TECFIDERA™(富馬酸二甲酯[dimethylfumarate])使用說明書2013年3月第一版
批準(zhǔn)日期： 2013年3月27日；公司：Biogen Idec
FDA藥物評價(jià)和研究中心神經(jīng)學(xué)產(chǎn)品部主任RussellKatz，M.D.說：“對多發(fā)性硬化癥沒有藥物提供治愈所以對于患者重要的是有各種可供選擇的治療，”“多發(fā)性硬化癥可損害運(yùn)動，感覺，和思維和對一個(gè)人的生活質(zhì)量產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響?！?/b>

http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2013/204063lbl.pdf
處方資料重點(diǎn)
這些重點(diǎn)不包括安全和有效使用TECFIDERA所需所有資料。請參閱下文為TECFIDERA的完整處方資料
TECFIDERA™(富馬酸二甲酯[dimethyl fumarate])緩釋膠囊，為口服使用
美國初始批準(zhǔn)：2013
適應(yīng)證和用途
TECFIDERA適用為有復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的治療(1)
劑量和給藥方法
（1）開始劑量：120 mg 1天2次，口服，共7天(2)
（3）吞全和完整TECFIDERA膠囊。不要擠壓，咀嚼，或?yàn)⒛z囊劑內(nèi)容無在食物上(2)
（4）有或無食物服用TECFIDERA(2)
劑型和規(guī)格
緩釋膠囊：120 mg和240 mg (3)
禁忌證
無(4)
警告和注意事項(xiàng)

TECFIDERA可能致淋巴細(xì)胞減少。開始用TECFIDERA治療前應(yīng)得到最近全細(xì)胞計(jì)數(shù).建議每年全細(xì)胞計(jì)數(shù)，和當(dāng)臨床上指示時(shí)。在嚴(yán)重感染患者考慮不給治療。(5.1，6.1)
不良反應(yīng)
最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率 ≥10%和≥2% 安慰劑)是臉紅，腹痛，腹瀉，和惡心(6.1)
報(bào)告懷疑不良反應(yīng)，聯(lián)系BiogenIdec電話1-800-456-2255或FDA電話1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
特殊人群中使用
●妊娠：根據(jù)動物數(shù)據(jù)，可能致胎兒危害(8.1)
完整處方資料
1 適應(yīng)證和用途
TECFIDERA適用為有復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥患者的治療。
2 劑量和給藥方法
2.1 給藥資料
TECFIDERA 的開始劑量是120 mg 1天2次口服。在7天后，劑量應(yīng)增加至維持劑量240 mg1天2次口服。應(yīng)全和完整吞服TECFIDERA。TECFIDERA不應(yīng)被粉碎或咀嚼和膠囊內(nèi)容物不要被灑散在食物上。TECFIDERA可有或無食物服用。與食物給予可能減少臉紅的發(fā)生率[見臨床藥理學(xué)(12.3)]。
2.2開始治療前血檢驗(yàn)
建議開始治療前得到最近的全細(xì)胞計(jì)數(shù)(CBC)(即，6個(gè)月內(nèi))以鑒定患者有預(yù)先存在低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。
3 劑型和規(guī)格
可得到TECFIDERA以硬明膠緩釋膠囊含120 mg或240 mg富馬酸二甲酯。120mg膠囊有綠色和白色體，在體上以黑墨水印有“BG-12 120 mg”。240 mg膠囊有綠帽和綠體，在體上以黑墨水印有“BG-12240 mg”。
4 禁忌證
無。
5 警告和注意事項(xiàng)
5.1 淋巴細(xì)胞減少
