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特發(fā)性肺 (間質(zhì))纖維化診斷和治療指南 (草案 )

中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會

　　彌漫性間質(zhì)性肺疾病 (ILD)是以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和間質(zhì)纖維化為主要病理特征的一大組疾病 ,特發(fā)性肺纖維化 ( IPF)是其常見類型。多年來 ,對 IPF概念的理解一直存在著差異。隨著高分辨CT(HRCT)和支氣管肺泡灌洗液 (BALF)檢測等實(shí)驗(yàn)室技術(shù)的臨床應(yīng)用 ,特別是胸腔鏡和開胸肺活檢的開展,使本病從病理組織學(xué)上有了明確認(rèn)識。為規(guī)范本病的診斷和治療 ,特制定本指南 (草案 )如下。

概念

IPF 是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病,主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。UIP 不同于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)的其它類型,如特發(fā)性脫屑性間質(zhì)性肺炎/ 呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(DIP/ RBILD)、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP) 和急性間質(zhì)性肺炎(AIP) 。

診斷要點(diǎn)

一、臨床表現(xiàn)

1. 發(fā)病年齡多在中年以上,男∶女≈2∶1,兒童罕見。

2.起病隱襲,主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難,活動后明顯。

3.本病少有肺外器官受累,但可出現(xiàn)全身癥狀,如疲倦、關(guān)節(jié)痛及體重下降等,發(fā)熱少見。

4. 50 %左右的患者出現(xiàn)杵狀指(趾),多數(shù)患者雙肺下部可聞及velcro 音。

5.晚期出現(xiàn)發(fā)紺,偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全等。

二、X線胸片(高千伏攝片)

1.常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小。隨著病情進(jìn)展,可出現(xiàn)直徑多在3～15 mm 大小的多發(fā)性囊狀透光影(蜂窩肺)。

2.病變分布:多為雙側(cè)彌漫性,相對對稱,單側(cè)分布少見。病變多分布于基底部、周邊部或胸膜下區(qū)。

3. 少數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時(shí),X線胸片可無異常改變。

三、HRCT

1.HRCT掃描有助于評估肺周邊部、膈肌部、縱隔和支氣管2血管束周圍的異常改變,對IPF的診斷有重要價(jià)值。

2.可見次小葉細(xì)微結(jié)構(gòu)改變,如線狀、網(wǎng)狀、磨玻璃狀陰影。

3.病變多見于中下肺野周邊部,常表現(xiàn)為網(wǎng)狀和蜂窩肺,亦可見新月型影、胸膜下線狀影和極少量磨玻璃影。多數(shù)患者上述影像混合存在。在纖維化嚴(yán)重區(qū)域常有牽引性支氣管和細(xì)支氣管擴(kuò)張,和(或)胸膜下蜂窩肺樣改變。

四、肺功能檢查

1.典型肺功能改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K,表支氣管炎伴間質(zhì)性肺病(DIP/RBILD)、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)和急性間質(zhì)性肺炎(AIP)。

診斷要點(diǎn)

一、臨床表現(xiàn)

1.發(fā)病年齡多在中年以上 ,男∶女≈ 2∶1,兒童罕見。

2.起病隱襲 ,主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困

難 ,活動后明顯。

3.本病少有肺外器官受累 ,但可出現(xiàn)全身癥狀 ,如疲倦、關(guān)節(jié)痛及體重下降等,發(fā)熱少見。

4.50 %左右的患者出現(xiàn)杵狀指 (趾),多數(shù)患者雙肺下部可聞及velcro音。

5.晚期出現(xiàn)發(fā)紺,偶可發(fā)生肺動脈高壓、肺心病和右心功能不全等。

二、 X線胸片 (高千伏攝片 )

1.常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小。隨著病情進(jìn)展 ,可出現(xiàn)直徑多在 3～15mm大小的多發(fā)性囊狀透光影 (蜂窩肺 )。

