今年2月15日,國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)發(fā)出《關(guān)于修訂頭孢曲松鈉說明書中警示語和注意事項(xiàng)的通知(急件)》。該通知指出,根據(jù)頭孢曲松鈉與含鈣溶液同時(shí)使用時(shí)產(chǎn)生的安全性不良事件信息,SFDA評價(jià)中心確定了配伍使用頭孢曲松鈉與含鈣溶液發(fā)生不良事件并導(dǎo)致死亡的病例,所有病例均為新生兒或嬰兒。因此要求在頭孢曲松鈉制劑說明書中增加警示語:“本品不能加入哈特曼(乳酸鈉林格注射液)以及林格(復(fù)方氯化鈉注射液)等含鈣的溶液中使用。本品與含鈣劑或含鈣產(chǎn)品合并用藥有可能導(dǎo)致致死性結(jié)局的不良事件?！?br />
該通知發(fā)布后,立即引起輿論界和新聞媒體的嘩然,為什么這兩種常用藥物放在一起使用會致人于死地?今后該如何使用這兩種藥物?筆者在查閱大量相關(guān)文獻(xiàn)后,特撰文對這些問題進(jìn)行解釋,并對合理使用頭孢曲松鈉發(fā)表自己的看法。
1.通知中的“含鈣溶液”專指“含鈣注射液”
應(yīng)當(dāng)明確,SFDA通知中所述及的頭孢曲松鈉配伍禁忌中的“含鈣溶液”用詞欠科學(xué)。實(shí)際上該處的“含鈣溶液”專指含鈣注射液,而并非一般含鈣口服溶液。這導(dǎo)致許多媒體與公眾誤認(rèn)為口服補(bǔ)充鈣劑時(shí)不能使用頭孢曲松鈉。
在我國,常見的含鈣注射液包括氯化鈣注射液、葡萄糖酸鈣注射液、復(fù)方氯化鈉注射液(林格注射液)、乳酸鈉林格注射液(哈特曼注射液)、復(fù)方乳酸鈉葡萄糖注射液等。
特別要說明的是,頭孢曲松鈉為粉針劑,必須先用注射液(包括滅菌注射用水)將其溶解,抽出后再與無鈣注射液混勻靜滴。頭孢曲松鈉不能與鈣劑并用指不能直接與這些含鈣注射液混合使用,否則會發(fā)生配伍禁忌。
2.為什么頭孢曲松鈉不能與含鈣注射液混合使用?
頭孢曲松鈉不能與含鈣注射液混合后靜脈注射或靜脈滴注。這是因?yàn)轭^孢曲松鈉為陰離子,極易與陽離子鈣形成不溶性沉淀,屬化學(xué)配伍禁忌。而含有“沉淀或微?！钡乃幰航^對不能靜脈注射或靜脈滴注,中國藥典對此有極為嚴(yán)格的要求。因微粒可阻塞毛細(xì)血管,還可在組織中沉積并形成肉芽腫,如發(fā)生在心、腦、腎、肺等重要器官,則可導(dǎo)致患者死亡。
頭孢曲松鈉主要由腎臟排泄(占給藥劑量的33%~67%,平均40%),其余部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄。故頭孢曲松鈉在膽汁與腎臟中濃度很高,如與鈣離子結(jié)合后,可形成不溶性頭孢曲松鈣沉淀,并很快在膽管或膽囊及腎收集系統(tǒng)形成結(jié)石(或泥沙)。
3.頭孢曲松鈉可誘發(fā)膽道結(jié)石和泌尿系統(tǒng)結(jié)石
頭孢曲松鈉誘發(fā)膽結(jié)石
1988年,Schaad等首次報(bào)告注射頭孢曲松鈉誘發(fā)可逆性膽結(jié)石,并將其稱之為假結(jié)石癥(pseudolithiasis)。
2004年,Bor等的前瞻性研究顯示,在年齡為1個(gè)月~17歲的38例患兒中,頭孢曲松鈉治療10天后的超聲檢查顯示,11例(28.9%)發(fā)生膽石病,3例(3.9%)發(fā)生膽囊泥沙,這些患兒有惡心、嘔吐和腹痛等癥狀,個(gè)別病例延遲至用藥后60天結(jié)石方消失。研究者認(rèn)為頭孢曲松鈉導(dǎo)致膽石病并非少見。
同年,Acun等也進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究,該研究納入接受頭孢曲松鈉的35例患兒,劑量為100mg/(kg·d),滴速為20~30滴/分,療程5~14天。在第4~9天,超聲檢查顯示5例膽囊和尿路沉淀物,3例膽囊結(jié)石,1例膽囊泥沙,還有1例并發(fā)膽囊結(jié)石與膀胱泥沙。所有患兒在停藥后7~19天完全緩解。
頭孢曲松鈉誘發(fā)泌尿系統(tǒng)結(jié)石
1990年,Cochat等首次報(bào)告注射頭孢曲松鈉可誘發(fā)可逆性腎結(jié)石癥。截止2000年,頭孢曲松鈣腎石癥個(gè)案報(bào)告已有9例,其中8例為小兒,發(fā)病后5天至3周即自動排盡。
2002-2003年,Avci等進(jìn)行了前瞻性研究,該研究納入51例因感染住院的患兒,其中24例嚴(yán)重感染者接受頭孢曲松鈉100mg/(kg·d)治療,分2次靜滴。另27例輕癥者50 mg/kg肌注,1次/日。
治療前后患兒血尿素氮、肌酐以及鈣濃度均正常。超聲檢查發(fā)現(xiàn)4例(7.8%)發(fā)生腎結(jié)石癥,平均1.1歲,發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石的平均時(shí)間為7天,所有腎結(jié)石均<2mm。治療中,未見患兒有腹痛或其他腎并發(fā)癥,也未限制液體或發(fā)生脫水。
腎結(jié)石的發(fā)生與兩組患者的年齡、性別、療程以及劑量和給藥途徑無關(guān)。4例腎石癥患者中,3例平均3.3周后自動排盡,1例遲至7個(gè)月后消失。
近期的較大樣本前瞻性研究
2006年Biner等進(jìn)行的研究納入156例患兒,這些患兒分別接受不同天數(shù)的50mg/kg、75 mg/kg和100mg/kg頭孢曲松鈉治療。超聲檢查發(fā)現(xiàn)27例(17%)膽囊超聲圖異常,16例(10%)有膽結(jié)石,11例(7%)有膽囊泥沙,1例(0.6%)有尿路結(jié)石,5例(3%)有癥狀,平均16天(10~30天)消失。
Mohkam等在2007年報(bào)告,284例患兒應(yīng)用頭孢曲松鈉后,4例(1.4%)發(fā)現(xiàn)腎結(jié)石,3個(gè)月后恢復(fù)正常。更為嚴(yán)重的是Kim等于2006年報(bào)告,因使用頭孢曲松鈉而引發(fā)膽結(jié)石、同時(shí)誘發(fā)急性壞死性膽囊炎少見病例。
4.頭孢曲松鈉誘發(fā)結(jié)石癥有哪些特點(diǎn)?
