與自分泌功能紊亂 下丘腦的促垂體激素和垂體內(nèi)的旁分泌或自分泌激素可能在垂體瘤形成的促進(jìn)階段起一定作用。GHRH有促進(jìn)GH分泌和GH細(xì)胞有絲分裂的作用。分泌GHRH的異位腫瘤可引起垂體GH瘤。植入GHRH基因的動(dòng)物可導(dǎo)致GH細(xì)胞增生，進(jìn)而誘發(fā)垂體瘤。以上均表明GHRH增多可以誘導(dǎo)垂體瘤的形成。某些生長因子如FTH相關(guān)肽(PTHrP)、血小板衍化生長因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子α和β(TGF-α和TGF-β)、IL、IGF-1等在不同垂體瘤中都有較高水平的表達(dá)，它們可能以旁分泌或自分泌的方式促進(jìn)垂體瘤細(xì)胞的生長和分化。神經(jīng)生長因子(NGF)的缺乏對(duì)于PRL瘤的發(fā)生和發(fā)展起一定促進(jìn)作用，在正常腺垂體的發(fā)育階段，NGF具有促進(jìn)泌乳素細(xì)胞分化和增殖的作用。在PRL瘤的治療過程中，對(duì)多巴胺受體激動(dòng)劑不敏感患者在給予外源性NGF后，由于NGF促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)一步分化成為表達(dá)D2受體蛋白更多的類似正常泌乳素細(xì)胞的細(xì)胞，這樣就可以改善藥物抵抗的程度。

3.下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂 下丘腦抑制因子的作用減弱對(duì)腫瘤的發(fā)生可能也有促進(jìn)作用。腎上腺性Cushing綜合征患者在作腎上腺切除術(shù)后，皮質(zhì)醇對(duì)下丘腦CRH分泌的負(fù)反饋抑制減弱，CRH分泌增多，患者很快就發(fā)生ACTH腺瘤。慢性原發(fā)性甲狀腺功能減退癥患者也常發(fā)生垂體TSH瘤。這些都足以說明缺乏正常的靶腺激素負(fù)反饋機(jī)制及隨后的下丘腦調(diào)節(jié)功能紊亂對(duì)垂體腺瘤的發(fā)生可以起促發(fā)作用。

間歇性頭痛_間歇性頭痛 -診斷

無生物活性激素分泌功能的垂體腺瘤主要包括兩方面的臨床表現(xiàn)：①腫瘤向鞍外擴(kuò)展壓迫鄰近組織結(jié)構(gòu)的表現(xiàn)，這類癥狀最為多見，往往為病人就醫(yī)的主要原因;②因腫瘤周圍的正常垂體組織受壓和破壞引起不同程度的腺垂體功能減退的表現(xiàn)。有生物活性激素分泌功能的垂體瘤尚有1種或幾種垂體激素分泌亢進(jìn)的臨床表現(xiàn)。

1.壓迫癥狀

(1)頭痛：見于1/3～2/3的病人，初期不甚劇烈，以脹痛為主，可有間歇性加重。頭痛部位多在兩顳部、額部、眼球后或鼻根部。引起頭痛的主要原因是鞍膈與周圍硬腦膜因腫瘤向上生長而受到牽拉所致。當(dāng)腫瘤穿破鞍膈后，疼痛可減輕或消失。如鞍膈孔較大，腫瘤生長受到的阻力較小，頭痛可不明顯。

腫瘤壓迫鄰近的痛覺敏感組織如硬腦膜、大血管壁等，可引起劇烈頭痛，呈彌漫性，常伴有嘔吐。腫瘤侵入下丘腦、第三腦室，阻塞室間孔可引起顱內(nèi)壓增高，使頭痛加劇。

