愛華網(wǎng)饒毅表侄：對(duì)于視桿蛋白/GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，幾乎肯定會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。
劉實(shí)表叔：羅伯特·萊夫科維茨（Robert J.Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（Brian K. Kobilka）是做視桿蛋白/GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究而得獎(jiǎng)的嗎？
TheNobel Prize in Chemistry2012was awarded jointly to Robert J.Lefkowitz and Brian K. Kobilka "for studies of G-protein-coupledreceptors"（http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2012/）
| 2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉 |
羅伯特·萊夫科維茨
布萊恩·克比爾卡
北京時(shí)間10月10日下午5點(diǎn)45分，2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)揭曉，兩位美國科學(xué)家羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ. Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白偶聯(lián)受體研究”獲獎(jiǎng)。羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ.Lefkowitz），美國公民。1943年出生于美國紐約。1966年從紐約哥倫比亞大學(xué)獲得MD。美國霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究人員，美國杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心醫(yī)學(xué)教授、生物化學(xué)教授。布萊恩·克比爾卡（Brian K.Kobilka），美國公民。1955年出生于美國明尼蘇達(dá)州LittleFalls。1981年從耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院獲得MD。斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)教授、分子與細(xì)胞生理學(xué)教授。（克比爾卡《科學(xué)》文章：G蛋白偶聯(lián)受體“停靠站”結(jié)構(gòu)被確定）（《自然》特寫文章報(bào)道克比爾卡）細(xì)胞表面的小受體每個(gè)人的身體就是一個(gè)數(shù)十億細(xì)胞相互作用的精確校準(zhǔn)系統(tǒng)。每個(gè)細(xì)胞都含有微小的受體，可讓細(xì)胞感知周圍環(huán)境以適應(yīng)新狀態(tài)。羅伯特·萊夫科維茨和布萊恩·克比爾卡因?yàn)橥黄菩缘亟沂綠蛋白偶聯(lián)受體這一重要受體家族的內(nèi)在工作機(jī)制而獲得2012年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。長期以來，細(xì)胞如何感知周圍環(huán)境一直是一個(gè)未解之謎?？茖W(xué)家已經(jīng)弄清像腎上腺素這樣的激素所具有的強(qiáng)大效果：提高血壓、讓心跳加速。他們猜測(cè)，細(xì)胞表面可能存在某些激素受體。但在上個(gè)世紀(jì)大部分時(shí)期里，這些激素受體的實(shí)際成分及其工作原理卻一直是未知數(shù)。萊夫科維茨于1968年開始利用放射學(xué)來追蹤細(xì)胞受體。他將碘同位素附著到各種激素上，借助放射學(xué)，成功找到數(shù)種受體，其中一種便是腎上腺素的受體：β-腎上腺素受體。他的研究小組將這種受體從細(xì)胞壁的隱蔽處抽出并對(duì)其工作原理有了初步認(rèn)識(shí)。研究團(tuán)隊(duì)在1980年代取得了下一步重要進(jìn)展。新加入的克比爾卡開始挑戰(zhàn)難題，意欲將編碼β-腎上腺素受體的基因從浩瀚的人類基因組中分離出來。他的創(chuàng)造性方法幫助他實(shí)現(xiàn)了目標(biāo)。當(dāng)研究人員分析該基因時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)該受體與眼中捕獲光的受體相類似。他們認(rèn)識(shí)到，存在著一整個(gè)家族看起來相似的受體，而且起作用的方式也一樣。今天這一家族被稱作“G蛋白偶聯(lián)受體”。大約一千個(gè)基因編碼這類受體，適用于光、味道、氣味、腎上腺素、組胺、多巴胺以及復(fù)合胺等。大約一半的藥物通過G蛋白偶聯(lián)受體起作用。萊夫科維茨和克比爾卡的研究對(duì)于理解G蛋白偶聯(lián)受體如何起作用至關(guān)重要。此外，在2011年，克比爾卡還取得了另一項(xiàng)突破：他和研究團(tuán)隊(duì)在一個(gè)精確的時(shí)刻——β-腎上腺素受體被激素激活并向細(xì)胞發(fā)送信號(hào)——獲得了β-腎上腺素受體圖像。這一圖像是一個(gè)分子杰作，可謂幾十年辛苦研究的成果。更多閱讀諾貝爾獎(jiǎng)網(wǎng)站官方公告（英文）以色列科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)晶體獲2011年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)相關(guān)專題：2012年諾貝爾獎(jiǎng)
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CHEMISTRY |
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舊聞重讀《一個(gè)可能的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)》精選
饒毅