2.病變分布 :多為雙側(cè)彌漫性 ,相對對稱,單側(cè)分布少見。病變多分布于基底部、周邊部或胸膜下區(qū)。

3.少數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時(shí) ,X線胸片可無異常改現(xiàn)為肺總量 ( TLC)、功能殘氣量 (FRC)和殘氣量 (RV)下降。一秒鐘用力呼氣容積 /用力肺活量 (FEV1/ FVC)正常或增加。

2.單次呼吸法一氧化碳彌散 (DLCO)降低 ,即在通氣功能和肺容積正常時(shí),DLCO也可降低。

3.通氣 /血流比例失調(diào) ,PaO2、PaCO2下降 ,肺泡氣動脈血氧分壓差 [P(A2a) O2 ]增大。

五、BALF檢查

1. BALF檢測的意義在于縮小 ILD診斷范圍即排除其它肺疾病(如腫瘤、感染、嗜酸粒細(xì)胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等 )。但對診斷 IPF價(jià)值有限。

2. IPF患者的 BALF中中性粒細(xì)胞 ( PMN)數(shù)增加 ,占細(xì)胞總數(shù) 5%以上,晚期部分患者同時(shí)出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增加。

六、血液檢查

1. IPF的血液檢查結(jié)果缺乏特異性。

2.可見紅細(xì)胞沉降率增快 ,丙種球蛋白、乳酸脫氫酶(LDH)水平升高。

3.出現(xiàn)某些抗體陽性或滴度增高 ,如抗核抗體 (ANA)和類風(fēng)濕因子(RF)等可呈弱陽性反應(yīng)。

七、組織病理學(xué)改變

1.開胸 /胸腔鏡肺活檢的組織病理學(xué)呈 UIP改變。

2.病變分布不均勻 ,以下肺為重,胸膜下、周邊部小葉間隔周圍的纖維化常見。

3.低倍顯微鏡下呈“輕重不一 ,新老并存”的特點(diǎn) ,即病變時(shí)相不均一,在廣泛纖維化和蜂窩肺組織中?；祀s炎性細(xì)胞浸潤和肺泡間隔增厚等早期病變或正常肺組織。

4.肺纖維化區(qū)主要由致密膠原組織和增殖的成

纖維細(xì)胞構(gòu)成。成纖維細(xì)胞局灶性增殖構(gòu)成所謂的“成纖維細(xì)胞灶”。蜂窩肺部分由囊性纖維氣腔構(gòu)成 ,常常內(nèi)襯以細(xì)支氣管上皮。另外,在纖維化和蜂窩肺部位可見平滑肌細(xì)胞增生。

5.排除其它已知原因的 ILD和其它類型的 IIP。

診斷標(biāo)準(zhǔn)

診斷 IPF標(biāo)準(zhǔn)可分為有外科 (開胸 /胸腔鏡)肺活檢資料和無外科肺活檢資料。

環(huán)境因素和風(fēng)濕性疾病等所致的肺纖維化。

一、有外科肺活檢資料

1.肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP特點(diǎn)。

2.除外其它已知病因所致的間質(zhì)性肺疾病,如

藥物、氣體交換障礙。表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和,肺功能異常3.(或)

4.胸片和HRCT可見典型的異常影像。

二、無外科肺活檢資料(臨床診斷)

缺乏肺活檢資料原則上不能確診IPF,但如患者免疫功能正常,且符合以下所有的主要診斷條件和至少3/ 4的次要診斷條件,可臨床診斷IPF。

1.主要診斷條件: (1)除外已知原因的ILD,如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病等; (2)肺功能表現(xiàn)異常,包括限制性通氣功能障礙(VC減少,而FEV1/FVC正?；蛟黾?和(或)氣體交換障礙[靜態(tài)/運(yùn)動時(shí)P(A2a) O2增加或DLCO降低] ;(3)胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變,晚期出現(xiàn)蜂窩肺,可伴有極少量磨玻璃影;(4)經(jīng)支氣管肺活檢(TBLB)或BALF檢查不支持其它疾病的診斷。