(2)視神經(jīng)通路受壓：垂體腺瘤向鞍上擴(kuò)展，壓迫視交叉等可引起不同類型的視野缺損伴或不伴視力減退。這是由于腫瘤生長方向不同和(或)視交叉與腦垂體解剖關(guān)系變異所致。垂體腫瘤可引起以下5種類型視野缺損及視力減退(見圖1)：①雙顳側(cè)偏盲。為最常見的視野缺損類型，約占80%。因垂體腫瘤壓迫視交叉的前緣，損害了來自視網(wǎng)膜鼻側(cè)下方、繼而鼻側(cè)上方的神經(jīng)纖維所致。開始為外上象限的一個(gè)楔形區(qū)域的視野發(fā)生障礙，繼而視野缺損逐漸擴(kuò)大到整個(gè)外上象限，以后再擴(kuò)展到外下象限，形成雙顳側(cè)偏盲。在早期先出現(xiàn)對(duì)紅色的視覺喪失，用紅色視標(biāo)作檢查易早期發(fā)現(xiàn)視野缺損的存在?；颊咭暳σ话悴皇苡绊?②雙顳側(cè)中心視野暗點(diǎn)(暗點(diǎn)型視野缺損)。此類型視野缺損占10%～15%，由于垂體腫瘤壓迫視交叉后部，損害了黃斑神經(jīng)纖維。遇到這種情況時(shí)應(yīng)同時(shí)檢查周邊和中心視野，以免漏診。此類型視野缺損也不影響視力;③同向性偏盲。較少見(約5%)，因腫瘤向后上方擴(kuò)展或由于患者為前置型視交叉(約占15%)導(dǎo)致一側(cè)視束受到壓迫所致。患者視力正常。此型和前一類型視野缺損還可見于下丘腦腫瘤如顱咽管瘤、下丘腦神經(jīng)蝕質(zhì)瘤及生殖細(xì)胞瘤;④單眼失明。此種情況見于垂體腫瘤向前上方擴(kuò)展或者患者為后置型視交叉變異者(約占5%)，擴(kuò)展的腫瘤壓迫一側(cè)視神經(jīng)引起該側(cè)中心視力下降甚至失明，對(duì)側(cè)視野、視力均正常;⑤一側(cè)視力下降對(duì)側(cè)顳側(cè)上部視野缺損。此型和前一型均很少見，其原因是向上擴(kuò)展的腫瘤壓迫一側(cè)視神經(jīng)近端與視交叉結(jié)合的部位。在該部位有來自對(duì)側(cè)的鼻側(cè)下部視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維，這些神經(jīng)纖維在此處形成一個(gè)襻(解剖學(xué)稱為Wilbrand膝)后進(jìn)入視交叉內(nèi)。

因視神經(jīng)受壓，血液循環(huán)障礙，視神經(jīng)逐漸萎縮，導(dǎo)致視力減退。視力減退和視野缺損的出現(xiàn)時(shí)間及嚴(yán)重程度不一定平行。少數(shù)病人發(fā)生阻塞性腦積水及視盤水腫系由于顱內(nèi)壓增高，視網(wǎng)膜靜脈回流障礙所致。

(3)其他癥狀：當(dāng)腫瘤向蝶鞍兩側(cè)擴(kuò)展壓迫海綿竇時(shí)可引起所謂海綿竇綜合征(第Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ及Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)損害)。損害位于其內(nèi)的眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)時(shí)，可出現(xiàn)復(fù)視。一般單側(cè)眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)麻痹較為少見，如發(fā)生則提示有浸潤性腫瘤侵犯海綿竇可能。第Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)因受頸內(nèi)動(dòng)脈的保護(hù)，受損的機(jī)會(huì)較第Ⅲ對(duì)及第Ⅳ對(duì)腦神經(jīng)為少。三叉神經(jīng)眼支和上頜支支配區(qū)域皮膚感覺喪失也是由于海綿竇受侵犯所致。部分病人尚可因嗅神經(jīng)受損出現(xiàn)嗅覺喪失。巨大的腺瘤可侵犯下丘腦。腫瘤壓迫下丘腦而未侵入其內(nèi)，可無顯著的下丘腦功能紊亂表現(xiàn)。若侵入其內(nèi)，則可出現(xiàn)尿崩癥、嗜睡、體溫調(diào)節(jié)紊亂等一系列癥狀。如腫瘤壓迫第三腦室，阻塞室間孔，則引起腦積水和顱內(nèi)壓增高，頭痛加劇。腫瘤可偶爾擴(kuò)展至額葉、顳葉引起癲癇樣抽搐、偏癱、錐體束征及精神癥狀等。當(dāng)腫瘤侵蝕鞍底及蝶竇時(shí)，可造成腦脊液鼻漏。部分垂體瘤患者在作腰穿檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)腦脊液壓力增高、蛋白質(zhì)增多而細(xì)胞數(shù)不增多，腦脊液含糖量增加。

