愛華網(wǎng)1 瘦素與脂肪容量的關(guān)系是：
A 一般正相關(guān) B 負(fù)相關(guān) C 沒有關(guān)系 D 強(qiáng)正相關(guān)
2肥胖病人瘦素較常人
A． 降低 B． 升高 C． 沒有顯著差異 D．相等
一、瘦素發(fā)現(xiàn)的背景：
肥胖是機(jī)體脂肪細(xì)胞數(shù)量增加或體積增大且超過一定允許程度的病理狀態(tài)，其發(fā)生與機(jī)體自身調(diào)節(jié)能量失衡有關(guān)。Kennedy于50年代就提出人的體脂在正常情況下能保持相對(duì)恒定，最簡(jiǎn)捷的方法就是脂肪組織分泌一種化學(xué)物質(zhì)，作為下丘腦的能量代謝反饋的信號(hào)。
60-70年代Coleman的小鼠聯(lián)體共生試驗(yàn)證實(shí)自發(fā)肥胖的ob/ob小鼠可能缺乏一種物質(zhì)，而這種物質(zhì)在db/db小鼠中大量存在。繼而Friedman等提出幾種單基因突變引起嚙齒類肥胖的動(dòng)物模型，這些突變基因分別為ob(obese)、db(diabetes)、fa(fat)、tub(bubby)及Ay(obese yellow)。1994年Friedman實(shí)驗(yàn)室首次定位克隆了第6對(duì)染色體上的ob基因，并由DNA很快合成了ob蛋白，后者被該實(shí)驗(yàn)室命名為leptin(瘦素)，ob基因也被稱為瘦素基因（Zhang Y et al: Nature 1994, 372: 425-432），成為肥胖研究的一個(gè)里程碑。
二、瘦素及其受體基因的生化結(jié)構(gòu)與突變：
（一）瘦素基因位于第6號(hào)染色體，有3個(gè)外顯子，共占據(jù)約15Kb的基因組DNA。2號(hào)及3號(hào)外顯子被-2Kb的內(nèi)含子所分割，第1個(gè)30bp的外顯子不被翻譯，僅5’部位217bp對(duì)脂肪細(xì)胞表達(dá)瘦素是必須的?；蛲蛔儾课滑F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的有：
1、第133號(hào)密碼子丟失1個(gè)G。兩巴基斯坦表兄弟從小就病態(tài)肥胖（Montague CT et al: Nature 1997, 387: 903-908）。
2、第105號(hào)密碼子C→T突變（Arg→Trp）。在土耳其一家系中發(fā)現(xiàn)3個(gè)純合子（2女，1男），表現(xiàn)為低瘦素血癥，多食，病態(tài)肥胖，下丘腦性性腺功能低下（Strobel A et al. Nat Genet 1998, 18: 213-215）。
（二）瘦素受體基因（Lep-R）位于第4號(hào)染色體db位點(diǎn)上，有一種全長(zhǎng)型（b），至少有5種不同的剪接形式（a、c、d、e、f）。Lep-R可以激活下丘腦STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）通路，故認(rèn)為瘦素在下丘腦的生物效應(yīng)是通過Lep-R(b)來實(shí)現(xiàn)的。Lep-R(b)也主要在下丘腦表達(dá)。
而其他形式的Lep-R表達(dá)的組織范圍就比較廣泛，除下丘腦外，胸腺、心臟、肺、肝、脾、腎、胃、卵巢、睪丸等都有表達(dá)。
Lep-R基因突變?cè)趧?dòng)物及人類中表現(xiàn)為：
1、 db/db小鼠：Lep-R基因突變使之不能合成全長(zhǎng)型的Lep-R（b），表現(xiàn)為瘦素抵抗。