2.次要診斷條件: (1)年齡> 50歲;(2)隱匿起病或無明確原因進(jìn)行性呼吸困難; (3)病程≥3個(gè)月; (4)雙肺聽診可聞及吸氣性velcro音。

鑒別診斷IPF除了與其它原因引起的ILD相鑒別外,還需要與其它類型的IIP相鑒別。IPF占所有IIP的60%以上,NSIP次之,而DIP/RBILD和AIP相對少見。均勻分布,時(shí)相一致UIP比。當(dāng)AM聚積以細(xì)支氣管周圍氣腔為主,而遠(yuǎn)端氣腔不受累時(shí),這一病理便稱為RBILD。

把 UIP與其它類型 IIP區(qū)別開來至關(guān)重要,因其治療和預(yù)后有很大區(qū)別。

一、DIP/ RBILD

1. DIP :男性多發(fā) ,絕大多數(shù)為吸煙者。起病隱襲、干咳,進(jìn)行性呼吸困難。半數(shù)患者有杵狀指 (趾)。實(shí)驗(yàn)室檢查無特殊 ,肺功能呈限制性通氣功能障礙 ,彌散功能降低 ,但不如 IPF/UIP顯著。影像學(xué)上早期出現(xiàn)雙肺磨玻璃樣改變 ,后期也出現(xiàn)線狀、網(wǎng)狀、結(jié)節(jié)狀間質(zhì)影像。與 UIP不同的是 DIP通常不出現(xiàn)蜂窩樣改變。RBILD :臨床表現(xiàn)同 DIP。杵狀指 (趾)相對少見。影像學(xué)上 2/ 3患者 HRCT出現(xiàn)網(wǎng)狀-結(jié)節(jié)影,未見磨玻璃影。

2. DIP顯著的病理學(xué)改變是肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞 (AM)均勻分布,見散在多核巨細(xì)胞。與此相伴的是輕、中度肺泡間隔增厚 與,伴少量炎性細(xì)胞浸潤,無明顯的纖維化和成纖維細(xì)胞灶。在低倍鏡下病變

3.多數(shù)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。

二、 AIP

1. AIP原因不明 ,起病急劇 ,臨床表現(xiàn)為咳嗽、嚴(yán)重呼吸困難,繼之很快進(jìn)入呼吸衰竭。多數(shù)病例發(fā)病前有 “感冒”樣癥狀,半數(shù)以上患者有發(fā)熱。肺部影像學(xué)檢查表現(xiàn)為雙側(cè)彌漫性網(wǎng)狀、細(xì)結(jié)節(jié)及磨玻璃樣陰影。急驟進(jìn)展可融合成斑片乃至實(shí)變影。

2.病理表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷 (DAD)機(jī)化期改變。

3. AIP預(yù)后不良 ,死亡率極高 ,生存期很短 ,多在1～2個(gè)月內(nèi)死亡。

三、 NSIP

1.可發(fā)生于任何年齡 ,男性多于女性 ,主要臨床表現(xiàn)為咳嗽、氣短,少數(shù)患者有發(fā)熱。

2.影像學(xué)上表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤影 ,雙肺斑片磨玻璃陰影是本病CT特征性所見。

3.病理改變?yōu)榉闻荼诿黠@增厚 ,呈不同程度的炎癥和纖維化 ,病變時(shí)相一致 ,但缺乏UIP、DIP或 AIP的特異性改變。肺泡結(jié)構(gòu)破壞較輕 ,肺泡間隔內(nèi)由淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞混合構(gòu)成的慢性炎癥細(xì)胞浸潤是NSIP的特點(diǎn)。