2.激素分泌異常征群

(1)垂體激素分泌減少：垂體瘤病人的垂體激素分泌減少的表現(xiàn)一般較輕，進(jìn)展較慢，直到腺體有3/4被毀壞后，臨床上才出現(xiàn)明顯的腺垂體功能減退癥狀。即使腫瘤體積較大，激素缺乏的癥狀也很少能達(dá)到垂體切除術(shù)后的嚴(yán)重程度。故一般情況下，垂體瘤較少出現(xiàn)垂體激素分泌減少的癥狀，尤其是功能性腺瘤。但是，有時(shí)垂體激素分泌減少也可成為本病的突出表現(xiàn)，在兒童期尤為明顯，表現(xiàn)為身材矮小和性發(fā)育不全。有時(shí)腫瘤還可影響到下丘腦及神經(jīng)垂體，血管加壓素的合成和排泌障礙引起尿崩癥。

在出現(xiàn)腺垂體功能減退癥的垂體瘤患者中，性腺功能減退約見于3/4的病人。甲狀腺功能減退不如性腺功能減退常見，但亞臨床型甲狀腺功能減退(僅有甲狀腺功能減退的實(shí)驗(yàn)室依據(jù)而無臨床癥狀)仍較為多見。如不出現(xiàn)嚴(yán)重的應(yīng)激狀態(tài)，腎上腺皮質(zhì)功能通?？梢跃S持正常，但由于垂體ACTH儲(chǔ)備不足，在應(yīng)激時(shí)可出現(xiàn)急性腎上腺皮質(zhì)功能減退(腎上腺危象)。出現(xiàn)腺垂體功能減退癥的垂體瘤病人面容蒼白，皮膚色素較淺，可能與黑色素細(xì)胞刺激素的分泌減少有關(guān)。男性病人稍肥胖，其脂肪分布類似女性體型。腋毛、陰毛稀少，毛發(fā)稀疏、細(xì)柔，男性病人的陰毛呈女性分布。體重可減輕，有時(shí)體重不減甚或增加，此與下丘腦功能紊亂有關(guān)。女性病人有閉經(jīng)或月經(jīng)稀少，性欲減退;男性除性欲減退、性功能障礙外，尚可出現(xiàn)生殖器萎縮，睪丸較軟、較小?；颊咧橇σ话悴皇苡绊?。在發(fā)生應(yīng)激(如感染、手術(shù))時(shí)，病人抵抗力甚低，易于發(fā)生危象甚至昏迷。

垂體腺瘤有時(shí)可因出血、梗死而發(fā)生垂體急性出血征群(垂體卒中)，其發(fā)生率為5%～10%。垂體卒中起病急驟，表現(xiàn)為額部或一側(cè)眶后劇痛，可放射至面部，并迅速出現(xiàn)不同程度的視力減退，嚴(yán)重者可在數(shù)小時(shí)內(nèi)雙目失明，常伴眼球外肌麻痹，尤以第Ⅲ對(duì)腦神經(jīng)受累最為多見，也可累及第Ⅳ、Ⅵ對(duì)腦神經(jīng)。嚴(yán)重者可出現(xiàn)神志模糊、定向力障礙、頸項(xiàng)強(qiáng)直甚至昏迷。有的病人出現(xiàn)急性腎上腺皮質(zhì)功能衰竭的表現(xiàn)。大多數(shù)病人的腦脊液清亮，部分可為血性。CT示蝶鞍擴(kuò)大。垂體腺瘤易發(fā)生瘤內(nèi)出血，特別是瘤體較大者。誘發(fā)因素多為外傷、放射治療等，亦可無明顯誘因。出現(xiàn)急性視力障礙者，應(yīng)在糖皮質(zhì)激素保護(hù)下盡快進(jìn)行手術(shù)治療。對(duì)曾經(jīng)發(fā)生過垂體卒中的病人是否可進(jìn)行放射治療，意見尚未統(tǒng)一。