TECFIDERA可能減低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[見不良反應(yīng)(6.1)]。在MS安慰劑對照試驗(yàn)中，用TECFIDERA治療頭1年期間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均數(shù)減低約30%和然后保持穩(wěn)定。停止TECFIDERA后四周，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均數(shù)增加但未恢復(fù)至基線。TECFIDERA患者6%和安慰劑患者<1%經(jīng)受淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.5 × 109/L(低于正常限度0.91 ×109/L)。用TECFIDERA治療患者或安慰劑感染的發(fā)生率分別(60%相比58%)和嚴(yán)重感染(2%相比2%)相似。在淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.8 × 109/L或0.5× 109/L患者中未觀察到嚴(yán)重感染發(fā)生率增加。
開始用TECFIDERA治療前應(yīng)得到最近的全細(xì)胞計(jì)數(shù)CBC(即，6個(gè)月內(nèi))。建議每年和當(dāng)臨床上指示時(shí)進(jìn)行全細(xì)胞計(jì)數(shù)。有嚴(yán)重感染患者應(yīng)考慮不用治療直至感染(s)解決。未曾在有預(yù)先存在低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)患者中研究TECFIDERA。
5.2 臉紅
TECFIDERA可能致臉紅(如，溫?zé)?，發(fā)紅，瘙癢，和/或燒灼感覺)。在臨床試驗(yàn)中，TECFIDERA治療患者40%經(jīng)受臉紅。臉紅癥狀一般在開始TECFIDERA治療后立即開始和通常隨時(shí)間改善或解決。在經(jīng)受臉紅的大多數(shù)患者，其嚴(yán)重程度為輕或中度。為臉紅3%患者終止TECFIDERA和<1%有嚴(yán)重臉紅癥狀不危及生命但導(dǎo)致住院。與食物給予TECFIDERA可能減低臉紅的發(fā)生率。
6 不良反應(yīng)
在使用說明書其他地方描述以下重要不良反應(yīng)：淋巴細(xì)胞減少，臉紅[見警告和注意事項(xiàng)(5.1，5.2)]。
6.1臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
因?yàn)榕R床試驗(yàn)是在廣泛不同情況下進(jìn)行的，臨床試驗(yàn)觀察到不良反應(yīng)率不能與另一種藥臨床試驗(yàn)發(fā)生率直接比較而且可能不反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。
對TECFIDERA最常見不良反應(yīng)(發(fā)生率 ≥10%和超過安慰劑≥2%)是臉紅，腹痛，腹瀉，和惡心。
在安慰劑-對照試驗(yàn)中不良反應(yīng)
在兩項(xiàng)對照良好研究顯示有效性，1529例患者接受TECFIDERA有總暴露2244人-年[見臨床研究(14)]。
下表是根據(jù)來自769例用TECFIDERA 240 mg 1天2次治療患者和771例安慰劑-治療患者安全性資料展示的不良反應(yīng)。

胃腸道
TECFIDERA致GI事件(如，惡心，嘔吐，腹瀉，腹痛，和消化不良)。與安慰劑比較用TECFIDERA治療患者治療過程較早期(主要在1個(gè)月內(nèi))GI事件的發(fā)生率較高和通常隨時(shí)間減低。用TECFIDERA治療患者4%由于胃腸道事件終止和安慰劑患者小于1%。用TECFIDERA治療患者嚴(yán)重GI事件的發(fā)生率為1%。
肝轉(zhuǎn)氨酶
用TECFIDERA治療患者見到肝轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率增加，主要地在治療的頭6個(gè)月期間，和大多數(shù)患者有升高水平<3倍正常上限(ULN)。小量用TECFIDERA和安慰劑二者治療患者數(shù)發(fā)生丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶的升高至ULN的 ≥3倍和組間被平衡。無轉(zhuǎn)氨酶升高 ≥ 3倍ULN同時(shí)有總膽紅素 > 2倍ULN升高。由于肝轉(zhuǎn)氨酶升高終止為< 1%和用TECFIDERA治療患者或安慰劑相似。
嗜酸性粒細(xì)胞增多
治療的頭2個(gè)月期間見到嗜酸性計(jì)數(shù)均數(shù)的短暫增加。
在安慰劑-對照和無對照研究的不良反應(yīng)
