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阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 常用阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥 人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥 羅通定 Rotundine 阿片受體拮抗劑
阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥
疼痛是一復雜的主觀感受，是機體受到傷害性刺激后發(fā)出的一種保護性反應；疼痛又是醫(yī)生診斷疾病的依據(jù)。但疼痛常伴有不愉快的情緒反應象焦慮、害怕、恐懼不安等，使病人有受苦患難的感覺,易引起失眠、生理功能紊亂、甚至休克。因此，對已診斷清楚的劇痛應立即應用鎮(zhèn)痛藥；但對尚未確診的疼痛，不宜使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，因本類藥有強大的鎮(zhèn)痛作用，可掩蓋疾病的癥狀，延誤診斷。
生理情況下神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)有一鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，其核心為阿片受體。阿片受體興奮可抑制疼痛。體內(nèi)有甲硫氨酸-腦啡肽(menkephalin)、 亮氨酸-腦啡肽(L-enkephalin), 還有β、α、γ內(nèi)啡肽(endorphin), 它們可作用于痛覺傳入神經(jīng)纖維末梢上的阿片受體，減少該神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，而抑制疼痛。內(nèi)啡肽象一神經(jīng)激素，而腦啡肽則更象一神經(jīng)遞質(zhì)。
在體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)有四種阿片受體亞型，可引起不同的生物效應。μ亞型興奮出現(xiàn)呼吸抑制、欣快、成癮；κ亞型興奮出現(xiàn)縮瞳、鎮(zhèn)靜；σ亞型興奮出現(xiàn)呼吸抑制、煩躁不安、幻覺；δ亞型的作用尚不清楚。
麻醉性鎮(zhèn)痛藥激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體，具有強大的鎮(zhèn)痛作用。在鎮(zhèn)痛時，意識清醒，其它感覺不受影響。用藥后有些人可產(chǎn)生欣快感(即愉快、輕松、如夢的感覺)。本類藥的原型藥物morphine(嗎啡)一詞來源于西臘文Morpheus(夢之神)。
麻醉性鎮(zhèn)痛藥極易成癮，為世界各國嚴格管理控制的成癮性或麻醉性藥物。成癮者常不擇手段去獲取這類藥物，故危害極大。
麻醉性鎮(zhèn)痛藥有兩類： 一為阿片生物堿類, 包括嗎啡和可待因； 一為人工合成的鎮(zhèn)痛藥，包括哌替啶、安那度、芬太尼、美散痛、鎮(zhèn)痛新等。
納洛酮(naloxone)為阿片受體阻斷藥, 它與阿片受體的親和力比嗎啡、內(nèi)啡呔都強，但無內(nèi)在活性，可對抗上述四種阿片受體亞型。
常用阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥
嗎啡 Morphine
Morphine是阿片類鎮(zhèn)痛藥的經(jīng)典代表藥，鎮(zhèn)痛作用強大，抑制呼吸、鎮(zhèn)靜和欣快等中樞作用明顯，長期用藥易產(chǎn)生耐受性和依賴性。
【藥理作用與機制】
1. 中樞作用
① 鎮(zhèn)痛作用：Morphine對疼痛有強大鎮(zhèn)痛作用。對慢性持續(xù)性鈍痛的作用優(yōu)于急性間斷性銳痛，而對意識和其他感覺無明顯影響。皮下注射5~10mg可顯著減輕病人對疼痛的感受和改善病人對疼痛的反應，作用大約持續(xù)6h；在鎮(zhèn)痛的同時，兼有鎮(zhèn)靜和欣快，由此消除病人對疼痛的焦慮和恐懼，并在外界環(huán)境安靜的情況下誘導入睡。其鎮(zhèn)痛作用部位在大腦導水管周圍灰質(zhì)和脊髓膠質(zhì)區(qū)。