2、 fa/fa大鼠：Lep-R基因突變（Gln 269→Pro）
3、 人：在一法國(guó)家族中，9個(gè)子女中發(fā)現(xiàn)3個(gè)的Lep-R基因?yàn)樵诘?6號(hào)外顯子上有G→A的突變的純合子，先證者自1歲起就多食，發(fā)現(xiàn)時(shí)為一19歲女性，表現(xiàn)為病態(tài)肥胖伴垂體性性腺功能減退，其父母均為雜合子，雜合子Leptin濃度也高，純合子的同胞們則瘦素濃度正常。（Clement K et al Nature 1998, 392: 398-401）。
然而大部分肥胖病人并非由于瘦素及其受體的缺陷所致。相反，肥胖者瘦素分泌增加，似反映瘦素抵抗?fàn)顟B(tài)，瘦素抵抗可能是由于瘦素轉(zhuǎn)運(yùn)至CNS的障礙或受體后的缺陷。
三、瘦素的中樞作用與外周作用
瘦素的中樞作用通過其對(duì)下丘腦神經(jīng)肽通路的影響而實(shí)現(xiàn)。體重(脂肪組織)增加使脂肪組織表達(dá)其自身容積的信號(hào)-瘦素分泌增加。作用于下丘腦使POMC系統(tǒng)合成增加，MSH為其一種成份，作用于黑色素促皮質(zhì)受體4(M4)，引起一系列對(duì)肥胖作出的生理反應(yīng)即攝食減少，耗能增加及交感神經(jīng)功能加強(qiáng)以消耗脂肪的容量。而當(dāng)機(jī)體處于饑餓狀態(tài)脂肪組織容量的下降時(shí)，瘦素作用于下丘腦使NPY合成分泌增加，通過Y5受體，機(jī)體產(chǎn)生一系列對(duì)饑餓的反應(yīng)，即攝食增加，副交感功能增強(qiáng)，耗能減少，體溫下降，生殖功能降低，從而恢復(fù)脂肪的容量。(Freguel Ph. et al: La Press Médicale 2000, 29:564-571)
在瘦素發(fā)現(xiàn)最初，認(rèn)為瘦素僅通過其下丘腦的受體而產(chǎn)生生理效應(yīng)。瘦素受體的廣泛分布（包括脂肪組織的本身在內(nèi)）使人們推測(cè)其可能有外周生理作用。瘦素的外周受體與中樞受體一樣可作為STAT的通路。而瘦素對(duì)能量代謝的作用可能是中樞作用與外周作用的結(jié)合。
1、胰腺：瘦素可直接抑制基礎(chǔ)與葡萄糖刺激的胰島素的釋放，可能通過ATP敏感的鉀通道，和Ca++依賴的蛋白激酶C，而GLP-1可取消瘦素的這種抑制作用。以外，瘦素還能抑制前胰島素原基因的表達(dá)及糾正ob/ob小鼠胰島素血流量增多的現(xiàn)象。
2、肝臟：瘦素直接影響肝臟的糖代謝，對(duì)糖元分解的作用類同胰島素，對(duì)糖異生的作用類同胰升糖素，使在肝臟氧化的基質(zhì)從碳水化合物轉(zhuǎn)為脂質(zhì)。
3、胃腸道：許多短型的瘦素受體在胃腸道發(fā)現(xiàn)。主要在空腸，其次在回腸，抑制腸對(duì)糖的吸收，減少載脂蛋白A IV從而減少乳糜微粒中的甘油三酯。并發(fā)現(xiàn)胃的主細(xì)胞中有瘦素的表達(dá)。
4、骨骼?。菏菟乜芍苯诱{(diào)節(jié)骨骼肌糖代謝，增加對(duì)葡萄糖的攝取，增加丙酮酸脫氫酶的活性，激活線粒體中UCP的表達(dá)。
5、脂肪組織：有直接的脂解作用，尤其是內(nèi)臟脂肪對(duì)瘦素有很高的脂解敏感性。
6、內(nèi)分泌系統(tǒng)：
（1）HPA軸：瘦素對(duì)室旁核CRH的影響是雙重的：①興奮突向其他部位的CRH神經(jīng)原包括在腦干中的自主節(jié)前中心，使活動(dòng)增加，攝食減少；②抑制突向正中隆突的CRH神經(jīng)原，也即抑制HPA軸的興奮性。