已有 390 次閱讀 2012-10-10 18:10|個(gè)人分類:科學(xué)|系統(tǒng)分類:科普集錦|關(guān)鍵詞:諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) GPCR
一個(gè)可能的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)我們知道：諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)，不時(shí)地肯定化學(xué)和生物交叉的工作，比較常見的是生物化學(xué)和生物物理學(xué)的工作，有時(shí)也給分子生物學(xué)。
從2003到2009之間7年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，有5年給生物學(xué)研究：2003年鉀通道的結(jié)構(gòu)和水通道，2004年蛋白質(zhì)降解，2006年基因轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，2008年綠色熒光蛋白，2009年合成蛋白質(zhì)的核糖體結(jié)構(gòu)。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)占了很大比重（2003、2006、2009）。
我們也知道：諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)經(jīng)常犯錯(cuò)誤，不該給的他們給了、該給的他們沒給，兩種錯(cuò)誤都犯過。
2003年，不應(yīng)該獎(jiǎng)水通道的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)椴⒉蛔銐蛲怀觯翰皇堑谝粋€(gè)通道（是第幾十個(gè)通道）、也無特殊性。
2006年，化學(xué)家們只重視自己懂的，而忽略了同一科學(xué)領(lǐng)域中偏生物、但更重要的工作。基因轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域，有兩項(xiàng)工作的重要性毫無疑問高于解出轉(zhuǎn)錄因子的X線晶體結(jié)構(gòu)：發(fā)現(xiàn)第一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子（MarkPtashne）、發(fā)現(xiàn)RNA多聚酶（RobertRoeder）。但諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)過分強(qiáng)調(diào)結(jié)構(gòu)而忽略了轉(zhuǎn)錄領(lǐng)域中更重要的生物學(xué)工作。
基本可以放心：化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)一如既往地跨界出現(xiàn)錯(cuò)誤，既不是第一次，也不會(huì)是最后一次。
不過，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)繼續(xù)給結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)獎(jiǎng)時(shí)，如果做到一個(gè)中等偏上的研究生的水平（比如本文就是給研究生上課過程中兩句帶過，也是中上研究生可以寫出來），就可以公平地獎(jiǎng)勵(lì)一個(gè)大家都會(huì)公認(rèn)的工作。談不上將功補(bǔ)過，可以證明他們不都經(jīng)常膚淺。
可以獎(jiǎng)對(duì)于GPCR（G蛋白偶聯(lián)受體）的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。
GPCR是細(xì)胞膜的跨膜蛋白，一般來說，把細(xì)胞外的信號(hào)轉(zhuǎn)入細(xì)胞內(nèi)。
GPCR的發(fā)現(xiàn)歷史很長。第一個(gè)是在19世紀(jì)發(fā)現(xiàn)于眼睛視網(wǎng)膜上。1851年，HeinrichMüller發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜紅紫色，認(rèn)為是血紅蛋白造成。年輕的德國醫(yī)生FranzBoll(1849–1879)實(shí)驗(yàn)證明視網(wǎng)膜漂白并提出其物質(zhì)基礎(chǔ)是“紅紫物質(zhì)”，存在于視桿細(xì)胞，進(jìn)行光化學(xué)反應(yīng)。不幸他因肺結(jié)核而英年早逝。Boll發(fā)表1877年論文不久，德國醫(yī)生WillyKühne很快繼續(xù)其研究，大量投入時(shí)間和精力，在1878到1882年間發(fā)表22篇論文，將紅紫物質(zhì)稱為“視紫”（visualpurple），發(fā)現(xiàn)光化學(xué)還原，并用膽鹽提取了視紫，也就是后來大家所謂的“視桿蛋白”(rhodopsin)。Kühne提出，光解構(gòu)視桿蛋白，解構(gòu)的光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)物刺激視神經(jīng)。
以后實(shí)驗(yàn)證明，視桿蛋白確實(shí)對(duì)視覺非常重要。
從生物化學(xué)和生物物理學(xué)角度來說，這是第一個(gè)細(xì)胞膜蛋白。不僅對(duì)于理解視覺有推動(dòng)，而且有助于以后研究和理解其他一些膜蛋白。很長時(shí)間，這是唯一被較多人研究的膜蛋白。
視桿蛋白不僅存在于有視覺的高等動(dòng)物，也存在于細(xì)菌中：用于感光，雖然不能形成視覺。
哺乳類的視桿蛋白由約350個(gè)氨基酸連接組成。到1970年，洛杉磯加州大學(xué)的研究者獲得其9個(gè)氨基酸順序，1977年美國的Hargrave獲得其16個(gè)氨基酸順序。1983年，通過分子生物學(xué)幫助，Hargrave等和俄國的Ovchinnikov等分別推出牛視桿蛋白的全順序。
1960到1980年代，發(fā)現(xiàn)G蛋白調(diào)節(jié)很多遞質(zhì)和激素的受體，這些受體就都稱為GPCR（G蛋白調(diào)節(jié)受體），氨基酸順序類似于視桿蛋白。因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)G調(diào)節(jié)蛋白和提出GPCR概念，美國的AlfredGilman和MartinRodbell獲1994年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