4.本病對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)好 ,預(yù)后良好。IPF的藥物治療

一、推薦的藥物和劑量

迄今,對肺纖維化尚沒有一種令人滿意的治療方法。臨床較常用的藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑/細(xì)胞毒藥物和抗纖維化制劑。上述藥物可以單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用 ,其使用劑量和療程應(yīng)視患者的具體情況制定。推薦治療方案為:糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤 ,具體方法如下 (供參考 )。

1.糖皮質(zhì)激素 :潑尼松或其它等效劑量的糖皮質(zhì)激素 ,每天 0.5 mg/kg(理想體重 ,以下同 )口服 4周 ;然后每天 0.25 mg/kg,口服 8周 ;繼之減量至每天 0. 125 mg/ kg或0.25 mg/kg隔天 1次口服。

2.環(huán)磷酰胺 :按每天 2 mg/ kg給藥。開始劑量可為每天 25～50 mg口服,每 7～14天增加 25 mg,直至最大量 150 mg/ d。

3.硫唑嘌呤 :按每天 2～3 mg/ kg給藥。開始劑量為 25～50mg/d,之后每 7～14天增加 25 mg,直至最大量 150 mg/ d。

二、療程與療效判定

1.療程:(1)一般治療3個(gè)月后觀察療效,如果患者耐受好,未出現(xiàn)并發(fā)癥和副作用,可繼續(xù)治療至少6個(gè)月以上。(2)已治療合用其它藥物應(yīng)停止治療或改用、個(gè)月以上者6,若病情惡化,;若病情穩(wěn)定或改善,應(yīng)維持原有治療。一般多主張聯(lián)合用藥。(3)已治療12個(gè)月以上者若病情惡化,應(yīng)停止治療或改用、合用其它藥物治療;若病情穩(wěn)定或改善,也應(yīng)維持原有治療。(4)治療滿18個(gè)月以上的患者,繼續(xù)治療應(yīng)個(gè)體化。

2.療效判定:(1)反應(yīng)良好或改善:①癥狀減輕,活動能力增強(qiáng)。②X線胸片或HRCT異常影像減少。③肺功能表現(xiàn)TLC、VC、DLCO、PaO2較長時(shí)間保持穩(wěn)定。以下數(shù)據(jù)供參考:TLC或VC增加≥10 % ,或至少增加≥200 ml ;DLCO增加≥15 %或至少增加3 ml·min21 ·mm Hg21 ;SaO2增加> 4 % ;心肺運(yùn)動試驗(yàn)中PaO2增加≥4 mm Hg(具有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上者認(rèn)為肺生理功能改善)。(2)反應(yīng)差或治療失敗:①癥狀加重,特別是呼吸困難和咳嗽。②X線胸片或HRCT上異常影像增多,特別是出現(xiàn)了蜂窩肺或肺動脈高壓跡象。③肺功能惡化。以下數(shù)據(jù)供參考:TLC或VC下降≥10%或下降≥200 ml ;DLCO下降≥15 %或至少下降≥3 ml·min21 ·mm Hg -1 ;SaO2下降≥4 %,或運(yùn)動試驗(yàn)中P(A2a) O2增加≥4 mm Hg (具有2項(xiàng)或2項(xiàng)以上者認(rèn)為肺功能惡化)。

三、療效尚不能肯定,正處于研究觀察階段的藥物

1.N2乙酰半胱氨酸(NAC)和超氧化物歧化酶(SOD)能清除體內(nèi)氧自由基,作為抗氧化劑用于肺

2.γ干擾素、甲苯吡啶酮、前列腺素E2以及轉(zhuǎn)化生長因子等細(xì)胞因子拮抗劑,對膠原合成有抑制作用。NAC推薦大劑量(1.8 g/ d)口服。

3.紅霉素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)功能 ,對肺纖維化治療作用是通過抑制PMN功能來實(shí)現(xiàn)的。主張小劑量 (0.25 g/d)長期口服。

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