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人類應用免疫的方法防治傳染病的實踐有著久遠的歷史。用人痘接種預防天花的方法,至少在10世紀以前，已在我國民間流行。人痘接種術從17世紀開始東傳日本，西經(jīng)印度、土耳其、俄羅斯傳向歐洲，并在這些國家民間使用。毫無疑問，人痘接種術對1798年琴納(Jenner)發(fā)明牛痘苗起到了重要的啟示作用。經(jīng)過了200年的努力，由于牛痘苗的使用，天花逐漸被控制。1980年WHO正式宣布，全球根除了天花。這是人類歷史上第一次用人工免疫的方法消滅的第一個傳染病，無疑是醫(yī)學史上最偉大的成就之一。
19世紀中葉以后由于巴斯德（Pastuer）柯霍（Koch）在微生物學上的杰出工作，闡明了傳染病的病原學基礎。1880年代，人工主動免疫和人工被動免疫的方法相繼建立，將免疫接種法由單一防治天花，推進到多種傳染病的防治；1890年代的10多年間，由于抗體的發(fā)現(xiàn)，建立了診斷傳染病的沉淀反應、凝集反應和補體結(jié)合反應三大血清學技術。這些免疫學研究成果都有效地推動了對傳染病的預防、診斷和治療，對當時醫(yī)學的發(fā)展起到了重要的推動作用。從中國人痘接種預防天花，到20世紀60年代末的大約一千多年的時間，免疫學的生理基礎是不知道的（即不知道執(zhí)行免疫功能的免疫系統(tǒng)是什么），它只是一種應用技術，其特點是經(jīng)驗操作和黑箱（blackbox）機制。在學科上只是微生物學的一個分支，因此可以稱之為免疫學的經(jīng)驗時期。
從40年代中期到60年代末這二十多年間，是免疫學從理論框架到實驗研究都發(fā)生劇烈變動的時期。六十年代，由于胸腺功能的發(fā)現(xiàn)，淋巴細胞功能的確認，以及抗體四肽鏈結(jié)構(gòu)及功能區(qū)(domain)結(jié)構(gòu)的闡明，從器官、細胞和分子水平確定了免疫系統(tǒng)的存。而在免疫學理論上，克隆選擇學說也已經(jīng)穩(wěn)固地確定了它在新免疫學中的地位。免疫學的這些實驗研究突破和理論進展，揭開了現(xiàn)代免疫學的序幕。1971年，第一屆國際免疫學大會在美國華盛頓召開，并成立了國際免疫學會聯(lián)合會（IUIS），這標志著免疫學已成為一門獨立的學科，免疫學進入了現(xiàn)代免疫學時期。在此后的三十年中，免疫學的研究不斷取得突破，在前所未有的廣度和深度上影響了現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的進程。這種影響至今仍在繼續(xù)。近半個世記來，免疫學研究的進展有以下幾個標志性的特點：
一， 對免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能關系的認識不斷深入
1. 淋巴細胞的高度不均一性。淋巴細胞是免疫系統(tǒng)功能的主要承擔者。60年代由于胸腺功能的發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)認識到淋巴細胞可以分為T、B細胞兩大亞類。隨后又發(fā)現(xiàn)T細胞的二個功能上不同的個亞群，即TH和Tc/Ts細胞。80年代末，莫斯曼（Mosmann）的研究又證明了TH細胞還可以根據(jù)它們產(chǎn)生的細胞因子不同而分為TH1和TH2二個亞類。此后的研究又發(fā)現(xiàn)一些不具有抗原特異識別功能的的淋巴細胞，如NK、K細胞等。80年代末，對T、B細胞.活化過程的深入研究，提出了抗原呈遞細胞的概念，并由此發(fā)現(xiàn)了激發(fā)免疫應荅的關鍵細肥，樹突狀細胞（Dentriticcell, DC）。此后，對DC功能的研究迅速成為免疫學研究的熱點。