綜合現(xiàn)有資料,筆者發(fā)現(xiàn)頭孢曲松鈣結(jié)石癥有以下幾個(gè)特點(diǎn):
◆結(jié)石發(fā)生快,溶解消失也快。最快出現(xiàn)是在給藥后第2天,最快消失是在用藥后第11天。
◆結(jié)石一般直徑較小或呈泥沙樣(sludge)。
◆是否發(fā)生結(jié)石決定于藥物本身的特性,且與劑量、療程相關(guān)。
◆結(jié)石的主要成分是頭孢曲松鈣,還有少量膽固醇和膽紅素。
◆有些病例膽、腎結(jié)石同時(shí)發(fā)生。
◆不僅小兒多發(fā),成人也有發(fā)生。
◆患者常伴有膽囊炎或腎孟腎炎及其他癥狀,尤其是高膽紅素血癥。
頭孢曲松鈉引發(fā)的膽、腎結(jié)石病有越來越多、越來越重的趨勢,已不再是罕見的不良反應(yīng)。對此我們決不可掉以輕心,建議在使用頭孢曲松鈉期間停用一切含鈣制劑(包括口服鈣劑),以降低膽、腎結(jié)石病的發(fā)生危險(xiǎn)。
5.頭孢曲松鈉仍可用,關(guān)鍵在于合理
頭孢曲松鈉具有廣譜、高效、長效等特點(diǎn)。細(xì)菌對該藥發(fā)生耐藥較其他抗生素少,適用于多種細(xì)菌感染和許多特殊人群。該藥既可靜注或滴注,也可肌注,是頭孢菌素類藥物中較優(yōu)秀的一種,絕不可因說明書中增加警示語而因噎廢食。在臨床中,只要有頭孢曲松鈉適應(yīng)證,還是應(yīng)該給予頭孢曲松鈉治療。
首先,在使用頭孢曲松鈉時(shí),還應(yīng)注意其可能誘發(fā)的自身免疫溶血性貧血(IHA),IHA發(fā)生率為0.1%,癥狀包括嚴(yán)重溶血性貧血、血紅蛋白尿、低血壓、急性腎衰、發(fā)熱及背痛等。
迄今已有9例頭孢曲松鈉誘發(fā)IHA病例報(bào)告,其中6例死亡。Demirkaya等在2006年報(bào)告,1例5歲女孩因肺炎接受頭孢曲松鈉和舒他西林治療后第9天,發(fā)生IHA和急性腎衰,實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血漿中有頭孢曲松抗體,腎活檢證實(shí)為急性間質(zhì)性腎炎,經(jīng)腹膜透析成功治愈。
其次,頭孢曲松鈉與其他頭孢菌素類藥物一樣,可從血清白蛋白中置換出膽紅素,引起膽紅素腦病,故新生兒禁用,尤其是有高膽紅素血癥新生兒或可能發(fā)展為腦黃疸的新生兒和早產(chǎn)兒。
至于頭孢菌素類抗生素是否會產(chǎn)生雙硫侖(戒酒硫)樣反應(yīng),關(guān)鍵在于其分子結(jié)構(gòu)中是否有甲硫四氮唑側(cè)鏈,頭孢曲松鈉雖無此側(cè)鏈,但其包含1個(gè)相似的氨基噻唑側(cè)鏈,故也可能引起戒酒硫樣反應(yīng)。因此,無論是口服或注射本藥品時(shí),仍以勿飲酒為宜。
最后,與其他頭孢類抗生素一樣,頭孢曲松鈉也不能與堿性藥物并用,一般情況下,當(dāng)pH值>8.5時(shí),頭孢類抗生素即可水解失效,當(dāng)pH<4.5時(shí)即可發(fā)生沉淀失效。因此,臨床應(yīng)用頭孢類抗生素時(shí)最佳方法是單獨(dú)應(yīng)用,必要時(shí)可間隔給藥,絕不可要圖省事,怕麻煩,任意混合藥物來注射應(yīng)用,這可引起很嚴(yán)重后果。另外,雖然實(shí)驗(yàn)表明,配制好的頭孢曲松鈉注射液比較穩(wěn)定,室溫(25℃)可放置24h,但臨床上仍主張即用即配,以確保安全。
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