(2)垂體激素分泌增多：由于不同的功能腺瘤分泌的垂體激素不同，臨床表現(xiàn)各異。

無功能垂體腺瘤的診斷要點(diǎn)為：

1.存在垂體瘤的影像學(xué)證據(jù)。

2.有頭痛、視野缺損等垂體占位的表現(xiàn)。

3.無垂體激素過多的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)(PRL除外)。

4.有腺垂體功能減退的表現(xiàn)。

5.由于大多數(shù)無功能腺瘤患者有血PRL水平的升高，故PRL測(cè)定具有重要意義。多數(shù)患者血促性腺激素水平降低或在正常范圍，但少數(shù)患者可有血促性腺激素和(或)其亞單位的升高。性激素的水平一般下降。血TSH、GH及ACTH水平一般正常或輕度降低，其儲(chǔ)備功能及靶腺激素水平也多降低，但顯著降低者不多見。偶爾，無功能腺瘤作為亞臨床GH瘤或ACTH瘤，則24h尿皮質(zhì)醇或血IGF-1水平可輕度升高。無功能垂體腺瘤對(duì)下丘腦激素的反應(yīng)具有一定的特點(diǎn)，這在診斷上具有重要意義。常見的利用下丘腦激素的診斷試驗(yàn)有：

(1)TRH試驗(yàn)：正常促性腺激素細(xì)胞并無TRH受體，故給正常人注射TRH并不引起血LH和FSH水平的升高。大多數(shù)無功能腺瘤起源于促性腺激素細(xì)胞，約1/3的瘤性促性腺激素細(xì)胞含有TRH受體，它們對(duì)TRH有反應(yīng)。約40%的無功能腺瘤病人于注射TRH后血促性腺激素和(或)其亞單位水平升高。

(2)GnRH試驗(yàn)：無功能垂體腺瘤多起源于促性腺激素細(xì)胞，這些瘤性促性腺激素細(xì)胞含有GnRH受體，故對(duì)內(nèi)源性GnRH、GnRH激動(dòng)劑性類似物及GnRH拮抗劑都有反應(yīng)。正常情況下，GnRH對(duì)促性腺激素細(xì)胞的刺激作用依賴于其特征性脈沖分泌，如連續(xù)給予GnRH或長效GnRH類似物則出現(xiàn)失敏現(xiàn)象，促性腺激素分泌反而減少。無功能腺瘤不存在這種失敏現(xiàn)象，這是其特征之一。據(jù)Klibanski等(1989)報(bào)道，持續(xù)給予無功能腺瘤患者長效GnRH類似物DTrp6-Pro9-NEt-

LHRH后，血LH、FSH及α亞單位水平都升高。

6.由于無功能垂體腺瘤缺乏特異的血清激素標(biāo)志，故確診常很困難，有時(shí)需依賴手術(shù)標(biāo)本的病理檢查及免疫細(xì)胞化學(xué)檢查。

間歇性頭痛的鑒別診斷：

1、反復(fù)發(fā)作性頭痛反復(fù)發(fā)作性頭痛：頭痛是臨床上常見的癥狀之一，通常是指局限于頭顱上半部，包括眉弓、耳輪上緣和枕外隆突連線以上部位的疼痛。有反復(fù)發(fā)作性頭。

2、頑固性頭痛：頑固性頭痛：長年累月的持續(xù)性頭痛的癥狀。

3、慢性頭痛：慢性每日頭痛(chronic daily headache)簡稱CHD ，是指頭痛頻繁發(fā)作每月超過15天，每天頭痛持續(xù)4小時(shí)以上。分原發(fā)性與繼發(fā)性兩種，原發(fā)性CHD是指每月頭痛超過15天而沒有器質(zhì)性或系統(tǒng)性疾病，一項(xiàng)調(diào)查顯示美國、歐洲及亞洲總?cè)丝诘?-5%患原發(fā)性CHD，慢性緊張性頭痛(即神經(jīng)性頭痛)占CHD的首位，而到診所就診的主要是慢性血管性偏頭痛。