2. 淋巴細胞活化過程中的細胞相互作用。免疫系統(tǒng)以“殺傷”為功能的特點，決定了淋巴細胞的活化一定不能是一個可以輕易啟動的過程。T、B細胞的活化都必需獲得二種信號，一種是由抗原受體（TCR,BCR）識別抗原引發(fā)的特異信號；另一種是最終導致T、B細胞活化的輔助刺激信號(co-stimmlatorysignals),輔助刺激信號可以由相互作用的細胞間的多種膜分子對(molecularpairs)來提供（對T細胞來講，最重要的是CD28/B7通路，對B細胞來講，最重要的是CD40和CD40L），也可以由細胞因子來提供。淋巴細胞只接受抗原信號，而缺乏輔助刺激信號，則導致免疫耐受。對成熟淋巴細胞免疫耐受產(chǎn)生條件和機理的研究，是現(xiàn)代免疫生物學研究的重要領域，它的研究成果，必將會在器官移植，自身免疫病防治。生殖控制。以及病毒性疾病的治療等方面產(chǎn)生深遠的影響。
3. MHC結(jié)構(gòu)與生物學功能的研究。MHC及其分子的研究開始于對移植抗原的研究。40年代末戈爾（Gorer）和斯耐爾（Snell）等對小鼠的主要移植抗原(H-2抗原)系統(tǒng)的研究揭示了H-2抗原的多樣性以及編碼H-2抗原的基因是一個緊密連鎖的基因群，現(xiàn)稱為主要組織相容性復合體（MajorHistocompatibility Complex,MHC）。與此同時多塞（Dausset）等對人的HLA進行了相同的研究；班拉塞拉夫（Beracerraf）等對H-2內(nèi)控制免疫應答的基因（Ir基因）進行的研究，揭示了啟動和控制免疫應答的復雜分子事件。這些研究成果使斯耐爾、多塞和班拉塞拉夫獲得1980年的諾貝爾獎。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，MHC分子是一種抗原提呈分子，抗原肽只有與抗原呈遞細胞膜上的MHC分子結(jié)合才能被T細胞識別，并引發(fā)T細胞介導的免疫應答。由于這項有關MHC具體功能的研究，多赫迪（Doherty）和辛克拉杰（Zinkernagel）獲得1996年諾貝爾獎。
4. T細胞抗原受體體及T細胞發(fā)育生物學研究。免疫細胞中，只有T、B淋巴細胞具有特異的抗原識別功能。早已證明，B細胞的抗原受體是其膜Ig，但一直到80年代中期，用T細胞克隆和特異的克隆型單抗進行研究，才證明了T細胞抗原受體（TCR）是由與Ig完全不同的基因編碼的分子，它是由二條重鏈組成的異二聚體(Heterodimer)，每條重鏈也可分為V區(qū)和C區(qū)。TCR結(jié)構(gòu)的闡明，為弄清T細胞識別抗原的特點，對闡明MHC限制的分子機制起到重要作用。T細胞在胸腺內(nèi)發(fā)育過程一直是免疫生物學研究的熱點。對T細胞發(fā)育的研究揭示了T細胞識別的MHC限制（陽性選擇）和T細胞克隆排除（陰性選擇）的機制，極大地推動了免疫應答、免疫耐受，以及自身免疫形成機理的認識。
5. 抗體多樣性遺傳基礎的闡明。1890年抗體發(fā)現(xiàn)以來，抗體多樣性（即有多少種不同的抗原，就能產(chǎn)生多少與之相應的抗體）一直是使免疫學家感到困惑不解的問題，它被一語雙關地稱為免疫學領域中的GOD（上帝，GenerationofDiversity）。對Ig分子的氨基酸序列分析，在蛋白質(zhì)水平上闡明了抗體多樣性的結(jié)構(gòu)基礎。70年代，日本科學家利根川進（Tonegawa）在瑞士巴塞爾免疫學研究所采用了分子雜交技術分別對胚胎期動物的B細胞的胚系基因以及成熟B細胞的基因組進行分析，證明編碼IgV區(qū)的基因是由多個基因編碼的，它們在胚系基因組中是分開的，但在B細胞成熟過程中，這些基因發(fā)生重排，而結(jié)合在一起，共同形成編碼IgV區(qū)的基因。重鏈V區(qū)基因由V、D、J基因片段重組而成，輕鏈V區(qū)由V、J基因片段重組而成。V、D、J基因片段本身具有多樣性，但數(shù)量是有限的，但通過體細胞突變，V-C-J基因不同的重排組合方式；以及重鏈V區(qū)和輕鏈V區(qū)配對差異，就會產(chǎn)生出無數(shù)的不同的V區(qū)構(gòu)型，來適應不同的抗原構(gòu)型。對抗體基因的研究不但揭開免疫學中抗體多樣性之迷，在遺傳學上也打破了“一個基因一條多肽鏈”的理論，是分子生物學理論上的重要突破。抗體基因結(jié)構(gòu)的闡明標志著分子免疫學的誕生，同時也為基因工程抗體的研究奠定了基礎。利根川進因此獨得了1986年的諾貝爾獎。