② 抑制呼吸：治療劑量的morphine使呼吸頻率減慢，潮氣量減小。明顯降低呼吸中樞對CO2的敏感性，也抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞。呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因。
③ 其他作用：治療量morphine抑制延髓咳嗽中樞而產(chǎn)生較強的鎮(zhèn)咳作用；興奮支配瞳孔的副交感神經(jīng)而引起明顯的縮瞳；興奮延髓催吐化學感受區(qū)引起惡心和嘔吐；抑制促性腺釋放激素和促腎上腺皮質(zhì)釋放激素的釋放而致血中LH、FSH和ACTH水平降低；還可抑制抗利尿激素的釋放。
2. 外周作用
① 消化系統(tǒng)：治療劑量morphine能興奮胃腸道平滑肌。增加胃竇張力、減慢胃排空速度；增加小腸張力，使小腸節(jié)律性和節(jié)段性收縮幅度增大而推進性蠕動減弱；增加結(jié)腸張力，使推進性蠕動減弱，延緩腸內(nèi)容物通過；同時抑制膽汁、胰液和腸液分泌，同時morphine抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用使便意遲鈍而造成便秘。Morphine也興奮膽道Oddi括約肌，使膽道和膽囊內(nèi)壓增加，出現(xiàn)上腹不適甚至加重膽絞痛。
② 心血管系統(tǒng)：Morphine能擴張動脈和靜脈，外周血管阻力降低，抑制壓力感受器反射，在某些個體可產(chǎn)生體位性低血壓。此作用部分與該藥促進組胺釋放有關。Morphine對呼吸的抑制作用致CO2積聚可使腦血管擴張、顱內(nèi)壓增高。Morphine對健康人的心率無明顯影響，治療量僅輕度降低心肌耗氧量和左室舒張期末壓。
③ 其他：Morphine興奮輸尿管平滑肌，增加輸尿管的張力和收縮幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱外括約肌張力和膀胱容積，引起排尿困難；使分娩期子宮肌張力、收縮頻率和收縮幅度傾向于恢復正常而延長產(chǎn)程。
3. 免疫系統(tǒng)：Morphine對免疫系統(tǒng)的作用主要表現(xiàn)為免疫抑制，包括抑制淋巴細胞增殖，減少細胞因子的分泌，減弱自然殺傷細胞（NKC）的細胞毒作用。此外，抑制人類免疫缺陷病毒（HIV）蛋白誘導的免疫反應，這可能是morphine吸食者易感HIV病毒的重要原因。
【體內(nèi)過程】
Morphine口服后易吸收，但首過消除效應強，生物利用度僅為25%。皮下肌肉注射吸收較好。血漿蛋白結(jié)合率約為30%，可分布于全身各組織器官。Morphine較難通過血腦屏障，因此腦內(nèi)濃度較低。大部分經(jīng)肝臟代謝，它的主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸（morphine-6-glucuronide）的生物活性比morphine強，但也難透過血腦屏障。Morphine血漿t1/2為2 ~3h，morphine-6-glucuronide t1/2稍長于morphine。主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能損害者及老年人排泄減慢，易導致蓄積中毒。
【臨床應用】
1. 鎮(zhèn)痛 Morphine可用于由各種原因引起的疼痛，特別是用于其他鎮(zhèn)痛藥無效的疼痛，如骨折、晚期惡性腫瘤以及心肌梗塞引起的劇痛也有平復病人等作用，而對膽絞痛和腎絞痛需加用M膽堿受體阻斷藥如atropine等。對神經(jīng)壓迫性疼痛療效較差。
2. 心源性哮喘輔助治療 心源性哮喘系指急性左心衰竭引起的肺水腫，需綜合性治療，包括強心、利尿、擴張血管等。Morphine因具鎮(zhèn)靜和欣快作用，能減輕病人的煩躁和恐懼；抑制呼吸中樞對CO2敏感性，使呼吸由淺快而變深慢；擴張血管，減少回心血量，減輕心臟負擔。有利于肺水腫的消除。
3. 止咳 Morphine對各種原因引起的咳嗽均有效。但因成癮性強，一般不用。必要時，以codeine用于治療干咳無痰的病人。
4. 止瀉 Morphine可減輕急慢性腹瀉的癥狀，一般以含少量morphine的阿片酊配成復方制劑用于嚴重單純性腹瀉的治療。