在安慰劑-對照和無對照臨床研究中，總共2513例患者曾接受TECFIDERA和倍隨訪為期直至4年有總暴露為4603例人-年。約1162例患者曾接受用TECFIDERA治療超過2年。在無對照臨床研究TECFIDERA的不良反應(yīng)圖形與安慰劑-對照臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)一致。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠類別C
在妊娠婦女沒有適當(dāng)和對照良好研究。在動物中，當(dāng)妊娠和哺乳期間給予富馬酸二甲酯(DMF)臨床上相關(guān)劑量觀察到對子代活存，生長，性成熟，和神經(jīng)行為功能不良影響。妊娠期間只有如果潛在獲益被證明勝過對胎兒潛在風(fēng)險(xiǎn)，才應(yīng)使用TECFIDERA。
在 大鼠中在器官形成期自始至終給予口服DMF(25，100，250mg/kg/day)，在最高受試劑量觀察到胚胎胎鼠毒性(減低胎鼠體重和延遲)。這個(gè)劑量還產(chǎn)生母體毒性的證據(jù)(體重減輕)。在無-效應(yīng)劑量對富馬酸單甲酯(MMF)，主要循環(huán)代謝物的血漿暴露(AUC)，約為人中推薦人劑量時(shí)(RHD)480mg/day時(shí)暴露的3倍。在兔中器官形成期自始至終給予DMF口服(25，75，和150mg/kg/day)，在最高受試劑量觀察到胚胎死亡和母體體重減輕。在無-效應(yīng)劑量時(shí)對富馬酸單甲酯(MMF)血漿AUC約為人中RHD時(shí)的5倍。
大 鼠器官形成期和哺乳期自始至終口服給予DMF(25，100，and 250mg/kg/day)，導(dǎo)致增加致死率，持久減輕體重，延遲性成熟(雄性和雌性幼崽)，而在最高受試劑量時(shí)減低睪丸重量。所有劑量觀察到神經(jīng)行為損傷。未確定對發(fā)育毒性的無效應(yīng)劑量。最低受試劑量伴有血漿富馬酸單甲酯(MMF)AUC低于在人中在推薦劑量RHD的MMF的AUC。
妊娠注冊
有一個(gè)妊娠注冊監(jiān)視在妊娠期間暴露于TECFIDERA婦女妊娠結(jié)果。鼓勵(lì)患者報(bào)名參加通過電話1-800-456-2255。
8.3 哺乳母親
不知道此藥是否排泄在人乳汁中。因?yàn)樵S多藥物排泄在人乳汁，當(dāng)TECFIDERA被給予哺乳婦女應(yīng)謹(jǐn)慎對待。
8.4 兒童使用
尚未確定在兒童患者中的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
TECFIDERA的臨床研究未包括足夠數(shù)量年齡65和以上患者以確定他們的反應(yīng)是否與較年輕患者不同。
11 一般描述
TECFIDERA含富馬酸二甲酯[dimethyl fumarate]它也通過其化學(xué)名已知，dimethyl (E)butenedioate，(C6H8O4)。有以下結(jié)構(gòu)：


富馬酸二甲酯是白色至灰白色粉高度溶于水分子質(zhì)量144.13。
為 口服給藥TECFIDERA以硬明膠緩釋膠囊提供，含120 mg或240mg富馬酸二甲酯由以下無活性成分組成：微晶纖維素，硅化微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，滑石，硅膠二氧化硅，硬脂酸鎂，檸檬酸三乙酯，甲基丙烯酸共聚物-型A，甲基丙烯酸共聚物分散液，二甲基硅油(30%乳膠)，月桂基硫酸鈉，和聚山梨醇80。膠囊殼，印用黑墨水，含以下無活性成分：明膠，二氧化鈦，F(xiàn)D&C 藍(lán)1；亮藍(lán) FCF，鐵黃氧化物和黑鐵氧化物。
12 臨床藥理學(xué)
12.1 作用機(jī)制
不知道富馬酸二甲酯(DMF)在多發(fā)性硬化癥中發(fā)揮其治療作用的機(jī)制。DMF和代謝物，富馬酸單甲酯(MMF)，曾顯示在動物和人中在體外和在體內(nèi)激活核因子[Nuclearfactor](紅系衍生2)-樣2(Nrf2)通路。Nrf2通路涉及對氧化應(yīng)激細(xì)胞反應(yīng)。富馬酸單甲酯曾被鑒定在體外為煙酸受體激動劑。
12.2 藥效動力學(xué)
延長QT間隔潛能
在健康受試者中進(jìn)行一項(xiàng)安慰劑對照徹底QT研究，沒有證據(jù)表明富馬酸二甲酯致QT間隔臨床意義的延長(即，對最大的安慰劑-校正的，基線-校正的QTc90%可信區(qū)間的上限低于10ms)。
12.3藥代動力學(xué)
口服給予TECFIDERA后，富馬酸二甲酯被酯酶迅速進(jìn)行體循環(huán)前水解和被轉(zhuǎn)化為其活性代謝物，富馬酸單甲酯(MMF)。口服給予TECFIDERA后血漿中不能定量到富馬酸二甲酯。因此所有與TECFIDERA相關(guān)的藥代動力學(xué)分析是用血漿富馬酸單甲酯(MMF)濃度進(jìn)行的。