6. 細胞因子和細胞因子網(wǎng)絡。80年代分子免疫學研究的一個重要成果，是80年代中期以后不斷發(fā)現(xiàn)的新的免疫細胞因子。細胞因子是機體內(nèi)部細胞間信息交流的重要分子，它不但在免疫細胞間，也是免疫細胞與神經(jīng)細胞間進行信息傳遞的重要分子。眾多的細胞因子在功能上互相協(xié)同或拮抗，形成一個免疫調(diào)節(jié)的網(wǎng)絡，在機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中起重要作用。細胞因子功能及其基因的研究也促進了一大批新型藥物的產(chǎn)生，成為基因工程藥物的重要來源。
7. 免疫細胞凋亡的研究。凋亡是機體各組織細胞按其功能而設置的一種程序化的死亡方式。免疫系統(tǒng)是機體的防衛(wèi)系統(tǒng)，要保持免疫系統(tǒng)功能有活力地正常進行，免疫細胞必需不斷更新，因此凋亡在免疫系統(tǒng)表現(xiàn)特別活躍。90年代早期，免疫學對細胞凋亡的研究取得迅速進展，目前已知凋亡發(fā)生在中樞免疫器官中，不成熟的免疫細胞可以通過陰性選擇而凋亡，是自身耐受形成的重要機制。此外，成熟淋巴細胞在對抗原應答時的一個特點是細胞的活化和增殖，當抗原排除之后，這些數(shù)量增加的細胞必需死亡，以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。這就是所謂的“活化誘導的細胞死亡”（AICD）?；罨牧馨图毎ㄟ^凋亡而被排除。這是機體免疫調(diào)節(jié)的重要方式。AICD受阻，不但促進淋巴組織增生，而且出現(xiàn)明顯的自身免疫病。對免疫細胞凋亡的研究，促進了對凋亡在胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)生等領域中的研究，加深了對凋亡這一生理現(xiàn)象的缺損在疾病發(fā)生中重要性的認識。
8. 免疫細胞發(fā)育、活化、分化過程中細胞內(nèi)信號傳導系統(tǒng)的研究。在免疫學發(fā)展的早期，人們對免疫現(xiàn)象的認識只是經(jīng)驗性的：機體受抗原（如致病微生物）刺激可以產(chǎn)生相應的抵抗力；至于其機制是什么是不知道的；后來發(fā)現(xiàn)了抗體，但抗體是由什么細胞產(chǎn)生的也不清楚。此后證明了淋巴細胞是主要免疫細胞；知道了免疫現(xiàn)象是由淋巴細胞介導產(chǎn)生的；以后的研究又闡明了免疫細胞活化的過程和條件，免疫效應的分子機制等等。可以認為，從抗原刺激到抗原排除的整個過程是一個大的黑匣子，免疫學的發(fā)展就是一個不斷層層開啟這個黑匣子的過程。目前，對免疫細胞活化過程中細胞內(nèi)部信號傳導系統(tǒng)的研究，可以揭示抗原刺激。以及其它膜受體-配體相應作用引起效應細胞活化的細胞內(nèi)機制，是在更深層次上打開“免疫”這個黑匣子的過程。目前，研究免疫細胞活化或凋亡過程中，細胞信號傳導的過程和特點已成為生命科學研究的熱點和前沿領域，它的研究成果不但對免疫學，而且對整個生命科學的研究都將起到重要的推動作用。
9. 天然免疫功能的研究。近十多年來，由于對樹突狀細胞，NK細胞，以及其它非特異免疫細胞在抗感染，抗腫瘤，以及在啟動和調(diào)節(jié)特異免疫應答中的重要作用，曾長期被邊緣化的天然免疫功能受到越來越多的重視。今年2011年的諾貝爾醫(yī)學獎授與在這個領域作出關鍵性重要貢獻的三位免疫學家，肯定了免疫學這一研究領域的重要性。
二， 免疫系統(tǒng)與神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互作用的研究，豐富了對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機制的認識。
