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熱休克蛋白gp96:腫瘤預(yù)防性疫苗
也許我們沒(méi)有意識(shí)到許多所謂健康人體內(nèi)都存在正處于癌變的微小腫瘤，例如從意外死亡的40-50歲健康婦女尸檢中發(fā)現(xiàn)大約有1/3的婦女乳腺中有微小原位腫瘤，在男性前列腺也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象，多數(shù)年齡在50-70歲人的甲狀腺活檢也都能發(fā)現(xiàn)原位腫瘤，這些人中的絕大多數(shù)人并不會(huì)患腫瘤。此外，在部分乳腺癌患者治愈20-30年后血液中仍可檢測(cè)到循環(huán)腫瘤細(xì)胞，稱(chēng)作腫瘤休眠。大多數(shù)人體內(nèi)存在癌變細(xì)胞但并不發(fā)病，這很大程度上取決于人體內(nèi)的T細(xì)胞免疫監(jiān)控和免疫清除，免疫系統(tǒng)會(huì)及時(shí)清除這些癌前突變細(xì)胞從而使機(jī)體免受腫瘤的侵害。腫瘤發(fā)生是經(jīng)過(guò)許多年癌前細(xì)胞自身變異的積累以及與所處微環(huán)境之間復(fù)雜相互作用，特別是與免疫系統(tǒng)互作的結(jié)果，免疫監(jiān)控能力低下或失效是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的直接外在原因。
疫苗接種已經(jīng)使人類(lèi)成功有效地預(yù)防多種傳染病，那么腫瘤是否可通過(guò)疫苗接種預(yù)防呢？孟頌東課題組的趙報(bào)和王彥中等人的研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于胎盤(pán)的熱休克蛋白gp96攜帶多種胚胎抗原，而這些癌胚抗原與腫瘤抗原有驚人的相似性，用從小鼠和大鼠胎盤(pán)中純化的gp96-抗原復(fù)合物免疫小鼠和大鼠后可激活腫瘤特異性T細(xì)胞和記憶性Ｔ細(xì)胞，并有效預(yù)防乳腺癌、黑色素瘤的發(fā)生，而從人胎盤(pán)中純化的gp96同樣攜帶多種T細(xì)胞表位抗原，包括HER2和MUC1等典型的腫瘤抗原，研究表明HER2、MUC1、uPAR等基因的活化和表達(dá)直接促進(jìn)處于靜息期的休眠腫瘤細(xì)胞脫離休眠進(jìn)入活躍的分裂期從而生長(zhǎng)成為致命的腫瘤，提示胎盤(pán)gp96可作為新型廣譜的腫瘤預(yù)防性疫苗。
熱休克蛋白gp96作為腫瘤預(yù)防性疫苗具有的優(yōu)勢(shì)包括：gp96作為分子伴侶蛋白可結(jié)合細(xì)胞中的抗原肽庫(kù)，并將結(jié)合的抗原通過(guò)交叉呈遞給MHCI類(lèi)分子從而直接激活特異性殺傷T細(xì)胞，而殺傷性T細(xì)胞在控制腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用；原癌／胚胎基因的重新活化與表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞癌變的重要原因，通過(guò)質(zhì)譜分析鑒定發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)gp96結(jié)合至少幾十種原癌基因抗原/胚胎抗原，應(yīng)用胎盤(pán)gp96免疫后可活化多種原癌／胚胎蛋白特異性Ｔ細(xì)胞，有效監(jiān)控和清除腫瘤發(fā)生早期這些癌變的細(xì)胞，從而從最初期抑制腫瘤的發(fā)生；胎盤(pán)gp96結(jié)合至少數(shù)十種原癌基因和胚胎基因抗原，并可能結(jié)合目前未知的有效腫瘤抗原，是理想的多價(jià)抗原疫苗，理論上可預(yù)防多種腫瘤的發(fā)生；來(lái)源于患者腫瘤組織的gp96腫瘤自體疫苗在歐美國(guó)家已經(jīng)臨床用于多種腫瘤的治療，從未出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)和自身免疫疾病，安全性高；胎盤(pán)很容易獲得，胎盤(pán)gp96制備不存在問(wèn)題。
由于人壽命延長(zhǎng)、生活方式改變（如飲食、運(yùn)動(dòng)、抽煙等）、工作和生活壓力、慢性感染（炎癥）以及環(huán)境污染等復(fù)雜因素在我國(guó)和國(guó)際上腫瘤的發(fā)病率均逐年上升，目前應(yīng)對(duì)腫瘤的措施是各種檢測(cè)和治療手段，而人類(lèi)在應(yīng)對(duì)傳染病的經(jīng)驗(yàn)告訴我們疫苗預(yù)防是最有效、最經(jīng)濟(jì)的手段，一旦被病毒感染并慢性化（如慢性乙肝和艾滋病毒感染）則很難根治，原因很簡(jiǎn)單，我們的機(jī)體很容易清除最初侵入的少量病毒，而一旦病毒成功感染并大量復(fù)制則導(dǎo)致Ｔ細(xì)胞耗竭和免疫耐受，同樣對(duì)于腫瘤患者來(lái)說(shuō)一旦通過(guò)影像學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)臨床可見(jiàn)的腫瘤時(shí)多數(shù)患者體內(nèi)已經(jīng)存在天文數(shù)字的腫瘤細(xì)胞并可能已經(jīng)擴(kuò)散，免疫功能已經(jīng)受損的Ｔ細(xì)胞已經(jīng)很難清除這些數(shù)量巨大且惡性程度高的腫瘤細(xì)胞，這也是目前腫瘤免疫治療只有中等療效的根本原因。應(yīng)對(duì)腫瘤可 以借鑒應(yīng)對(duì)傳染病的成功經(jīng)驗(yàn)，研究可用于健康人群的腫瘤預(yù)防性疫苗，活化腫瘤特異性Ｔ細(xì)胞和記憶性Ｔ細(xì)胞，在腫瘤發(fā)生初期體內(nèi)只存在少量異常變異的細(xì)胞時(shí)通過(guò)免疫功能健全的Ｔ細(xì)胞免疫監(jiān)控加以清除，從而降低腫瘤的發(fā)生率，尤其是對(duì)于高危人群（如乙肝感染的肝癌高發(fā)人群，45歲以上的婦女乳腺癌高發(fā)人群，以及基因變異導(dǎo)致的家族性癌癥高發(fā)人群等）。
如果說(shuō)臨床檢測(cè)揭示我們大多數(shù)健康人群體內(nèi)至少在某個(gè)時(shí)期都可能存在微小原位腫瘤或休眠腫瘤細(xì)胞，那么腫瘤研究的一個(gè)重要目標(biāo)是通過(guò)免疫干預(yù)阻止由于免疫監(jiān)視功能失調(diào)而導(dǎo)致的由原本無(wú)害的微小原位腫瘤生長(zhǎng)成有臨床癥狀的癌癥。也許有一天，腫瘤發(fā)生是一種可控的疾病，健康人群通過(guò)免疫接種可有效降低腫瘤的發(fā)生。腫瘤預(yù)防符合我們國(guó)家倡導(dǎo)的普惠醫(yī)學(xué)的理念，分享一個(gè)癌癥低發(fā)病的世界是我們追求的目標(biāo)。
上述研究已經(jīng)在線發(fā)表在“ScientificReports”（3：1947，DOI：10.1038/srep01947）（http://www.nature.com/srep/2013/130606/srep01947/full/srep01947.html#affil-auth）。
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