【不良反應】 治療量morphine可引起眩暈、惡心、嘔吐、便秘、呼吸抑制、尿少、排尿困難（老年多見）、膽道壓力升高甚至膽絞痛、直立性低血壓（低血容量者易發(fā)生）等。偶見煩躁不安等情緒改變。
長期使用morphine等阿片類鎮(zhèn)痛藥物易產(chǎn)生耐受性和依賴性。前者表現(xiàn)為morphine使用劑量逐漸增大和用藥間隔時間縮短。其原因可能與血腦屏障中一種P-糖蛋白表達增加、使morphine更難通過血腦屏障以及孤啡肽生成的增加對抗了阿片類藥物的作用有關。后者表現(xiàn)為軀體依賴性（physical dependence），停藥后出現(xiàn)戒斷癥狀（withdrawal syndrome），甚至意識喪失，病人出現(xiàn)病態(tài)人格，有明顯強迫性覓藥行為，即出現(xiàn)成癮性。
Morphine過量可引起急性中毒，主要表現(xiàn)為昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔極度縮小，常伴有血壓下降、嚴重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。搶救措施為人工呼吸、適量給氧、加用呼吸興奮藥以及靜脈注射阿片受體阻斷藥納洛酮（naloxone）。
【禁忌證】 Morphine能通過胎盤進入胎兒體內(nèi)以及對抗縮宮素（oxytocin）對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程，故禁用于分娩止痛；morphine可經(jīng)乳汁分泌，也禁用于哺乳婦女止痛；由于morphine抑制呼吸、抑制咳嗽反射以及釋放組胺可致支氣管收縮，故禁用于支氣管哮喘及肺心病患者；顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高的患者、肝功能嚴重減退患者及新生兒和嬰兒禁用。
【藥物相互作用】 鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、AchE抑制藥新斯的明（neostigmine）、乙醇等可增強morphine的中樞抑制效應，延長其作用時間；吩噻嗪類藥物如氯丙嗪（chlorpromazine）可增強morphine的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及心血管作用；氫氯噻嗪類利尿藥可加重該藥所致的直立性低血壓；小劑量苯丙胺（amphetamine）可明顯加強morphine的鎮(zhèn)痛作用，減少困倦，減輕對呼吸、血壓及心率的抑制，但加重頭暈、惡心、嘔吐及震顫癥狀。
可待因 Codeine
Codeine為morphine第3位酚羥基的甲基取代物。口服吸收率為40%~70%，血漿蛋白結(jié)合率為70%，因脂溶性高于morphine，故更易進入中樞。本藥經(jīng)肝臟代謝，約10%脫甲基形成morphine而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。其鎮(zhèn)痛作用約為morphine的1/10~1/12，但鎮(zhèn)咳作用為morphine的1/4，可能是因為codeine能與其他涉及咳嗽反射的受體結(jié)合。本藥t1/2 為2~4 h。
Codeine的藥理作用與morphine相似，但作用較morphine弱，對呼吸中樞抑制也較輕，無明顯的鎮(zhèn)靜作用。臨床上用于中等程度疼痛的止痛和劇烈干咳。無明顯便秘、尿潴留及直立性低血壓等不良反應，欣快感及成癮性的發(fā)生率也低于morphine。
人工合成的阿片類鎮(zhèn)痛藥
Morphine等阿片類藥物雖具有較強的鎮(zhèn)痛作用，但因其成癮性及其他不良反應限制了在臨床上的應用。長期以來人們一直尋找安全有效、成癮性較低的鎮(zhèn)痛藥，于是出現(xiàn)了如pethidine、fentanyl、methadone、噴他佐辛（pentazocine）等人工合成的morphine代用品。
哌替啶 Pethidine
Pethidine（又名度冷丁，dolantin）1973年，在人工合成阿托品樣類似物時發(fā)現(xiàn)Pethidine具有morphine樣作用。