80年代發(fā)現(xiàn)免疫細胞可以合成和釋放神經(jīng)肽。以后對免疫系統(tǒng)與神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)相互關系的研究就成了生命科學研究的新領域。目前已證實，免疫細胞表面具有神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素的受體，而神經(jīng)細胞表面也具有細胞因子（如白細胞介素、干擾素等）的受體。免疫系統(tǒng)可以合成釋放內(nèi)分泌激素和神經(jīng)遞質(zhì)（如腦啡肽等）。這樣，免疫系統(tǒng)和神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)就可以通過各自表面受體以及釋放的介質(zhì)，進行信息交流及功能調(diào)節(jié)，以共同維持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。
神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡的研究深化了人們對機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定機理的認識，目前對這三大調(diào)節(jié)系統(tǒng)相互作用的研究已進入分子水平，這標志著人體科學研究已進入了一個新階段，即將機體的分子活動與宏觀整體功能聯(lián)系在一起，從而使人們可以更深刻地認識自身，大大促進了人體科學的發(fā)展。同時為新醫(yī)學模式提供了理論依據(jù)。隨著神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡研究的不斷深入，將會大大推進我們對人體這一復雜系統(tǒng)的認識。
三．免疫學對醫(yī)學各領域的滲透產(chǎn)生了一些免疫學分支學科，促進了現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展
現(xiàn)代免疫學的發(fā)展豐富了基礎醫(yī)學的內(nèi)容，免疫學向基礎醫(yī)學各學科的滲透交叉，促進了基礎醫(yī)學的發(fā)展。免疫生物學研究從細胞、組織和器官水平揭示了免疫系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能的關系，促進了細胞生物學、組織學、解剖學的發(fā)展；對免疫調(diào)節(jié)藥物的研究產(chǎn)生了免疫藥理學，闡明了一些藥物作用的免疫學機理，并且開發(fā)出一大類新型藥物，對腫瘤的治療，以及器官移植排斥的防止等都產(chǎn)生了明顯的效果。中藥免疫藥理學的研究推動了中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進程?？垢腥久庖叩难芯看龠M了微生物學與寄生蟲學的發(fā)展，為傳染病的診斷、預防和治療提供了新的機會。
免疫學向臨床各學科的滲透，產(chǎn)生了免疫血液學、腫瘤免疫學、移植免疫學、變態(tài)反應與自身免疫病學等分支學科，對臨床多種疾病的發(fā)病機理及診斷，治療都產(chǎn)生了深刻的影響。近半個世紀以來，免疫學不僅已從單純的抗感染免疫的范疇擴大到涉及當代醫(yī)學幾乎所有的領域，而且在人類生殖控制以及延緩衰老等方面都將產(chǎn)生重要的影響。免疫學這門新興的科學以它強大的輻射力，深刻地影響著現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展的進程。
四．免疫學的發(fā)展促進了生物高技術產(chǎn)業(yè)的發(fā)展