這樣，研究視桿蛋白和研究一般GPCR實(shí)質(zhì)是同一類研究，差別只在于視桿蛋白參與細(xì)胞對(duì)光的反應(yīng)、其他GPCR一般來說參與細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外化學(xué)分子的反應(yīng)，2011年3月發(fā)現(xiàn)果蠅視桿蛋白可能參與對(duì)溫度反應(yīng)。
用X線晶體衍射研究蛋白質(zhì)的空間三維結(jié)構(gòu)，是理解蛋白質(zhì)功能的一個(gè)重要途徑，可以在分子和原子水平上理解生物分子如何起作用，還可以通過結(jié)構(gòu)提出合理的方法設(shè)計(jì)新的藥物，所以一直是生物與化學(xué)/物理交叉的一個(gè)重要領(lǐng)域。不僅以上提到的2003年以后多次諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)給結(jié)構(gòu)生物學(xué)，以前也較多，如：1962年Max Perutz和John Kendrew，1964年Dorothy Hodgkin，1982年AaronKlug，1988年Johann Deisenhofer，Robert Huber和Hartmut Michel，1997年 JohnWalker等，當(dāng)然，這些獎(jiǎng)也并非個(gè)個(gè)沒有爭議，但1962和1964的是大家公認(rèn)的重要工作。
對(duì)于視桿蛋白/GPCR的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，幾乎肯定會(huì)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。
1997年，日本Kimura等解出了細(xì)菌的視桿蛋白結(jié)構(gòu)。2000年美國的Palczewski等解出牛視桿蛋白的結(jié)構(gòu)。2007年美國斯坦福大學(xué)的Brian Kobilka和Scripps研究所的RaymondStevens解出也是GPCR類的b腎上腺素受體的結(jié)構(gòu)。其后他們和一些實(shí)驗(yàn)室不斷解出新的GPCR結(jié)構(gòu)，以及GPCR結(jié)合激動(dòng)劑、抑制劑以后的結(jié)構(gòu)。目前，解GPCR的文章在Nature、Science上如雨后春筍。
從工作重要性來說，早期的里程碑非常清晰，后面的不是每次都是一個(gè)人的工作，但相對(duì)來說可以看到有些貢獻(xiàn)比較突出，如：獲得視桿蛋白氨基酸序列貢獻(xiàn)最大是美國的Hargrave，最初解細(xì)菌視桿蛋白結(jié)構(gòu)是日本大阪生物分子工程研究所的YoshiakiKimura，第一個(gè)解動(dòng)物視桿蛋白結(jié)構(gòu)的Palczewski，第一個(gè)解非視桿蛋白的GPCR結(jié)構(gòu)的BrianKolbika。
實(shí)際上，如果諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)水平稍微提高一點(diǎn)，1997年解細(xì)菌視桿蛋白的YoshiakiKimura應(yīng)該于2003年獲獎(jiǎng)。那年，因?yàn)?998年第一個(gè)解鉀通道蛋白的MacKinnon獲獎(jiǎng)。2003年的獎(jiǎng)應(yīng)該給MacKinnon和Kimura，而不應(yīng)該給做水通道的工作，因?yàn)镸acKinnon和Kimura分別解出兩個(gè)非常重要的膜蛋白結(jié)構(gòu)。當(dāng)然，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)水平有限，只知道跟蹤生物的熱點(diǎn)，鉀通道解完后，立即受到大家重視，化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)就知道重視，而視桿蛋白那時(shí)沒有熱起來，所以化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)就不知道自己做功課了。
最近幾年，因?yàn)镚PCR受體結(jié)構(gòu)非常熱門，所以，水平如化學(xué)獎(jiǎng)委員會(huì)也會(huì)知道，所以肯定會(huì)給。
不過，縱觀其歷史失誤率，也可以猜想它還很可能犯錯(cuò)誤，比如忽略生物學(xué)重要的Hargrave做的一步，或再度忽略Kimura的工作，而只給做牛視桿蛋白和后面GPCR的科學(xué)家、甚至只給做GPCR受體的。
無論這個(gè)委員會(huì)怎么犯錯(cuò)誤，對(duì)于稍花點(diǎn)時(shí)間看這個(gè)領(lǐng)域的人來說，發(fā)現(xiàn)重要的工作并非難事。
在視桿蛋白是冷門的時(shí)候，沒有幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室競爭研究其結(jié)構(gòu)。在GPCR沒有解出一個(gè)的時(shí)候，競爭也不多。現(xiàn)在成為熱點(diǎn)，解一個(gè)GPCR結(jié)構(gòu)發(fā)一篇文章、吸引一批讀者和引用的時(shí)候，真正突破的，還是以前幾個(gè)主要工作。
從生物學(xué)機(jī)理理解需要來看，結(jié)構(gòu)生物學(xué)將在可以預(yù)見的將來繼續(xù)發(fā)揮很大作用，其中經(jīng)典的X線衍射結(jié)構(gòu)分析，也會(huì)繼續(xù)很有用。如果今后能夠做大分子活體結(jié)構(gòu)、動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)、在生物體系中觀察結(jié)構(gòu)變化，而不局限于結(jié)晶的分子、水中的小分子，那么廣義的結(jié)構(gòu)生物學(xué)將起更大作用。
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發(fā)表于2011年4月15日《北大?？?br />
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