【藥理作用】 本藥的藥理作用與morphine基本類似。主要激動阿片μ受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、欣快、抑制呼吸、擴張血管和抑制免疫作用，但其效價強度僅為morphine的1/7~1/10。亦可提高胃腸道平滑肌張力和減少推進性蠕動。但其作用持續(xù)時間短，止瀉和引起便秘的作用較弱；亦無明顯中樞性止咳作用。
【體內(nèi)過程】 本藥生物利用度為40%~60%。皮下或肌內(nèi)注射吸收更快。血漿蛋白結(jié)合率為60%，t1/2為3h。主要易經(jīng)肝臟代謝成哌替啶酸和去甲哌替啶。后者t1/2為 15~20h，有較強的中樞興奮作用。
【臨床應用】
1. 鎮(zhèn)痛 可代替morphine用于各種劇痛。用于治療膽絞痛和腎絞痛時需加用阿托品。因本藥在胎兒及新生兒的血藥濃度可能超過母體，對呼吸的抑制作用不可忽視，產(chǎn)婦臨產(chǎn)前2-4h不宜使用。
2. 心源性哮喘 常代替morphine用于心源性哮喘的輔助治療。
3. 麻醉前給藥和人工冬眠 術前使用可解除病人對手術的緊張和恐懼，減少麻醉藥用量；氯丙嗪（chlorpromazine）、異丙嗪（promethazine）和pethidine的復合配伍，可用于需人工冬眠的患者，以降低患者的基礎代謝。
【不良反應】 治療量可致眩暈、惡心、嘔吐、口干、心悸、體位性低血壓和免疫抑制，但少見引起便秘和尿潴留。久用也易產(chǎn)生耐受性和成癮性。過量時明顯抑制呼吸，并致震顫、肌肉抽搐和驚厥。上述中樞興奮作用可能與其代謝物去甲哌替啶在體內(nèi)蓄積有關。支氣管哮喘和顱腦外傷病人禁用。
【藥物相互作用】
Pethidine與MAO抑制藥合用可引起譫妄、高熱、多汗、驚厥、嚴重呼吸抑制、昏迷甚至死亡；苯丙胺（amphetamine）可加強其鎮(zhèn)痛作用，但鎮(zhèn)靜作用減弱；pethidine可加強雙香豆素（dicoumarol）等抗凝藥的作用，合用應酌情減量；chlorpromazine、promethazine、三環(huán)類抗抑郁藥加重pethidine的呼吸抑制；苯巴比妥（phenobarbital）或苯妥英鈉（sodium phenytoin）誘導肝藥酶可增加pethidine的血漿清除率，降低其口服生物利用度；與氨茶堿（aminophylline）、肝素（heparin）鈉、磺胺嘧啶（sulfadiazine）、呋塞米（furosemide）、頭孢哌酮（cefoperazone）等藥配伍，易產(chǎn)生混濁或沉淀。
芬太尼 Fentanyl
Fentanyl化學結(jié)構與pethidine相似。主要激動μ受體，鎮(zhèn)痛作用較強，其效價強度約為morphine的80倍，也引起呼吸抑制、明顯欣快和成癮性，大劑量導致肌肉僵直。血漿蛋白結(jié)合率為84%，t1/2為3.7h。臨床可用于各種原因引起的劇痛。與氟哌利多（droperidol）合用作為神經(jīng)松弛鎮(zhèn)痛（neuroleptic analgesia），幫助完成某些小手術或醫(yī)療檢查，如燒傷換藥、內(nèi)窺鏡檢查等。與氧化亞氮或其他吸入麻醉劑合用，可增強麻醉效果。禁用于支氣管哮喘、重癥肌無力、顱腦腫瘤或顱腦外傷引起昏迷的患者以及2歲以下的小兒。
舒芬太尼（sufentanil）和阿芬太尼（alfentanil）均為fentanyl的類似物，主要作用于μ受體，對δ和κ受體作用較弱。Sufentanil的鎮(zhèn)痛作用強于fentanyl，而alfentanil弱于fentanyl。兩藥均起效快，作用時間短，尤以alfentanil突出，故統(tǒng)稱為超短效鎮(zhèn)痛藥。兩藥血漿蛋白結(jié)合率為90%，alfentanil血漿t1/2為1~2h，sufentanil血漿t1/2為2~3h。兩藥均在肝臟代謝失活，主要代謝物經(jīng)腎排泄，約1%以原形經(jīng)尿排出。對心血管系統(tǒng)影響小，常用于心血管手術麻醉。Alfentanil由于其藥代動力學特點，很少蓄積，短時間手術可用分次靜脈注射，長時間手術可用持續(xù)靜脈滴注。
美沙酮 Methadone