在有多發(fā)性硬化癥受試者和健康志愿者中得到藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
吸收
富 馬酸單甲酯(MMF)的中位達(dá)峰時(shí)間Tmax是2-2.5小時(shí)。血漿峰濃度(Cmax)和總暴露(AUC)增加約在被研究的劑量范圍(120 mg至360 mg)與劑量成正比例。在MS患者中與食物給予TECFIDERA 240 mg1天2次后，富馬酸單甲酯(MMF)的均數(shù)Cmax為1.87 mg/L和AUC為8.21 mg.hr/L。
一個(gè)高脂肪，高熱量餐不影響富馬酸單甲酯(MMF)的AUC但其Cmax減低40%。達(dá)峰時(shí)間Tmax被延后從2.0小時(shí)至5.5小時(shí)，在這項(xiàng)研究中，在進(jìn)食狀態(tài)臉紅的發(fā)生率被減少約25%。
分布
健康受試者中富馬酸單甲酯(MMF)的表觀分布容積變動在53和73L間。富馬酸單甲酯(MMF)的人血漿蛋白結(jié)合是27-45%和不依賴于濃度。
代謝
在人中，在富馬酸二甲酯到達(dá)循環(huán)前，富馬酸二甲酯被胃腸道，血液和組織無處不在的酯酶廣泛代謝。富馬酸單甲酯(MMF)通過三羧酸(TCA)循環(huán)發(fā)生進(jìn)一步代謝，不涉及到細(xì)胞色素P450 (CYP) 系統(tǒng)。富馬酸單甲酯(MMF)，富馬酸和檸檬酸，和葡萄糖是血漿中主要代謝物。
消除
呼出CO2的主要途徑消除，約占TECFIDERA劑量的60%。腎和糞消除是次要消除途徑，分別占劑量的16%和1%。尿中存在痕量未變化富馬酸單甲酯(MMF)。
富馬酸單甲酯(MMF)的末端半衰期是約1小時(shí)和在大多數(shù)個(gè)體中在24小時(shí)不存在循環(huán)富馬酸單甲酯(MMF)。在多劑量TECFIDERA后不發(fā)生富馬酸單甲酯(MMF)的積蓄。
特殊人群
無需對體重，性別，和年齡調(diào)整劑量。
在肝或腎受損受試者中未曾進(jìn)行研究。但是，預(yù)計(jì)兩種情況都不影響對富馬酸單甲酯(MMF)暴露和因此無需調(diào)整劑量。
藥物相互作用研究
在 體外CYP 抑制作用和誘導(dǎo)作用研究，或在P-糖蛋白研究未鑒定到與富馬酸二甲酯或富馬酸單甲酯(MMF)潛在藥物相互作用。單劑量的干擾素β-1a或醋酸格拉替雷[glatirameracetate]均不改變富馬酸單甲酯(MMF)的藥代動力學(xué)。阿司匹林[Aspirin]，當(dāng)在TECFIDERA前30分鐘給予，不改變富馬酸單甲酯(MMF)的藥代動力學(xué)。
13 非臨床毒理學(xué)
13.1 癌發(fā)生，突變發(fā)生，生育能力受損
癌發(fā)生
在 小鼠和大鼠中進(jìn)行富馬酸二甲酯(DMF)的致癌性研究。在小鼠中，口服給予DMF (25，75，200，和400mg/kg/day)直至2年導(dǎo)致在非腺體胃部分(前胃)和腎臟腫瘤增加：鱗狀細(xì)胞癌和雄性和雌性在200和400mg/kg/day時(shí)前胃的導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤；在雄性和雌性400 mg/kg/day時(shí)前胃平滑肌肉瘤；在雄性200和400 mg/kg/day時(shí)腎小管腺瘤和癌；和在雌性400mg/kg/day時(shí)腎小管腺瘤。在小鼠不伴隨腫瘤最高劑量為(75mg/kg/day)，血漿富馬酸單甲酯(MMF)暴露(AUC)相似于人中在推薦人用劑量(RHD) 480 mg/day。
在大鼠中，口服給 予DMF (25，50，100，和150mg/kg/day)直至2年，在雄性和雌性所有受試劑量導(dǎo)致前胃鱗狀細(xì)胞癌和導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤增加和在100和150 mg/kg/day劑量in 睪丸間質(zhì)(Leydig)細(xì)胞腺瘤。在最低受試劑量血漿富馬酸單甲酯(MMF) AUC是低于人中在推薦人用劑量RHD。
突變發(fā)生
在體外細(xì)菌回復(fù)突變(Ames)試驗(yàn)中富馬酸二甲酯(DMF)和富馬酸單甲酯(MMF)不是致突變劑。.在體外外周血淋巴細(xì)胞在缺乏代謝活化時(shí)染色體畸變試驗(yàn)DMF和富馬酸單甲酯(MMF)是致染色體斷裂。大鼠體內(nèi)微核試驗(yàn)DMF不是致畸劑。
生育能力受損