回顧免疫學的發(fā)展歷史，我們已清楚地看出，免疫學的每一個重要進展都推動著生物技術的發(fā)展。上世紀末，免疫學在抗感染方面的巨大成功，產(chǎn)生了生物制品這一新興的生物技術產(chǎn)業(yè)。在過去30年中，免疫學的巨大進展，在更深的層次和更廣闊的范圍內(nèi)，推動了生物高技術的發(fā)展。用細胞工程產(chǎn)生的單克隆抗體，用基因工程產(chǎn)生的細胞因子，為臨床提供了一大類具有免疫治療和免疫調(diào)節(jié)作用的新型藥物。目前以細胞因子和單克隆抗體為主要產(chǎn)品的生物高技術產(chǎn)業(yè)，已成為具有巨大潛力的新興產(chǎn)業(yè)部門。毫無疑問，免疫學的研究還將繼續(xù)為醫(yī)學提供更多的新型藥物，它們的開發(fā)和應用必將對疾病的預防和治療產(chǎn)生深遠的影響，并將創(chuàng)造出巨大的社會效益和經(jīng)濟效益。
回顧免疫學百年發(fā)展的歷史，它的每一個重大突破都是一個激動人心的故事。免疫學探索的是一個充滿了無數(shù)奧秘和巨大機會的領域，許多杰出的科學家投身于這個領域的研究，他們從這里起步，有38人走上了獲取諾貝爾醫(yī)學獎之路。他們的工作，是免疫學發(fā)展史上具有標志性特征的豐碑，我們將他們的姓名列在這里，以紀念他們對免疫學發(fā)展所作出的偉大貢獻。
免疫學領域獲諾貝爾醫(yī)學獎的項目
1. 1901年 Emil Von Behring (1854-1917) 發(fā)現(xiàn)抗體及建立血清療法
2. 1905年 Robert Koch (1843-1910) 對結(jié)核病及結(jié)核桿菌的研究
3. 1908年 Paul Ehrlich (1854-1915) 抗體形成側(cè)鏈學說
Elie Metchnikoff (1845-1916) 免疫細胞學說-吞噬細胞的作用
4. 1913年 Charles Richet (1850-1935) 過敏反應的研究
5. 1919年 Jules Bordet (1870-1961) 補體及補體結(jié)合反應
6. 1930年 Karl Landsteiner (1868-1943) 人血型抗原
7. 1951年 Max Theiler (1899-1972) 發(fā)明抗黃熱病疫苗
8. 1957年 Daniel Bordet (1907- ) 用組織胺藥物治療變態(tài)反應
9. 1960年 F.M.Burnet (1899-1985) 克隆選擇學說與獲得性免疫耐受
Peter.B.Medawar (1915-1987) 獲得性免疫耐受
10. 1972年 Rodney.R,Porter (1917-1985) 抗體結(jié)構(gòu)的研究
Gerald.M.Edelman (1929- ) 抗體結(jié)構(gòu)的研究
11. 1977年 Rosalyn Yallow (1921- ) 建立放射免疫分析技術
12. 1980年 Baruj Benacerraf (1920- ) 免疫應答基因
Jean Dausset (1916- ) 人HLA結(jié)構(gòu)
George Snell (1903- ) 小鼠 H-2結(jié)構(gòu)
13. 1984年 Cesar Milstein (1927- ) 單克隆抗體技術及Ig遺傳學研究
Georges.F.Kohler (1946-1995) 單克隆抗體技術
Niels.jerne (1912-1995) 天然選擇學說，免疫網(wǎng)絡學說
14. 1987年 Susumn Tonegawa (1939- ) 抗體基因及抗體多樣性遺傳基礎
15. 1990年 joseph E.Murray (1921- ) 抗移植免疫排斥開展腎移植
E.Donnall Thomas (1920- ) 抗移植免疫排斥開展骨髓移植
16. 1996年 Peter.Doherty (1941- ) MHC 生物學功能
Rolf.Zinkernagel (1944- ) MHC 生物學功能
17，2011年 Bruce A. Beutler（1957-） 天然免疫功能的研究
Jules A. Hoffmann（1941-） 天然免疫功能的研究
Ralph M. Steinman（1943-2011） 對樹突狀細胞功能的研究
【全文摘自丁香園】