Methadone鎮(zhèn)痛作用主要與左旋體有關，口服生物利用度為92%，血漿蛋白結(jié)合率為89%，t1/2為35h。反復使用有一定蓄積性，經(jīng)肝臟代謝并從腎臟排泄好。本藥鎮(zhèn)痛效價強度與morphine相當，有鎮(zhèn)咳、呼吸抑制作用、對胃腸和膽道壓力的影響與morphine相似。但本藥的欣快作用不如morphine，本藥的成癮性產(chǎn)生較慢，程度較輕。臨床可用于各種劇痛，亦用于morphine和heroin的脫毒治療。
噴他佐辛 Pentazocine
Pentazocine是苯丙嗎啡烷類衍生物，為κ受體激動藥和μ受體弱拮抗藥和部分激動劑。僅左旋體有效，臨床應用消旋體?？诜妥⑸浣o藥吸收均良好，口服生物利用度為55%，血漿蛋白結(jié)合率為65%，t1/2為4.5h。主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄。本藥鎮(zhèn)痛的效價強度為morphine的1/3，效能比morphine低，呼吸抑制的效價強度為morphine的1/2，且抑制作用不隨劑量增加而增強。本藥無明顯欣快感和成癮性，但對morphine成癮者本藥有催癮作用。大劑量（60 mg~90mg）可致煩躁、焦慮、幻覺等精神癥狀。對心血管系統(tǒng)的影響也與morphine不同，大劑量或靜脈給藥能升高血壓、加快心率、增加左室舒張期末壓和平均動脈壓。臨床用于慢性疼痛病人，為非限制性鎮(zhèn)痛藥。
曲馬朵 Tramadol
Tramadol鎮(zhèn)痛強度與pentazocine相當；鎮(zhèn)咳效價強度約為codeine的1/2；對呼吸抑制較輕，擴血管和降壓作用不明顯；耐受性和成癮性也較低。其作用機制尚未完全闡明。本藥的代謝物O-去甲基曲馬朵對阿片μ受體的親和力比原形藥高200倍，但其鎮(zhèn)痛效應并不被naloxone完全對抗，提示鎮(zhèn)痛作用不能排除其他機制參與。本藥口服吸收快而完全，生物利用度為90%，血漿蛋白結(jié)合率為20%，t1/2為5h，主要經(jīng)肝臟代謝和腎臟排泄。臨床用于外科和產(chǎn)科手術及晚期腫瘤疼痛的治療。不良反應有眩暈、惡心、嘔吐和出汗等。據(jù)報道本藥與西米替?。╟imetidine）合用偶可引起患者呼吸驟停和癲癇大發(fā)作。
羅通定 Rotundine
Rotundine為延胡索乙素，為消旋四氫巴馬汀。其有效部分為左旋體。后者是罌粟科植物延胡索（Corydalis turtshaninovii Bess.）等塊莖中具有鎮(zhèn)痛作用的生物堿。1964年在我國千金藤屬植物（Stephania dielsiana Y. C. Wu. 和Stephania kwangsiensis H. S. Lo.）塊根中被發(fā)現(xiàn)有rotundine，而且含量很高。我國學者對該藥的研究較多，發(fā)現(xiàn)rotundine有鎮(zhèn)靜、安定、鎮(zhèn)痛和中樞性肌肉松馳作用。其作用機制與阿片受體無關，也無明顯成癮性。Rotundine能阻斷腦內(nèi)DA受體，亦增加與痛覺有關的特定腦區(qū)腦啡肽原和內(nèi)啡肽原的mRNA表達，促進腦啡肽和內(nèi)啡肽的釋放。其產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)靜、催眠、安定和鎮(zhèn)痛作用可能與上述的機制有關；過量可致帕金森病。臨床主要口服用于慢性持續(xù)性鈍痛和內(nèi)臟痛。
阿片受體拮抗劑
阿片受體拮抗藥常用納洛酮（naloxone）、納曲酮（naltrexone）和納美芬（nalmefene）。三者的化學結(jié)構均與morphine相 似(見表19-1)，對μ、δ和κ受體均有競爭性拮抗作用。Naloxone口服生物利用度低于2%，一般注射給藥，t1/2為1.1 h；naltrexone口服吸收率為30%，t1/2為2.7 h；nalmefene的生物利用度較高，t1/2也更長，口服t1/2達11 h，靜脈注射達8~9 h。生理情況下，這些拮抗藥常用劑量作用于阿片受體不會引起效應，但對長期應用阿片類藥物者有催癮作用；能快速對抗阿片類藥物過量中毒所致的呼吸抑制和血壓下降等。對各種應激狀態(tài)下內(nèi)源性阿片系統(tǒng)激活所產(chǎn)生的休克、呼吸抑制、循環(huán)衰竭等系列癥狀亦有明顯對抗作用。也試用于中風、乙醇中毒、新生兒窒息、脊髓和腦創(chuàng)傷等。