預(yù)防：在一些體積特別大的垂體無功能瘤，手術(shù)前有時(shí)需要做血管造影檢查，以判明腫瘤與血管之間的關(guān)系，避免在手術(shù)中損傷血管，發(fā)生意外。

治療

同其他垂體腺瘤一樣，無功能腺瘤的治療方法有：外科治療、放射治療和內(nèi)科治療。目前，仍以外科治療為首選，手術(shù)效果不佳或術(shù)后復(fù)發(fā)者可加用放射治療，腫瘤壓迫癥狀不著者可試用內(nèi)科治療，如內(nèi)科治療效果不佳仍應(yīng)采取手術(shù)治療。

1.外科治療 是否采用外科治療常取決于腫瘤的大小及臨床表現(xiàn)。對(duì)于壓迫癥狀較明顯且瘤體較大者一般推薦外科治療，成功的手術(shù)可有效地解除因腫瘤占位效應(yīng)而產(chǎn)生的一系列癥狀，而且手術(shù)標(biāo)本可做免疫細(xì)胞化學(xué)等檢查，這對(duì)明確診斷具有極為重要的意義。對(duì)于無癥狀的微腺瘤則并不推薦手術(shù)治療。一般認(rèn)為，對(duì)于存在視野缺損及神經(jīng)癥狀者應(yīng)盡早手術(shù)，以防止視交叉和腦神經(jīng)出現(xiàn)不可逆性損害。目前，多采取經(jīng)蝶術(shù)式，此種術(shù)式約可使90%的病例視野缺損獲得改善，約60%的病例視力可完全恢復(fù)。經(jīng)蝶手術(shù)最主要的并發(fā)癥是垂體功能減退。據(jù)Arafah報(bào)道，術(shù)后GH缺乏、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退及性腺功能減退的發(fā)生率分別為85%、35%、46%和65%。顯然，術(shù)后垂體功能減退的發(fā)生率顯著低于術(shù)前，說明經(jīng)蝶手術(shù)在恢復(fù)腺垂體功能方面是有效的。不過，經(jīng)蝶手術(shù)在改善GH 缺乏方面并無很好的效果，原因可能是GH細(xì)胞一經(jīng)損傷就很難恢復(fù)。

2.放射治療 手術(shù)切除不完全或術(shù)后復(fù)發(fā)者可作術(shù)后放射治療。有研究表明，術(shù)后采用放射治療者其復(fù)發(fā)率并不較術(shù)后不予放射治療者低，造成這種結(jié)果的原因可能是病例選擇上的不同。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，術(shù)后放射治療對(duì)于提高無功能腺瘤的預(yù)后具有一定的意義。Katznelson等提出，經(jīng)蝶手術(shù)后的第1年內(nèi)應(yīng)每6個(gè)月隨訪1次，以后的5年里應(yīng)每年隨訪1次，再以后每2年隨訪1次，每次隨訪應(yīng)做MRI及視野檢查，如有腫瘤生長的證據(jù)應(yīng)立即開始放射治療(或考慮再次經(jīng)蝶手術(shù))。常規(guī)放射治療的總劑量約為45Gy，每天劑量1.8Gy。放射治療主要的副作用為垂體功能減退。據(jù)Snyder等(1986)報(bào)道，放射治療4～5年后繼發(fā)性腎上腺、甲狀腺和性腺功能減退的發(fā)生率分別為62%、39%和62%。因此，放射治療后應(yīng)定期測(cè)定垂體激素及靶腺激素的水平。

3.內(nèi)科治療 無功能垂體腺瘤的內(nèi)科治療近年取得不少進(jìn)展，但仍然不能令人滿意。目前用以治療的藥物主要有生長抑素類似物和多巴胺增強(qiáng)劑，GnRH激動(dòng)劑及GnRH拮抗劑也曾試用于臨床，但因效果不佳而未能廣泛應(yīng)用。

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