在雄性大鼠中交配期前和自始至終，口服給予DMF (75，250，和375mg/kg/day)對生育能力沒有影響；但是，在中和高劑量觀察到不-活動精子增加。對精子無不良作用劑量在體表面積(mg/m2)基礎(chǔ)對相似于推薦人劑量(RHD)480 mg/day。
在雌性大鼠中，在交配前和期間口服給予DMF(20，100，和 250mg/kg/day)并繼續(xù)至懷孕第7天致動情周期破壞和在最高受試劑量胚胎死亡增加。不伴有不良效應(yīng)的最高劑量(100mg/kg/day)在mg/m2基礎(chǔ)是人RHD兩倍。
在小鼠，大鼠，和犬在DMF的亞慢性和大鼠中慢性口服毒性研究評價(jià)四種富馬酸酯(包括DMF)，在臨床相關(guān)劑量觀察到睪丸毒性(生發(fā)上皮變性，萎縮，精子減少癥，和/或增生)。
13.2動物毒理學(xué)和/或藥理學(xué)
在小鼠，大鼠，犬，和猴中重復(fù)口服給予富馬酸二甲酯(DMF)觀察到腎毒性。在所有物種觀察到腎小管上皮細(xì)胞再生，提示腎小管上皮細(xì)胞損傷。大鼠給藥至2年觀察到腎小管增生。在犬和猴在劑量高于5 mg/kg/day觀察到皮質(zhì)萎縮和小腸纖維化。在猴中，最高測試劑量(75mg/kg/day)伴有單細(xì)胞壞死和多灶性和彌漫性小腸纖維化，表明腎組織和功能的不可逆損失。在犬和猴中， 5 mg/kg/day劑量伴血漿富馬酸單甲酯(MMF)暴露低于或相似于在人中在推薦人劑量時(shí)(RHD)暴露。
在小鼠口服給予DMF在劑量75mg/kg/day以上，一個(gè)劑量伴血漿富馬酸單甲酯(MMF)暴露(AUC)相似于在人中在RHD時(shí)暴露直至2年后觀察到視網(wǎng)膜變性發(fā)生率和的嚴(yán)重程度劑量相關(guān)增加。
14 臨床研究
在有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(RRMS)患者中兩項(xiàng)研究(研究1和2)評價(jià)服用TECFIDERA或1天2或3次，證實(shí)TECFIDERA的療效和安全性。TECFIDERA的開始劑量對頭7天為120 mg 1天2或3次，接著增加至240 mg1天2或3次。兩項(xiàng)研究包括試驗(yàn)前1年曾經(jīng)受至少1次復(fù)發(fā)或隨機(jī)化6周內(nèi)大腦核磁共振影像(MRI)掃描證實(shí)至少1個(gè)釓增強(qiáng)(Gd+)病變患者。還評估擴(kuò)張殘疾狀態(tài)計(jì)分(EDSS)而患者能有計(jì)分范圍0至5。在基線時(shí)，每3個(gè)月，和懷疑復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行神經(jīng)學(xué)評價(jià)。在基線時(shí)，6個(gè)月，和1和2年在患者子組(研究1為44%和研究2為48%)進(jìn)行MRI評價(jià)。
研究1：復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥安慰劑-對照試驗(yàn)
研究1是在1234例有復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者中一項(xiàng)2-年隨機(jī)化，雙盲，安慰劑-對照研究。主要終點(diǎn)是在2年時(shí)復(fù)發(fā)患者的比例。在2年時(shí)另外終點(diǎn)包括新或新增大T2高信號病變數(shù)，新T1低信號病變數(shù)，Gd+病變數(shù)，年復(fù)發(fā)率(ARR)，和至確認(rèn)的殘疾進(jìn)展時(shí)間。確認(rèn)的殘疾進(jìn)展被定義為從基線EDSS至少增加1點(diǎn)(對基線EDSS為0的患者增加1.5點(diǎn))持續(xù)12周?；颊弑浑S機(jī)化接受TECFIDERA 240 mg 1天2次(n=410)，TECFIDERA 240 mg1天3次(n=416)，或安慰劑(n=408)達(dá)2年。中位年齡39歲，自診斷中位時(shí)間為4年，而在基線時(shí)中位EDSS計(jì)分為2。用研究藥物對治療組中位時(shí)間為96周。對被賦予TECFIDERA 240 mg 1天2次患者，用研究藥物完成96周每治療組患者的百分率為69%， 對被賦予TECFIDERA 240mg 1天3次患者為69%而對被賦予安慰劑組患者為65%。
TECFIDERA對所有上述終點(diǎn)都有統(tǒng)計(jì)顯著影響和240 mg每天3次給藥未顯示超出TECFIDERA 240mg每天2次給藥的增加獲益。表2和圖1顯示本研究(240 mg 1天2次相比安慰劑)的結(jié)果。