（2）甲狀腺軸：在饑餓時(shí)瘦素刺激TRH基因表達(dá)，瘦素的高峰與TSH高峰同時(shí)出現(xiàn)。
（3）生殖軸：加快青春發(fā)育，男孩青春期前有一瘦素高峰，ob/ob小鼠無性發(fā)育，瘦素可以使之糾正。
7、造血系統(tǒng)：刺激造血前體細(xì)胞的正常發(fā)育，增加巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞集落的數(shù)量，促進(jìn)紅系及髓系的發(fā)育。
8、腎臟：有保鉀排鈉增加尿量的利尿作用。
四、瘦素分泌的調(diào)節(jié)
（一） 瘦素分泌的節(jié)律性
1、晝夜節(jié)律：波峰出現(xiàn)在晚10：00至凌晨3：00，波谷出現(xiàn)早上8：00至下午5：40；
2、脈沖性分泌；
3、女性黃體期高于卵泡期；
4、 肥胖病人晝夜波動(dòng)低鈍，脈沖頻率較低；
5、 女性24小時(shí)絕對(duì)瘦素濃度高于男性，晝夜波動(dòng)小于男性；
6、 飲食、睡眠、體溫可以影響瘦素的節(jié)律性。
（二） 與其他內(nèi)分泌激素的互調(diào)作用
1、胰島素：胰島素對(duì)瘦素分泌有延遲的刺激作用，而瘦素對(duì)胰島素分泌有直接及間接
的抑制作用。
2、糖皮質(zhì)激素：瘦素抑制HPA軸，從而抑制糖皮質(zhì)激素分泌。糖皮質(zhì)激素可直接或間
接引起瘦素水平的增高。
3、甲狀腺激素；瘦素對(duì)HPT軸有正向調(diào)節(jié)的作用，甲狀腺對(duì)瘦素分泌的作用不明。
4、生長(zhǎng)激素：GH減少瘦素的釋放。CSF中一定濃度的瘦素是GH正常釋放所必須的。
5、催乳素：瘦素促進(jìn)催乳素的分泌。
6、兒茶酚胺：減少瘦素的分泌。
（三） 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)物對(duì)瘦素的調(diào)節(jié)作用
除性別外，瘦素與脂肪容量呈強(qiáng)正相關(guān)，表明其可能是脂肪組織與大腦溝通的一個(gè)信號(hào)，但相同肥胖度的人，其瘦素濃度仍可有很大差別，故必定有除脂肪細(xì)胞大小、數(shù)目及脂肪含量以外影響瘦素合成與分泌的因素。
饑餓狀態(tài)對(duì)瘦素分泌的影響很大，肥胖成人禁食52至96小時(shí)，體重僅減4%，而瘦素卻下降54-72%，用葡萄糖可以使之迅速恢復(fù)，原因可能是瘦素濃度反映了脂肪細(xì)胞葡萄糖的攝入及甘油三酯合成的狀態(tài)。
過度進(jìn)食使瘦素濃度增高，若因過度進(jìn)食使體重增加10%，體脂百分比從15.8增至19.4%，而瘦素濃度卻增加了3倍。
飲食中脂肪百分比對(duì)人瘦素濃度影響不大，嚙齒類動(dòng)物因品系不同，對(duì)高脂飲食的敏感性不一。纖維素?zé)o明顯作用而限制鋅則可使瘦素濃度下降。
五、瘦素與臨床醫(yī)學(xué)
瘦素與肥胖的關(guān)系密切，但目前的研究瘦素的意義已遠(yuǎn)超出肥胖的范圍。許多生理與病理狀態(tài)均有瘦素的變化，或受瘦素的影響。
1、 肥胖、胰島素抵抗及糖尿病
肥胖病人瘦素增高，是由于瘦素抵抗或瘦素調(diào)節(jié)體脂作用的脫逸。女性的瘦素濃度為
男性的2-3倍，雄激素抑制血清瘦素濃度。糖尿病人無論1型或2型，瘦素濃度都無明顯變化。有報(bào)告糖尿病人對(duì)糖皮質(zhì)激素刺激的Leptin的釋放反應(yīng)低于正常，而單純肥胖者并無改變。瘦素對(duì)胰島素抵抗可能有雙重作用：（1）通過抑制IRS-1磷化誘導(dǎo)胰島素抵抗；（2）通過刺激1，3-二磷脂酰肌醇激酶改善胰島素抵抗。
2、 神經(jīng)性厭食癥
神經(jīng)性厭食癥時(shí)瘦素濃度下降，比BMI下降更快，BMI與瘦素的相關(guān)關(guān)系在BMI低的部分是比較弱的，神經(jīng)性厭食癥顯然不是由于過度瘦素的分泌使其食欲下降。
3、艾滋病人：HIV感染及艾滋病人的瘦素濃度與其BMI相對(duì)應(yīng)，故艾滋病人的消瘦與瘦素?zé)o關(guān)。
4、 婦女妊娠期：瘦素濃度在妊娠中后期升高（排除BMI因素），分娩3個(gè)月后恢復(fù)正常。臍血瘦素濃度與新生兒體重成正比。
5、 青春發(fā)育期：男孩在青春發(fā)育前期有一暫時(shí)性升高，以后持續(xù)下降，女孩在青春發(fā)育期持續(xù)增高直至成年期。
6、 運(yùn)動(dòng)員：劇烈運(yùn)動(dòng)（如馬拉松）使瘦素濃度降低，無月經(jīng)的女運(yùn)動(dòng)員，瘦素的晝夜節(jié)律消失。
7、 腎功衰竭：作腎透析的腎功衰竭病人瘦素濃度升高，可能與瘦素的消除障礙有關(guān)。
六、用瘦素減肥的臨床試驗(yàn)：有效但不理想
1997年4月－1998年10月由美國(guó)四個(gè)大學(xué)的營(yíng)養(yǎng)與肥胖診所及2個(gè)臨床研究論據(jù)進(jìn)行
臨床試驗(yàn)，經(jīng)篩選進(jìn)入隨機(jī)臨床試驗(yàn)的共127人，其中肥胖者（BMI 27.6-36.0kg/m2）73人，非肥胖者（BMI 20.0-27.5kg/m2）54人，兩組人在飲食控制的情況下（正常人維持能量平衡，肥胖者-500卡/天），先按安慰劑、0.01、0.03、0.10及0.30mg/kg隨機(jī)分配，每日早上皮下注射瘦素或安慰劑1次，共4周。以后肥胖者繼續(xù)治療20周。測(cè)定血瘦素濃度、體脂百分比及體重。結(jié)果血瘦素濃度隨注射后瘦素劑量增加而增加。低劑量組（0.01、0.03mg/kg組）體重下降與安慰劑組相比無顯著差異，高劑量組體重下降有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（24周0.30mg/kg組平均下降7.1kg，對(duì)照組下降1.3kg），減輕的體重中95%為脂肪。常見不良反應(yīng)為局部注射部位輕度至中度皮膚反應(yīng)。（JAMA 1999, 282: 1568-1575）。
七、“瘦素作為肥胖的信號(hào)”還是“瘦素不足作為饑餓的信號(hào)”？
如果瘦素主要是作為肥胖的信號(hào)，使機(jī)體增加消耗，減少進(jìn)食，使體重下降，那么為何肥胖者瘦素增加，而體重并未能得到應(yīng)有的調(diào)整。如從“節(jié)儉基因”的學(xué)說出發(fā)，“瘦素不足作為饑餓的信號(hào)”似更能解釋。在進(jìn)化過程中，經(jīng)常遇到饑餓狀態(tài)，此時(shí)需要覓食，儲(chǔ)存能量。瘦素的減少及胰島素的增加引起的有利于同化的作用，使機(jī)體肥胖，以供食物不足時(shí)的需要，具備這種基因型的個(gè)體似更能生存下來。否則則被淘汰。胰島素的增多引起的肥胖會(huì)導(dǎo)致胰島素的抵抗，引起糖耐量減退、高血糖，其正面作用是可防止低血糖的發(fā)生。同樣，瘦素增多引起的能量消耗、覓食減少的作用，在進(jìn)化過程中并無多大意義，故誘導(dǎo)了對(duì)瘦素的抵抗和其作用的脫逸，因而導(dǎo)致肥胖（Flier J S: Clin Endocrinol Metab 1998, 83: 1407-1413）。
